Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Biologické modely ADHD a poruch autistického spektra.

Podobné prezentace


Prezentace na téma: "Biologické modely ADHD a poruch autistického spektra."— Transkript prezentace:

1 Biologické modely ADHD a poruch autistického spektra

2 ADHD (attention deficit hyperactivity disorder) = skupina převážně geneticky podmíněných neurobiologických dysfunkcí, které u postižené osoby snižují schopnost zaměřit a udržet pozornost, přizpůsobovat aktivitu požadavkům okolí a ovládat impulsy Tyto deficity se projevují jako tři základní okruhy příznaků ADHD: nepozornost hyperaktivita a impulzivita !!! DSM-5: nejen poruchy v dětství a adolescenci, ale celoživotní: 2/3 dětských pacientů vykazují příznaky i v dospělosti (J Clin Psychiat, 2002, 63(Suppl 12), p. 29–35) !!! Symptomatická prezentace se mění v závislosti na věku, pohlaví a přítomnosti dalších komorbidit. Poprvé popsal symptomy ADHD v roce 1798 skotský lékař Crichton a nazval je poruchou s „mentálním neklidem“.

3 Prevalence ADHD průměrná celosvětová prevalence ADHD kolísá mezi 5,29% a 7,1% v Evropě zhruba pod 5% (3-9%, děti a adolescenti<18 let) cca 2-3  častější u hochů než dívek prevalence ADHD a změny jejich hodnot nejasné: metodologické a kulturní rozdíly, variabilita klasifikačních systémů užívaných v diagnostice 69% pacientů s ADHD trpí komorbiditami (např. dyslexie, dysgrafie, dyskalkulie, poruchy chování, depresivní syndromy, tikové poruchy, emoční poruchy, poruchy spánku, psychosomatické poruchy a epilepsie) rizikové faktory: pre- a perinatální komplikace, asfyxie, infekce v těhotenství, kouření, zneužívání návykových látek atd., po narození zřejmá deprivace, úrazy hlavy, epilepsie, ale i vlivy ekologické polygenetická porucha vytvářená mutací více genů

4

5 Souhrnná prevalence ADHD podle demografických charakteristik a geografické lokalizace The American Journal of Psychiatry June (6)

6 (National Survey of Children's Health) Procento dětí s diagnostikovaným ADHD v USA Jen 26% dětí s ADHD diagnostikovaným podle DSM- IV bylo shodně diagnostikováno podle ICD-10.

7

8 Subtypy ADHD: kombinovaný (62 %) subtyp s převahou nepozornosti (31 %) hyperaktivně-impulzívní subtyp (7%) Pro ADHD je charakteristická dysregulace noradrenergního a dopaminergního systému. Dopamin je tzv. „přenašeč hluku“, který umožňuje komunikaci mezi neurony. Vývojová inhibice excitačních systémů probíhá paralelně s poklesem dopaminu v mozku. Heilmanova hypotéza: porucha pozornosti spojena s pravostrannou frontální a levostrannou striatální dysfunkcí hyperaktivita je dána do vztahu se sníženou perfúzí v pravém frontálním kortexu a v nc. caudatus impulzivita naopak s hypoperfúzí v levém striatu mozeček ve spojení s prefrontálním okruhem hraje roli v poznávání ve smyslu kognitivních funkcí cerebelární atrofie u ADHD u 25 % pacientů (4 % u kontrol) kortikální maturace opožděna o 2 roky

9 typ 1: klasické ADHD: nízká aktivita prefrontálního kortexu a mozečku při koncentraci typ 2: převaha nepozornosti: dtto, častější u děvčat typ 3: over-focused ADHD: kognitivní inflexibilita, nízká aktivita prefrontálního kortexu (PfC) a vysoká v g. cingulatus při koncentraci type 4: ADHD spánkového laloku: nízká aktivita PfC a spánkového laloku při koncentraci typ 5: limbické ADHD: obvykle vysoká aktivita hlubokých limbických struktur plus nízká aktivita PfC v klidu i při koncentraci typ 6: ring of fire ADHD: celkové zvýšená korová aktivita, snížení v PfC může i nemusí být; zhoršení po stimulantech Subtypy ADHD dle dr. Daniela Amena typ 7: úzkostné ADHD: zvýšená aktivita v basálních gangliích v klidu i při koncentraci, snížená na spodině prefrontálního kortexu a v mozečku při koncentraci

10 Polygenní etiologie ADHD DAT1 DRD2, DRD4, DRD5 5HTT, HTR1B SNAP25 ??? mGluRs ??? Jeden fenotyp může být podmíněn postižením různých genů. Genetické faktory odpovídají za symptomy hyperaktivity a poruchy pozornosti u jednovaječných dvojčat z 81% (dizygoti 29%), děti rodiče s ADHD budou mít ADHD s 57% pravděpodobností.

11

12 Zvířecí modely ADHD musí mimikovat základní behaviorální charakteristiky ADHD (face validity) musí zapadat do teoretického rámce (construct validity) „musí“ predikovat ovlivnění symptomatiky zatím klinicky nepopsané (predictive validity) 2a) Genetické modely krysí: spontánně hypertenzní (SHR), nehypertenzní krysy odvozené z kmene Wistar-Kyoto (WKHA) křížením F 2 generace SHR a WKY, Naples high excitability rat (NHE), hyposexuální krysy, APO-SUS (apomorphin-susceptible) 1) Vzniklé poraněním (created by lesions): neonatální hypoxie, prenatálně podaný 5-bromo-2’deoxyuridin (BrdU), poškození mozečku, ozáření hipokampu 2b) Genetické modely myší: hyperactive wheel-running mouse, Coloboma mutanti (první produkt neutronového ozáření myší; mutace v SNAP-25, PLC b-1, PCLB, Jag1), akalózní myši I/LnJ, DAT knock-outi, DAT knock-downi, afakické myši (bez oční čočky), mutanti pro thyroidní  receptor, COMT KO mutanti, guanylylcyklasa C mutanti, nAChRs (  1 podjednotka) Hodnocení soudobých animálních modelů silně závisí na behaviorálních aspektech.

13

14 Nejpoužívanější kmen: SHR krysy vykazují hyperkativitu i přes neprokázánou vazbu ADHD-hypertenze rozdíly mezi pohlavími obdobné lidské klinice (hoši hyperaktivnější, dívky více narušená pozornost) narušený výlev dopaminu v prefrontální kůře, n. accumbens a caudatum, v putamen LIMITACE UŽITÍ: methyfenidát a amfetamin zvyšují hyperkativitu SHR krys namísto potlačování hyperaktivita asi v závislosti na enviromentálním kontextu jako kontrola brány většinou WKY krysy, které asi nejsou ideální kontrolou – vykazují v 6 měsících kognitivní deficity stejně jako SHR krysy, ale větší než Sprague-Dawley kmen

15  75% genů souvisejících s lidskými neuropsychiatrickými chorobami má odpovídajícího „partnera“ v genech drosofily  1/3 těchto genů má v drosofile své konzervované homolgy Drosofila: genů na 4 párech chromosomů  Člověk: cca genů na 23 párech chromosomů Co nám řekne moucha o neuropsychiatrických chorobách lidí? Korelace změn v chování s genetickým podkladem: Co vidím na mutantovi? Vyvolá mutace změnu v chování (jiný, gain-or loss-of-function fenotyp)?  studium potenciálních farmakologických intervencí První úspěch drosofoily: syndrom fragilního chromosomu X dFMR1 mutanti vykazovali behaviorální poruchy jalo lidé či myší modely (neschopnost udržet normální cirkadiánní rytmus ve tmě, kolísavé vzorce motorické aktivity, potíže s bezprostředním vybavením si dat z krátkodobé paměti, poruchy sociálního chování aj.) Létající model ADHD: drosofila

16 „Even insects express anger, terror, jealousy and love by their stridulation.“ C.R. Darwin (1872), The Expression of the Emotions in Man and Animals, p. 349 Výhody drosofily: malý genom mutace snadno vyvolá měřitelný fenotyp rychle se kříží a množí komerčně dostupné, vcelku levné kmeny 60. léta: Seymour Benzer – drosofily lze zmutovat a pracovat se zvířaty s isomnií, poruchami učení, homosexuální orientací dospělé drosofily odpovídají změnou chování na změnu osvětlení ne/přítomnost chemikálií, změny vlhkosti, teploty, gravitace, na zvuky lze je vytrénovat (vyhýbání se odorantu spojenému s elektrickm šokem apod.) Potíž s validním a silným neurobiologickým či behaviorálním testem testovací trubice, optomotorická bludiště a jiné Climbing test – jak širou šterbinu si vybrat, abych nepropadla?: testování posouzení míry rizka

17 a) Olfaktorické T-bludiště pro Pavlovské podmiňování (mouchy, které při určitém olfaktorickém stimulu dostaly šok, se mu následně vyhýbají) b) Monitorování cirkadiánní aktivity (kolikrát za den prolezu paprskem?) c) „randící“ kolo pro studium sexuálních stereotypů až 10 párů Nature 2007, 450,

18 Studium pozornosti u drosofily A)Studium letové dynamiky – trasa, zatáčení směrem k vizuálnímu stimulu (dynamika pozornosti, studium selekce a potlačování visuálních stimulů); lehce archaické, ale stále nejrozšířenější B)Nahrávání mozkové aktivity – odpadá problém studia letového chování; elektroda zasunuta 50–75 μm hluboko v centru složeného oka, referenční elektroda 100 μm hluboko na vrchu levého oka (záznam aktivity neuronů houbovitého tělíska - mushroom body) Moucha vpuštěná do optometrického bludiště prolézá ke zkumavce a zatáčí ve směru podnětu. Hodnotí se počty + zatočení ve směru působení, - v protisměru. mutanty studované z hlediska poruch učení: dunce 1 a rutabaga 2080, radish 1 všechny tři mají olfaktorický deficit, ale liší se problémy v krátkodobé vizuální pozornosti budou zatáčet k podnětu? jak dlouho se budou fixovat na nový vizuální vzorec?

19 Rsh1 Radish 1 kmen: nižší optomotorická odpověď než kontroly (dunce 1 a rutabaga 2080 : vyšší optomotorická odpověď než kontroly) na nový vizuální podnět se fixovaly je 1.3 s oproti 3.0 s kontrol Mutace úseku o délce 180 kb na regionu 11D-E X chromosmu způsobila potíže s pozorností a konsolidační fází střednědobé paměti. J Neurosci Jan 20;30(3):

20 Emoční (emocím podobný) stav musí být schopen nějakou dobu přetrvat (persitence) být stupňovatelný (gradation of intensity) a vykazovat pozitivní či negativní valenci Neuron. 2009;64(4): Repetitive Startle-induced Hyperactivity (ReSH)

21 Mutace v DopR, orthologu D1 R Neuron. 2009;64(4):

22 DopR mutanti jsou vůči puffům hypersenzitivní Neuron. 2009;64(4):

23 Potlačení ReSH fenotypu by úpravou funkce DopR navozenou transkripcí v elipsovitých tělíscích mozku pomocí Gal4/UAS elementu v první intronu DopR genu aplikovány 2 pufy tato úprava fenotypu funguje u drosofil i při poruchách učení nebo citlivosti k ethanolu Neuron. 2009;64(4):

24 Autismus = klinicky heterogenní skupina neurovývojových chorob, které se označují jako poruchy autistického spektra (PAS), anglicky Autism Spectrum Ddisorders (ASD) Jde o polygenní onemocnění genů na chromozomech 1, 2, 4, 7, 13, 15 a 16, např. FOXP2 (transkripční faktor exprimovaný ve vyvíjejícím se i dospělém mozku, klíčový pro rozvoj řečových a jazykových oblastí v embryogenezi) RELN (migrace neuronů v embryogenezi) HOXA1 (homeoboxový gen, důležitý pro organizaci v předozadní ose rhombencephala) geny pro podjednotky GABA receptorů (GABRB3, GABRA5, GABRG3) aj. Kvalitativní poruchy v reciproční, sociální interakci – neschopnost „číst“ ostatní, vyhýbání se očnímu kontaktu…. Narušená komunikace – nerozvíjí se reciproční komunikace řečí, gesty, mimikou Úzké spektrum zájmů – stereotypní aktivity (např. neustálé, umanuté stavění věže z kostek), častý zájem o technické předměty Tři hlavní znaky

25 u ¾ čtvrtin pacientů s PAS je k pervazivní vývojové poruše přidružena mentální retardace - lehká až střední: okolo 24% - těžká až hluboká okolo 47% pacientů Jen u cca 2% lidí s PAS lze pozorovat ostrůvkovité izolované schopnosti, které markantně vyčnívají nad normu běžné populace (hudební,paměťové, vizuální, počtářské nebo kalendářní) epilepsií trpí zhruba 30% pacientů - téměř u všech dětí, jejichž IQ je nižší než 50 - řídký výskyt zatímco u dětí s PAS/normální hodnotou IQ - pozorovány všechny typy, vysoký výskyt generalizovaných tonicko - klonických záchvatů a komplexně - parciálních záchvatů Cca 40 dalších 40 komorbidit: tuberózní skleróza, neurofibromatóza, Westův syndrom, syndrom fragilního X chromozómu a některé metabolické vady (fenylketurie) Nepoznaní géniové?

26 Prevalence PAS průměrná celosvětová prevalence PAS mezi 1-1,5% až 4,4  častější u hochů než dívek v USA prevalence prudce roste: nárůst o 119,4% mezi roky 2000 a 2010 heritabilita až 90%

27 děti a adolescenti s PAS stojí na lékařské péči $4,110–$6,200 za rok to jsou 4,1-6,2  vyšší náklady než na dítě bez PAS péče o dítě s PAS je v USA o $17,000 ročně nákladnější než o dítě zdravé, při těžkých formách autismu až o $21,000 roční náklady na výuku dítěte s PAS jsou v USA o $8,600 ročně vyšší než obvyklé náklady o $12,000 ročně na žáka roční náklady na péči o dospělé autisty byle v roce 2014 v USA $ miliard, na péči o dětské autisty $61-66 miliard 35 procent mladých autistů (19-23 let) v USA nemá práci ani vyšší než středoškolské vzdělání ztráty na daních??? … a prasátko pláče 

28 Zvířecí modely PAS Myší a krysí modely krysy se učí rychleji než myši větší mozky a těla – lepší pro invazivní pokusy a sběr tkání u myší i krys už propracované trasngenní kmeny Oblasti mozku zapojené do sociální kognice a precepce („sociální mozek“) AMY, amygdala; EBA, extrastriate body area; FFA, fusiform face area; MPFC, medial prefrontal cortex; “MS”, mirror system – part of parietal lobe; OFC, orbitofrontal cortex; STS, superior temporal sulcus area. Modely postihující: amygdalu cingulátní kortex mozeček orbitofrontální kortex jné mozkové struktury (striatum, prefrontální kotrex, hipokampus, corpus callosum) modely postihující vasopresinergní, oxytocinergní, HT 3, Glu, GABA a VIP transmisi

29 Mezinárodní databáze myších kmenů: Myší/krysí knock-outi v genech pro funkční zapojení synapsí Myší/krysí knock-outi v genech spojených s vlastní funkcí synapse Geny spojené s PAS na synapsi (neuroligin, neurexin, Shank a CAPS2) Presynaptický CAPS2 je spojen s velkými denzními váčky, neurexin váže svého partnera neuroligin, lokalizovaného postsynapticky. Shank se váže na GKAP a PSDd-95 a spojuje je s cytoskeletem. KO KO pro Fmr1 KO pro pro neuroligin – Nlgn3 a 4 myši KO pro neurexin – Nrxn1  a tripleKO Nrxn  KO pro Shank – Shank1, Shank3 myši KO pro CAPS2

30 Z Exp. Anim. 62(2), 71–78, 2013

31 SI - sociální interakce; SM – prostorová paměť; FC – fear conditioning; AX – úzkost; SB - stereotypní chování; NB – stavba hnízda; EA – adaptace na nové prostředí Z Exp. Anim. 62(2), 71–78, 2013

32 Zebřička pestrá: jak zpívají autisté? Ptačí model sociálně naučené hlasové komunikace: u zpěvných ptáků je zpěv specifickým prvkem chování okruhy zapojené do učení se produkce zpěvu jsou u zebřiček a lidí do značné míry orthologické mutace v CNTNAP2 proteinu (contactin- associated protein-like) – sexuální domorfismus Fmr1 mutace Mutanti měli potíž sučením se nových nápěvů, zřejmě dané defektem kortikálních a striátálních struktur zapojených do tónového učení a následné vokalizace.

33


Stáhnout ppt "Biologické modely ADHD a poruch autistického spektra."

Podobné prezentace


Reklamy Google