Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Chronická lymfocytární leukémie (CLL) a lymfom z malých lymfocytů (SLL) Tomáš Kozák FN Královské Vinohrady a 3. lékařská fakulta UK, Praha Tomáš Kozák.

Podobné prezentace


Prezentace na téma: "Chronická lymfocytární leukémie (CLL) a lymfom z malých lymfocytů (SLL) Tomáš Kozák FN Královské Vinohrady a 3. lékařská fakulta UK, Praha Tomáš Kozák."— Transkript prezentace:

1 Chronická lymfocytární leukémie (CLL) a lymfom z malých lymfocytů (SLL) Tomáš Kozák FN Královské Vinohrady a 3. lékařská fakulta UK, Praha Tomáš Kozák FN Královské Vinohrady a 3. lékařská fakulta UK, Praha

2 Základní chrakteristiky CLL a SLL Klonální onemocnění s akumulací a proliferací B lymfocytů, které se setkaly s antigenem („experienced“) a které se liší stupněm mutace genů pro V řetězce Ig. CLL: Nejčastější leukémie dospělých na západní polokouli Incidence: 2-15/ v Evropě a USA Věkový medián = 65 let (cca. 15% <50 let) M:Ž = 2:1 Lymfocytóza krve, kostní dřeně, lymfadenopatie, splenomegalie a útlum kostní dřeně, imunosuprese & autoimunitní fenomény Zatím nevyléčitelná, ale…

3 Chronická lymfocytární leukémie: incidence Redaelli A, et al. Eur J Cancer Care 2004

4 Chronická lymfocytární leukémie: incidence podle věkových kategorií Redaelli A, et al. Eur J Cancer Care 2004

5

6

7

8 Nomenklatura lymfoproliferací WHO 1999: B-CLL, B- PLL, T-CLL, T-PLL SLL 2000: CLL/SLL = vždy B fenotyp B-PLL: B prolymfocytární leukémie: 2% T-PLL: T prolymfocytární leukémie: <1%

9

10 CD5 CD19 CD20 CD23 SmIg CD22 CD79b

11 Diagnóza CLL Perzistující lymfocytóza > 5×10 9 /L charakteristické morfologie a monoklonálního fenotypu: CD 5+, 19+, 20+, 23+, sIg+- Vyšetření k. dřeně: není nezbytně nutné ke stanovení dg. Další vyšetření: zejména rizikové faktory …LD,  2 m, FISH, mutační stav IgVH, CD38, ZAP70…. USG? CT?

12 Diferenciální diagnóza („spillover lymphomas“) Differenciální dg.CLLMCLFLHCL Slezina+++/-++ Morfologiehutný Pleomorfnírůzná‘Hairy’ chromatin„cleaved“ Imunophenotyp CD CD CD79b-++- SIgslabýsilnýsilnýsilný CD Molek. genetika+12; del 13q bcl1bcl2různé (cytogenetika) 11q-, 17p- t(11;14) t(14;18)

13 SLL X CLL SLL: Lymfadenopatie Nepřítomnost cytopenie způsobené infiltrací KD Počet klonálních B lymfocytů v perif. krvi < 5 ×10 9 /L Diagnóza by se měla opírat o histologické vyšetření lymfatické uzliny

14 CLL SLL Je rozdíl mezi CLL a SLL?

15 CLL SLL Je rozdíl mezi CLL a SLL? ≥ Ly 5x10 9 /l < Ly 5x10 9 /l

16 CLL = SLL SLL KS I SLL KS II Biologie, diagnostika, léčba, prognóza

17 Rodinný výskyt CLL U pacientů s CLL je významně vyšší výskyt CLL a dalších tumorů u příbuzných 1. řádu (10%) Věk v době manifestace CLL u příbuzných pacientů s CLL je nižší 15-58% příbuzných prvního řádu má MBL (monoklonální B lymfocytóza – lymfopatie) 5% z nich nakonec podstoupí LÉČBU pro CLL během 5 let

18 Monoklonální B lymfocytóza (MBL) B lymfocyty < 5x10 9 /l Klonální původ ( CD5+, CD20+, FMC5+, SIg) Nepřítomnost lymfadenopatie a splenomegalie Nepřítomnost celkových příznaků lymfoproliferace

19 Tradiční představa o kinetice klonu CLL Morfologie: malé lymfocyty, velký poměr N/C, většinou bez prom. nukleolů. 99% lymfocytů ve fázi G0/earlyG1 + špatná odpověď na mitogeny in vitro Uniformní metabolicky neaktivní klon, primárně defekt apoptózy Dameshkovo dogma (1967): spící klon

20 Patogeneze CLL: proliferace versus apoptóza Stromální buňky k. dřeně (niches) IL-6, SDF-1 (stromal cell–derived factor-1) apoptóza MCL - 1 Nurse-like cells v perif. krvi Podle: Chiorazzi N, Ferrarini M, ASH 2006 Prolifrace

21 Nemutované lymfoproliferace 50% B CLL Galton 1966 : Proč v jednom případě je průběh indolentní (20-30 let) a v jiném progresivní ? „Dva typy B-CLL ???“ Hamblin TJ,Blood 1999 a Damle RN, Blood 1999 – odpověď je ano 2 typy 50% B CLL

22 Klasifikace dle Rai, Blood 1977 stadiumznakyPřežití (roky) 0pouze lymfocytóza> 10 I+ lymfadenopatie7 - 9 II+hepato- nebo splenomegalie5 – 7.5 IIIHb < 110g/L2 IVTrombo < 100 g/L< 2

23 Klasifikace dle Bineta, Cancer 1977 StadiumznakyMedián přežití (roky) APostižené obl.<312 BPostižené obl.≥ CHb <100g/L nebo trombo < 100x10 9 /L oblastí: jasně definováno

24 Prognóza CLL, přehled faktorů aktivita onemocnění a) pokročilost a rozsah nádorové masy: RAI a BINET beta 2 mikroglobulin b) Rychlost progrese: LDT sérová TK kvalitativní ukazatele a) morfologie: prolymfocyty > 10% b) genom: CYTOGENETIKA MUTACE IGVH ZAP 70 MUTACE p53 c) fenotyp: CD38+, CD49d d) jiné: POHLAVÍ ODPOVĚĎ NA LÉČBU

25 Celkové přežití v závislosti na pokročilosti onemocnění Time (Months) Probability of survival Binet stage A Binet stage B Binet stage C

26 LDT (lymphocyte doubling time, zdvojovací čas lymfocytů) Moeller, Blood 1999

27 Chromozomální abnormality u pacientů s CLL Döhner et al. N Engl J Med 2000 Karyotyp Počet pts. Přežití (měs.) 17p delece23 (7%)32 11q delece56 (17%)79 Normální 47 (14%)111 12q trisomie57 (18%)114 13q delece117 (36%)133 17p-13q-+12q

28 13q- pouze n=117 přežití v % měsíce 11q- n= n=47 17p- n= CLL, přežití podle cytogenetické abnormity 325 pacientů Podle Döhnera et al.

29 13q-, +12, norm. Přežití v % měsíce Binet A CLL: vliv karyotypu 11q- or 17p Podle Döhnera et al.

30 CLL : prognóza podle mutačního stavu IgV H Podle Döhnera, 2001

31 CLL, Binet A : prognóza podle mutačního stavu IgV H Podle Döhnera, 2001

32 Doba (roky) 010 Přežití Dosažení kompletní remise predikuje dlouhodobé přežití pacientů s CLL 2 Odpověďn Úmr tí CR8531 nPR4519 PR8062 NR7469 MDACC current data.

33 Vliv MRN na přežití pacientů s CLL Moreton et al, J Clin Oncol 2005

34 Indikace zobrazovacích vyšetření u stagingu CLL ? Rutinní praxe Klinické studie CT 0 ? vhodné NMR, PET PET: Richter? 0 USG břicha možno 0

35 Klinický průběh Ve většině případů zpočátku asymptomatický Diagnóza často náhodná ( %) 80% diagnostikováno ve stadiu Rai 0, I nebo Binet A Iniciální symptomy: lymfadenopatie, organomegalie, cytopenie, „celkové příznaky“

36 „Smoldering“ B-CLL Rai 0 Nedifúzní typ infiltrace kostní dřeně Hb > 13 g/dl Lymfocyty v perif. krvi < 30x10 9 /l Zdvojovací čas lymfocytů > 12 měsíců (Monserrat, 1988)

37 Vývoj CLL Progrese útlum kostní dřeně (cytokiny!) Imunosuprese: hypogammaglobulinemie souvisí s pokročilostí onem. Komplikace Autoimunitní fenomény: AIHA/ITP PRCA Richterova transformace Prolymfocytová transformace Druhotné malignity

38 Indikace pro zahájení terapie Rai III, IV, Binet C vždy (?) Méně pokročilá stadia + kritéria NCI-WG: Konstituční symptomy náležící CLL Progresivní selhání kostní dřeně AIHA nebo ITP neodpovídající na léčbu kortikosteroidy Masivní nebo progredující splenomegalie (6cm po oblouk) Masivní nebo progredující lymfadenopatie (  10cm) Progresivní lymfocytóza (>50% ve 2 měsících, nebo očekávaný LDT < 6 m) Absolutní počet lymofocytů?

39 Cíle léčby v závislosti na komorbiditě (věku?) Věk 50 Kvalita života 6070 Nejlepší odpověď a prodloužení doby bez další léčby: Možná vyléčitelné vysokodávkovanou terapií a transplantací k. dřeně Nejlepší přežití bez progrese Kvalita života

40 Cíle léčby v závislosti na komorbiditě (věku?) Věk/CIRS 50 Kvalita života 6070 Nejlepší odpověď a prodloužení doby bez další léčby: Možná vyléčitelné vysokodávkovanou terapií a transplantací k. dřeně Nejlepší přežití bez progrese Kvalita života MRN -

41 Možnosti léčby 1. linie Pacienti v časném stadiu bez progrese Standardní terapie 1. linie („go go pacienti“). Zvlášť rizikoví: aloSCT Pacienti s vyšším CIRS („slow go“) Progrese choroby ‘Watch and wait’ FC +_ Rituximab Chlorambucil, FCR-lite

42 Možný algoritmus léčby B-CLL v 1. linii u pacientů  65 let bez výrazné komorbidity BINET A BINET BBINET C NCI -NCI + 17p- bez riz. faktorů s riz. faktory W & W - klin. studie - W & W 17p- NCI + Nebo 1 a více RF NCI -, nepřítomny rizikové faktory Nepřítomnost 17p- - klin. studie - W & W -FLU CAM -ALO SCT -klin. studie - FLU CAM - ALO SCT - klin. studie - FCR - klin. studie - FCR - klin. studie Rizikové faktory: LDT 7 U/l, Del 17p nebo 11q, nemut IgVH

43 Možný algoritmus léčby B-CLL v 1. linii u pacientů  65 let bez výrazné komorbidity BINET A BINET BBINET C NCI -NCI + 17p- bez riz. faktorů s riz. faktory W & W - klin. studie - W & W 17p- NCI + Nebo 1 a více RF NCI -, nepřítomny rizikové faktory Nepřítomnost 17p- - klin. studie - W & W -FLU CAM -ALO SCT -klin. studie - FLU CAM - ALO SCT - klin. studie FCR - klin. studie FCR - klin. studie Rizikové faktory: LDT 7 U/l, Del 17p nebo 11q, nemut IgVH

44 CLL: odpověď na léčbu 1. Johnson S, et al. Lancet 1996; 347:1432– Rai K, et al. N Engl J Med 2000; 343:1750– Leporrier M, et al. Blood 2001; 98:2319– Eichhorst B, et al. Blood 2006; 107:885– Tam CS, et al. Blood 2008; 112:975–980. ORR (%)CR (%) Chlorambucil/CAP 1,2 37–604–17 Fludarabin 2–4 63–837–40 Fludarabin + cyklofosfamid R-FC

45 Antigen CD20 Hydrofóbní fosfoprotein, ~35kd, 167 AMK je přítomen u 93% B-NHL Funkce: Ca kanál ovlivnění buněčného cyklu Není přítomen na časných prekursorech lymfocytů (pro-B, na plazmatických buňkách a na buňkách nelymfatických tkání Ref. Einfeld, D.A. 7(3) EMBO Journal 711 (1988) Cytoplasm LC1

46 Rituximab (anti-CD20): struktura

47 PFS Doba (roky) R-FC: medián PFS 51,8 měsíce FC: medián PFS 32,8 měsíce 6x MabThera 500 mg + FC: delší období bez příznaků choroby Hallek M, et al. Blood 2009; 114:Abstract 535. HR: p < měsíců

48 Každý pacient je jiný

49 Hodnota CIRS měří fyzickou zdatnost Extermann M, et al. J Clin Oncol 1998; 16:1582– Pacienti (%) Celková hodnota CIRS Méně zdatnýZdatný

50 Léčebný přístup ke starším/komorbidním pacientům ‘Go-go’ Naprosto nezávislý Žádné průvodní choroby Normální očekávaná doba přežití  Agresivní léčba ‘No-go’ Závažně omezená soběstačnost Závažné průvodní choroba Omezená očekávaná doba přežití  Paliativní péče ‘Slow-go’ Přítomnost průvodních chorob Poškozené orgánové funkce Horší výkonnostní stav  Méně agresivní léčba R-FC R - chlorambucil R - FC Lite R - kortikoidy CIRS < 6 CIRS 6-7 CIRS  7

51 CLL: pacienti v relapsu onemocnění Faktory důležité pro další strategii léčby: 1. Doba relapsu od předchozí léčby (časný či pozdní) 2. Počet předchozích léčebných režimů (tj. kolikátý relaps) 3. Věk a komorbidity (‘elderly’ vs younger patients) 4. Biologická zdatnost (Fit vs unfit) 5. Předchozí léčba (fludarabin ano/ ne) 6. Biologické vlastnosti relapsu CLL (17p-, p53mut.) 7. Individuální očekávání nemocných, kvalita života

52 anti-CD52, Campath-1H, alemtuzumab = MabCampath ® IgG1 humanizovaná protilátka: –Nízká imunogenicita – kD

53 Mechanismus účinku alemtuzumabu Fc Receptor Alemtuzumab CD52 AlemtuzumabMembrane attack complex CD52 1. ADCC2. CDC 3. lipid raft dependent mechanism

54 MabCampath v léčbě CLL Relaps CLL & refractory CLL ORR: 33%–42% CR: 0–15% 1. Line (s.c.) ORR: 87% CR 19% Österborg, J Clin Oncol 1997; Keating, Blood 2002; Rai, J Clin Oncol 2002; Lundin, Blood 2002 Cytogenetics (according to risk) p53 mutace onebo del(17)(p13.1) del(11)(q22.3) trisomy 12 del(13)(q14) normal cytogenetics % ORR 28% response rate } } Lozanski et al, Blood 2004 Stilgenbauer et al, NEJM 2002

55 Podpůrná léčba u CLL Prevence a léčba infekčních komplikací Onemocnění samotné Léčba Léčba cytopenií (imunitních, neimunitních) Leukaferéza, splenektomie Screening a prevence duplicitních malignit

56 Závěry CLL zůstává svým klinickým průběhem pestrým onemocněním s rozdílnou prognózou Nabídka léčby CLL je široká, nezbytné je v pravý okamžik doporučit pravou léčbu Budoucnost terapie CLL je například v nových kombinacích chemoterapie a biologické léčby, resp. modifikace terapie např. podle úrovně MRD Alogenní transplantace krvetvorných buněk?

57 T prolymphocytic leukemia (T-PLL) Rare entity CD3+ lymphocytes Massive splenomegaly + skin involvement + extreme lymphocytosis (600 x 10 9 /l) Usually agressive course of the disease Median survival in months, no established standard treatment exists

58 Alemtuzumab in T-PLL Alemtuzumab 1. line: 100% CR, median remmission duration: 10 months (2-25) Alemuzumab ponetially effective as consolidation therapy (after FMC?) Vast majority of patients with T-PLL relapse after whatever conventional treatment including alemtuzumab: only alloHSCT can be curative Dearden et al 2003, Hopfinger et al. 2003

59 Podpůrná léčba u CLL Prevence a léčba infekčních komplikací Onemocnění samotné Léčba Léčba cytopenií (imunitních, neimunitních) Leukaferéza, splenektomie Screening a prevence duplicitních malignit

60 Prevence a léčba infekčních komplikací Kombinovaný imunitní deficit u B-CLL Hypogamaglobulinemie: 65% pacientů s B-CLL Těžká forma: IgG < 6,4 g/l IRI proliferační odpověď T ly na B ly T- helper funkce reaktivita NK buněk infekce enkaps. mikroorganismy (S. pneumoniae, H. influenzae atd.) virové infekce: Herpes simplex, VZV; Jiné oportunní infekce: P. carinii, M. tuberculosis, L. monocytogenes, CMV, Candida sp., mykotické infekce Terapie purinovými analogy ± MAb

61 Substituční léčba IVIG 0,4 g/kg IVIG á 3 týdny středně těžké infekce vs. placebo Těžké a lehké infekce: idem Cena 1 získaného „quality adjusted“ roku: 6 mil USD. 0,15 g/kg (  10g) IVIG á 3 týdny Febrilní epizody Hospitalizace Vhodné pro pacienty s hypogamaglobulinemií a ≥ 2 infekčními komplikacemi Cooper.Group; N Engl J Med 1988, Jurlander et al. Eur J Haematol 1994

62 Protiinfekční vakcinace u CLL Na řadě pracovišť norma: vakcinace proti Str. pneumoniae, H. influenzae a viru chřipky Významná protilátková odpověď však pouze u konjugované vakcíny H. influenzae b. Vakcinace proti viru chřipky: jedna vakcinace ani booster proti influenza viru A i B mají velmi malý účinek u pacientů s B-CLL. Dosažení protektivní hladiny protilátek: Influenza A: 0%, Influenza B: 25% A. Sinisalo et al., Leuk Lymphoma 2003;4: AM van der Velden et al., Eur J Intern Med 2001; 12:

63 Krevní přípravky u CLL Ozářené buněčné přípravky: U všech pacientů při a po léčbě purinovými analogy nebo alemtuzumabem bez časového omezení. Pacienti po auto a alogenní SCT.

64 Duplicitní malignity u CLL Pacienti s CLL: 3x větší riziko duplicitní malignity Karcinomy kůže mohou mít zvláště maligní průběh Nutnost screeningu (OK, resp. kolonoskopie, PSA, mamografie), zejména u pacientů s indolentní formou CLL.

65 Děkuji za pozornost


Stáhnout ppt "Chronická lymfocytární leukémie (CLL) a lymfom z malých lymfocytů (SLL) Tomáš Kozák FN Královské Vinohrady a 3. lékařská fakulta UK, Praha Tomáš Kozák."

Podobné prezentace


Reklamy Google