Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Prezentace se nahrává, počkejte prosím

2. Mechanismy účinku psychofarmak Biologická psychiatrie: 2. Mechanismy účinku psychofarmak Univerzita Karlova v Praze - 1. lékařská fakulta - Psychiatrická.

Podobné prezentace


Prezentace na téma: "2. Mechanismy účinku psychofarmak Biologická psychiatrie: 2. Mechanismy účinku psychofarmak Univerzita Karlova v Praze - 1. lékařská fakulta - Psychiatrická."— Transkript prezentace:

1 2. Mechanismy účinku psychofarmak Biologická psychiatrie: 2. Mechanismy účinku psychofarmak Univerzita Karlova v Praze - 1. lékařská fakulta - Psychiatrická klinika autor: doc. RNDr. Zdeněk Fišar, CSc. Psychiatrická klinika 1. LF UK přednosta: prof. MUDr. Jiří Raboch, DrSc. S podporou grantu IGA MZ ČR č. NR8408-3/2005

2 Biologická psychiatrie Při formulaci a ověřování hypotéz o molekulárních mechanismech provázejících vznik nebo léčbu duševních poruch vycházíme hlavně z pozorování mechanismů účinků látek s psychotropními účinky a to zvláště v oblasti chemických synapsí. V současné době je pozornost věnována hlavně nitrobuněčným procesům spojeným s přenosem nervového signálu. Při formulaci a ověřování hypotéz o molekulárních mechanismech provázejících vznik nebo léčbu duševních poruch vycházíme hlavně z pozorování mechanismů účinků látek s psychotropními účinky a to zvláště v oblasti chemických synapsí. V současné době je pozornost věnována hlavně nitrobuněčným procesům spojeným s přenosem nervového signálu.

3 parametrsmysl ovlivnění skupina psychofarmak příklady bdělost (vigilita) pozitivní psychostimulancia amfetamin, amfetaminil, efedrin, fenmetrazin, mazindol, mezokarb, pemolin, metylfenidát negativní hypnosedativa, narkotika barbital, amobarbital, hexobarbital; glutethimid, metachalon, klomethiazol; nitrazepam, flunitrazepam, triazolam; zopiklon, zolpidem afektivita pozitivní antidepresiva imipramin, desipramin, amitriptylin, nortriptylin, klomipramin, maprotilin, citalopram, fluoxetin, fluvoxamin, mianserin, buspiron, reboxetin, moklobemid, Li + anxiolytika guaifenezin, meprobamát; diazepam, alprazolam, oxazepam; neuroleptika a antidepresiva negativní antimanika (dysforika) reserpin, klonidin,  -metyldopa psychické integrace pozitivní neuroleptika, antipsychotika II. generace thioridazin, chlorpromazin, chlorprotixen, levopromazin, haloperidol, perfenazin, sulpiprid, amisulprid, risperidon, sertindol, klozapin, olanzapin, quetiapin negativní halucinogeny, delirogeny lysergid, kokain, amfetaminy, ketamin, hašiš, marihuana, fencyklidin, meskalin paměť pozitivní kognitiva (nootropní látky) piracetam, pyritinol, meklofenoxát negativní amnesticky účinné látky anticholinergika Klasifikace psychofarmak podle účinků na duševní funkce

4 Hlavní skupiny psychofarmak Antipsychotika (= neuroleptika): léky potlačující psychotické příznaky Antipsychotika (= neuroleptika): léky potlačující psychotické příznaky Antidepresiva: léky ovlivňující deprese Antidepresiva: léky ovlivňující deprese Anxiolytika: léky ovlivňující úzkost Anxiolytika: léky ovlivňující úzkost Hypnotika: léky ovlivňující spánek Hypnotika: léky ovlivňující spánek Nootropika a kognitiva: léky užívané u organických psychických poruch, např. v léčbě demence nebo po úrazech mozku Nootropika a kognitiva: léky užívané u organických psychických poruch, např. v léčbě demence nebo po úrazech mozku Psychostimulancia: povzbuzující, stimulující léky Psychostimulancia: povzbuzující, stimulující léky Halucinogeny: léky vyvolávající halucinace Halucinogeny: léky vyvolávající halucinace

5 Antipsychotika Mechanismus účinku spočívá v blokádě dopaminových receptorů. Mechanismus účinku spočívá v blokádě dopaminových receptorů. Mohou mít vliv i na jiné receptorové systémy (5- HT, NA, mAch, H), což vede k antidepresivním účinkům nebo k nežádoucím účinkům (hypotenze, tachykardie, stimulace chuti k jídlu, suchost sliznic, poruchy akomodace očí, zácpa, ztížení močení,...) Mohou mít vliv i na jiné receptorové systémy (5- HT, NA, mAch, H), což vede k antidepresivním účinkům nebo k nežádoucím účinkům (hypotenze, tachykardie, stimulace chuti k jídlu, suchost sliznic, poruchy akomodace očí, zácpa, ztížení močení,...) Mohou mít také účinek antimanický, antidepresivní, anxiolytický a hypnotický Mohou mít také účinek antimanický, antidepresivní, anxiolytický a hypnotický Užívají se v léčbě schizofrenie, schizoafektivních poruch, bludných poruch a v řadě dalších Užívají se v léčbě schizofrenie, schizoafektivních poruch, bludných poruch a v řadě dalších

6 Rozdělení antipsychotik skupinapříklady konvenční antipsychotika (neuroleptika): bazální (sedativní) antipsychotika výraznější hypnosedativní působení ( výraznější hypnosedativní působení nižší afinita k D2 receptorům) chlorpromazin, chlorprotixen, clopenthixol, levopromazin, periciazin, thioridazin incizívní antipsychotika (nižší hypnosedativní působení vyšší afinita k D2 receptorům) droperidol, flupentixol, fluphenazin, fluspirilen, haloperidol, melperon, oxyprothepin, penfluridol, perphenazin, pimozid, prochlorperazin, trifluoperazin atypická antipsychotika (antipsychotika II. a III. generace) sulpirid, amisulprid, risperidon, ziprasidon, sertindol, klozapin, olanzapin, quetiapin, zotepin, aripiprazol, paliperidon

7 Pozitivní a negativní příznaky schizofrenie Příznaky schizofrenního onemocnění lze rozdělit na negativní a pozitivní (vliv nových atypických antipsychotik na negativní příznaky schizofrenie podporuje toto rozdělení schizofrenií). Příznaky schizofrenního onemocnění lze rozdělit na negativní a pozitivní (vliv nových atypických antipsychotik na negativní příznaky schizofrenie podporuje toto rozdělení schizofrenií). Existuje značný překryv pozitivních a negativních symptomů  skupiny s pozitivními, smíšenými a negativními příznaky. Na základě analýzy dat navrhují někteří autoři rozlišovat složku negativní, pozitivní, vzrušení, kognitivní a depresivní. Existuje značný překryv pozitivních a negativních symptomů  skupiny s pozitivními, smíšenými a negativními příznaky. Na základě analýzy dat navrhují někteří autoři rozlišovat složku negativní, pozitivní, vzrušení, kognitivní a depresivní. negativnípozitivní nedostatky v řečihalucinace afektivní oploštěnostbludy apatiebizarní chování anhedonie – asocialitaporucha platného společenského myšlení narušená pozornost Andreasen N.C., Roy M.-A., Flaum M.: Positive and negative symptoms. In: Schizophrenia, Hirsch S.R. and Weinberger D.R., eds., Blackwell Science, pp , 1995

8 Atypická antipsychotika Generický název Firemní název Dávka (mg) D2, D3 selektivní antagonisté sulpirid DOGMATIL, PROSULPIN amisulprid SOLIAN, DENIBAN SDA (antagonisté serotoninových a dopaminovych receptorů) risperidon RISPERDAL, RISPEN 4-8 ziprasidonZELDOX sertindolSERDOLECT12-20 paliperidonINVEGA6-12 MARTA (multireceptoroví antagonisté) klozapinLEPONEX olanzapinZYPREXA5-20 quetiapinSEROQUEL zotepinZOLEPTIL dopaminoví dualisté/serotoninoví antagonisté aripiprazoleABILIFY

9 Mechanismy účinku antipsychotik konvenční antipsychotika  blokáda postsynaptických D2 receptorů v meso-limbické dráze atypická antipsychotika  blokáda postsynaptických D2 receptorů v meso-limbické dráze (potlačení pozitivních symptomů);  zvýšené uvolňování DA a blokáda 5-HT 2A receptorů v meso-kortikální dráze (potlačení negativních symptomů);  vazba na další receptory (účinnost v terapii afektivních symptomů, zlepšení kognitivních funkcí)

10 Dopaminergní dráhy Existuje 8 dopaminergních cest – hlavní jsou: 1.mesolimbická 2.mesokortikální 3.nigrostriatální 4.tuberoinfundibulární

11 Dopaminergní systém v mozku bazální ganglia hypotalamus substantia nigra tegmentum nucleus accumbens mesokortikální mesolimbická nigrostriatální tuberoinfundibulární

12 Mesolimbická dráha z ventral tegmental area (VTA; ve středním mozku) do nucleus accumbens (ve striátu) - součást limbického systému z ventral tegmental area (VTA; ve středním mozku) do nucleus accumbens (ve striátu) - součást limbického systému předpokládá se, že je zahrnuta v tvorbě příjemných pocitů a je spojena s pocity odměny a bažení; proto je zahrnuta v neurobiologických teoriích závislostí předpokládá se, že je zahrnuta v tvorbě příjemných pocitů a je spojena s pocity odměny a bažení; proto je zahrnuta v neurobiologických teoriích závislostí je ovlivněna antipsychotiky – blokáda dopaminových receptorů v této dráze je ovlivněna antipsychotiky – blokáda dopaminových receptorů v této dráze narušení dopaminové funkce (nadbytek dopaminu) této oblasti je spojeno s psychózou a pozitivními symptomy schizofrenie (halucinace, bludy) narušení dopaminové funkce (nadbytek dopaminu) této oblasti je spojeno s psychózou a pozitivními symptomy schizofrenie (halucinace, bludy) úbytek neuronů v této dráze při Parkinsonově nemoci (výraznější v nigrostriatální dráze) úbytek neuronů v této dráze při Parkinsonově nemoci (výraznější v nigrostriatální dráze)

13 Mesokortikální dráha z VTA do frontální kůry, hlavně do čelních laloků z VTA do frontální kůry, hlavně do čelních laloků nezbytná pro normální kognitivní funkce dorzolaterálního prefrontálního kortexu nezbytná pro normální kognitivní funkce dorzolaterálního prefrontálního kortexu spojena s mesolimbickou drahou spojena s mesolimbickou drahou předpokládá se spojení s negativními symptomy schizofrenie předpokládá se spojení s negativními symptomy schizofrenie

14 Nigrostriatální dráha ze substantia nigra do striáta ze substantia nigra do striáta cesta spojená s kontrolou a produkcí pohybů cesta spojená s kontrolou a produkcí pohybů degenerace (úbytek dopaminových neuronů) při Parkinsonově nemoci degenerace (úbytek dopaminových neuronů) při Parkinsonově nemoci zahrnuta v produkci tardivní dyskinézy (jeden z vedlejších účinků antipsychotik) zahrnuta v produkci tardivní dyskinézy (jeden z vedlejších účinků antipsychotik) tardivní dyskinéza: tardivní dyskinéza: symptom vyvolaný dlouhodobým podáváním vysokých dávek antagonistů dopaminových receptorů (hlavně antipsychotik)symptom vyvolaný dlouhodobým podáváním vysokých dávek antagonistů dopaminových receptorů (hlavně antipsychotik) charakterizována opakovanými, nedobrovolnými, bezúčelnými pohyby (grimasování, vystrkování jazyka, svraštění a špulení rtů, rychlé mrkání, rychlé pohyby paží, nohou a trupu, narušené pohyby prstů)charakterizována opakovanými, nedobrovolnými, bezúčelnými pohyby (grimasování, vystrkování jazyka, svraštění a špulení rtů, rychlé mrkání, rychlé pohyby paží, nohou a trupu, narušené pohyby prstů)

15 Tuberoinfundibulární dráha z hypotalamu (arcuate nucleus mediobazálního hypotalamu = „tuberální oblast“) do median eminence („infundibulární oblast“), který propojuje hypotalamus s hypofýzou (pituitary gland) z hypotalamu (arcuate nucleus mediobazálního hypotalamu = „tuberální oblast“) do median eminence („infundibulární oblast“), který propojuje hypotalamus s hypofýzou (pituitary gland) cesta ovlivňuje sekreci některých hormonů, např. prolaktinu z hypofýzy cesta ovlivňuje sekreci některých hormonů, např. prolaktinu z hypofýzy některá antipsychotika blokují dopaminergní přenos v této dráze, což vede ke zvýšeným koncentracím prolaktinu v krvi (hyperprolaktinémie může způsobit abnormální laktaci, narušení menstruačního cyklu, problémy se zrakem, bolesti hlavy a sexuální dysfunkce) některá antipsychotika blokují dopaminergní přenos v této dráze, což vede ke zvýšeným koncentracím prolaktinu v krvi (hyperprolaktinémie může způsobit abnormální laktaci, narušení menstruačního cyklu, problémy se zrakem, bolesti hlavy a sexuální dysfunkce)

16 Receptorové systémy ovlivněné některými atypickými antipsychotiky risperidon D2, 5-HT 2A, 5-HT 7,  1,  2 sertindol D2, 5-HT 2A, 5-HT 2C, 5-HT 6, 5-HT 7, D3,  1 ziprasidon D2, 5-HT 2A, 5-HT 1A, 5-HT 1D, 5-HT 2C, 5-HT 7, D3,  1, NRI, SRI loxapin D2, 5-HT 2A, 5-HT 6, 5-HT 7, D1, D4,  1, M 1, H 1, NRI zotepin D2, 5-HT 2A, 5-HT 2C, 5-HT 6, 5-HT 7, D1, D3, D4,  1, H 1, NRI clozapinD2, 5-HT 2A, 5-HT 1A, 5-HT 2C, 5-HT 3, 5-HT 6, 5-HT 7, D1, D3, D4,  1,  2, M 1, H 1 olanzapin D2, 5-HT 2A, 5-HT 2C, 5-HT 3, 5-HT 6, D1, D3, D4, D5,  1, M 1-5, H 1 quetiapin D2, 5-HT 2A, 5-HT 6, 5-HT 7,  1,  2, H 1 aripiprazol D2, 5-HT 2A, 5-HT 1A,  1,  2, H 1 paliperidon D2, 5-HT 2A, H 1,  1,  2

17 Nežádoucí účinky antipsychotik extrapyramidové příznaky extrapyramidové příznaky anticholinergní účinky anticholinergní účinky zvýšení prolaktinu zvýšení prolaktinu sexuální dysfunkce sexuální dysfunkce zvýšení hmotnosti zvýšení hmotnosti hematologické účinky hematologické účinky kardiotoxicita, a další kardiotoxicita, a další

18 Antidepresiva - indikace Depresivní epizoda monopolární i bipolární Depresivní epizoda monopolární i bipolární Afektivní poruchy Afektivní poruchy Obsedantně kompulzivní poruchy Obsedantně kompulzivní poruchy Panická porucha Panická porucha Poruchy příjmu potravy Poruchy příjmu potravy Psychosomatická onemocnění Psychosomatická onemocnění Posttraumatické stresové poruchy Posttraumatické stresové poruchy Abstinenční syndromy Abstinenční syndromy Algické syndromy Algické syndromy Hyperkinetické a emoční poruchy u dětí Hyperkinetické a emoční poruchy u dětí Enuréza Enuréza Narkolepsie Narkolepsie

19 1. generace antidepresiv Tricyklická a tetracyklická antidepresiva, blokují zpětné vychytávání serotoninu a noradrenalinu, případně dopaminu Tricyklická a tetracyklická antidepresiva, blokují zpětné vychytávání serotoninu a noradrenalinu, případně dopaminu Některá jsou aktivující, jiná sedativní Některá jsou aktivující, jiná sedativní Blokují muskarinové receptory, histaminové H1 receptory, alfa 1,2 adrenergní receptory Blokují muskarinové receptory, histaminové H1 receptory, alfa 1,2 adrenergní receptory Mnoho nežádoucích účinků: anticholinergní (suchost sliznic), antihistaminové (sedace, ospalost), adrenolytické (hypotenze, závratě), zvýšení záchvatové pohotovosti, kardiotoxické (arytmie), kožné reakce, syndrom z vysazení (třes, úzkost), možný přesmyk do mánie Mnoho nežádoucích účinků: anticholinergní (suchost sliznic), antihistaminové (sedace, ospalost), adrenolytické (hypotenze, závratě), zvýšení záchvatové pohotovosti, kardiotoxické (arytmie), kožné reakce, syndrom z vysazení (třes, úzkost), možný přesmyk do mánie Nebezpečí intoxikace, četné interakce Nebezpečí intoxikace, četné interakce Účinek za týdnů Účinek za týdnů

20 1. generace antidepresiv TCA, TeCA tricyklická a tetracyklická antidepresiva Generický název Firemní název Průměrné dávky (mg) Mechanismus účinku amitriptylinAMITRIPTYLIN inhibice serotoninu a noradrenalinu s následným zvýšením jejich koncentrace v synaptické štěrbině nortriptylinNORTRILEN imipraminMELIPRAMIN klomipramin ANAFRANIL, HYDIPHEN dosulepinPROTHIADEN dibenzepinNOVERIL maprotilin LUDIOMIL, MAPROTILINE

21 2. generace antidepresiv Generický název Firemní název Průměrné dávky (mg) Mechanismus účinku viloxazinVIVALAN inhibice zpětného vychytávání noradrenalinu Inhibují reuptake serotoninu a noradrenalinu jako 1. generace, ale nemají anticholinergní nežádoucí účinky Mají lepší snášenlivost než léky 1. generace

22 3. generace antidepresiv Generický název Firemní název Průměrné dávky (mg) Mechanismus účinku SSRI selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu fluvoxaminFEVARIN inhibice zpětného vychytávání serotoninu fluoxetin DEPREX, DEPRENON, PROZAC, PORTAL, FLOXET, FLUXONIL, MAGRILAN citalopram SEROPRAM, CITALEC escitalopramCIPRALEX10-20 paroxetin SEROXAT, PAROLEX sertralin ZOLOFT, SERLIFT, ASENTRA

23 3. generace antidepresiv Generický název Firemní název Průměrné dávky (mg) Mechanizmus účinku SARI (antidepresiva se zdvojeným serotoninovým působením) trazodon TRITTICO AC 4-8 nefazodon SERZONE, DUTONIN NARI (inhibitory reuptake noradrenalinu ) reboxetinEDRONAX4-8 inhibice zpětného vychytávání noradrenalinu DARI (inhibitory reuptake dopaminu ) amineptin tianeptinCOAXIL75 zvyšuje zpětné vychytávání serotoninu

24 4. generace antidepresiv Dual acting antidepressants Mixed reuptake inhibitors Generický název Firemní název Průměrné dávky (mg) Mechanizmus účinku SNRI (inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu) venlafaxinEFECTIN venlafaxin ER (extended relesase) EFECTIN ER milnacipranIXEL duloxetine CYMBALTA, YENTREVE DNRI (inhibitory zpětného vychytávání dopaminu a noradrenalinu) bupropion WELLBUTRIN ZYBAN

25 4. generace antidepresiv Generický název Firemní název Průměrné dávky (mg) Mechanizmus účinku Blokující  2 -receptory mianserin LERIVON, MIABENE zvyšují syntézu a uvolňování noradrenalinu blokují α2-adrenoceptory na serotoninových neuronech se zvyšující se tvorbou a uvolňováním serotoninu mirtazapinREMERON15-45 Jiné inhibitory zpětného vychytávání monoaminů hypericum perforatun JARSIN900 slabý inhibitor NA, 5-HT, DA

26 Inhibitory MAO Neselektivní a ireverzibilní: (IMAO-A a IMAO-B) fenelzinNARDIL isocarboxazidMARPLAN nialamid NIAMID, NUREDAL tranylcyprominPARNATE Selektivní a reverzibilní MAO-A moklobemidAURORIX brofarominCONSONAR toloxatonHUMORYL MAO-B selegilin (L-deprenyl) SEPATREM, JUMEX

27 Jiná psychofarmaka s antidepresivním účinkem Tymoprofylaktika lithium LITHIUM CARBONICUM, CONTEMNOL antiepileptika II. generace karbamazepin BISTON, TEGRETOL, FINLEPSIN, TIMONIL soli kyseliny valproové EVERIDEN, CONVULEX, ORFIRIL, DEPAMID antiepileptika III. generace lamotriginLAMICTAL gabapentin GABAPENTIN, NEURONTIN topiramatTOPAMAX Atypická antipsychotika (neuroleptika) - SDA klozapin LEPONEX, CLOZARIL, ALEMOXAN olanzapinZYPREXA quetiapinSEROQUEL Trijodthyronin (T3)

28 Tymoprofylaktika Generický název Firemní název Denní dávka (mg) Sérové koncentrace lithium carbonicum LITHIUM CARBONICUM 900 – ,5 - 0,8 mmol/l CONTEMNOL ,8 - l,2 mmol/l karbamazepin BISTON, TEGRETOL, TIMONIL ng/ml kyselina valproová EVERIDEN, ORFIRIL, ng/ml

29 Rozdělení antidepresiv podle primárního biochemického účinku inhibitory katabolismu neurotransmiterů (IMAO) blokátory reuptake neurotransmiterů (SRI/NRI, SSRI, SNRI) agonisté receptorových systémů (5-HT 1A ) antagonisté receptorových systémů (  2 -AR, 5-HT 2 ) inhibitory či stimulátory nitrobuněčných složek transdukce signálu (G proteinů, adenylátcyklas, fosfolipas, proteinkinas, fosfatas, ATPas, proteinů závislých na membránových fosfolipidech, transkripčních nebo růstových faktorů) nebo buněčné energetiky

30 Účinky blokátorů  2 -adrenoceptorů

31 Účinky reverzibilních inhibitorů MAO-A (RIMA)

32 Účinky SSRI

33 Postreceptorové účinky antidepresiv Na synaptickou transmisi však nemají výrazný vliv některé látky používané v léčbě bipolární afektivní poruchy, jako je lithium (Li), antikonvulziva kyselina valproová (VPA) a karbamazepin a elektrokonvulzivní terapie (ECT). Na synaptickou transmisi však nemají výrazný vliv některé látky používané v léčbě bipolární afektivní poruchy, jako je lithium (Li), antikonvulziva kyselina valproová (VPA) a karbamazepin a elektrokonvulzivní terapie (ECT). Navíc dlouhodobě existuje nedostatek významnějších pokroků ve vývoji nových, účinnějších léků pro poruchy nálady. Navíc dlouhodobě existuje nedostatek významnějších pokroků ve vývoji nových, účinnějších léků pro poruchy nálady. Tyto skutečnosti vedly k orientaci výzkumu na úlohu nitrobuněčných signálních kaskád a nemonoaminergních systémů v patofyziologii a léčbě poruch nálady. Tyto skutečnosti vedly k orientaci výzkumu na úlohu nitrobuněčných signálních kaskád a nemonoaminergních systémů v patofyziologii a léčbě poruch nálady.

34 cyt c, Ca 2+, AIF, MTP, Δψ m Bcl-2 GSK-3CREB TrkBR-G s R-G q/11 GluRWntR ANTIDEPRESIVA kaspasy TrkBBDNF NEUROPLASTICITA BUNĚČNÁ ODOLNOST NEUROGENEZE PŘEŽÍVÁNÍ BUNĚK LiVPA

35 Neuroplasticita Neuroplasticita zahrnuje různé procesy, na jejichž základě je mozek schopen přijímat různé vnitřní i vnější podněty, přizpůsobovat se jim a odpovídat na ně. Neuroplasticita zahrnuje různé procesy, na jejichž základě je mozek schopen přijímat různé vnitřní i vnější podněty, přizpůsobovat se jim a odpovídat na ně. V dospělém mozku neuroplasticita zahrnuje: V dospělém mozku neuroplasticita zahrnuje: změny dendritických funkcízměny dendritických funkcí přetváření synapsípřetváření synapsí dlouhodobou potenciacidlouhodobou potenciaci růst a větvení („sprouting“) axonů a dendritůrůst a větvení („sprouting“) axonů a dendritů synaptogenezi a dokonce i neurogenezisynaptogenezi a dokonce i neurogenezi Mesulam 1999, Nestler et al. 2002

36 Neurotrofní signální kaskády Neurotrofiny jsou regulační faktory, které zprostředkují diferenciaci a přežití neuronů, modulaci synaptické transmise a synaptické plasticity. Neurotrofiny jsou regulační faktory, které zprostředkují diferenciaci a přežití neuronů, modulaci synaptické transmise a synaptické plasticity. Zvláště BDNF je účinný fyziologický faktor přežívání zahrnutý do různých patofyziologických podmínek. Buněčné účinky BDNF jsou zprostředkovány dvěma typy receptorů: Zvláště BDNF je účinný fyziologický faktor přežívání zahrnutý do různých patofyziologických podmínek. Buněčné účinky BDNF jsou zprostředkovány dvěma typy receptorů: 1.vysokoafinním TrkB (tyrosin receptor kinase) 2.nízkoafinním p75 (pan-neurotrofin) Je zajímavé, že endogenní neurotrofní faktory realizují své účinky podporující přežití většinou inhibicí kaskád buněčné smrti, spíše než podporou růstu, jak se dříve předpokládalo. Je zajímavé, že endogenní neurotrofní faktory realizují své účinky podporující přežití většinou inhibicí kaskád buněčné smrti, spíše než podporou růstu, jak se dříve předpokládalo.

37 Poškození plasticity stresem a poruchami nálady Manji et al trofické faktory zdroj energie gliové buňky  Ca 2+  BDNF glukokortikoidní receptor hyperaktivace  glukózový Ca 2+ -závislých transport enzymů  kyslíkové radikály  energetická kapacita  trofická podpora atrofie, ohrožení a smrt neuronů inhibice hipokampální neurogeneze  glutamát CRF,kortisol STRES, DEPRESE neznámý

38 Vliv antidepresiv na přežití buněk Faktory zahrnuté do atrofie neuronů a jejich přežití mohou být cíly antidepresivní léčby. K up-regulaci CREB a BDNF dochází v odezvě na různá antidepresiva (včetně ECT), což indikuje, že cAMP- CREB kaskáda a BDNF jsou společnými postreceptorovými cíly těchto léčiv. Faktory zahrnuté do atrofie neuronů a jejich přežití mohou být cíly antidepresivní léčby. K up-regulaci CREB a BDNF dochází v odezvě na různá antidepresiva (včetně ECT), což indikuje, že cAMP- CREB kaskáda a BDNF jsou společnými postreceptorovými cíly těchto léčiv. Výsledky podporují hypotézu, že léčba antidepresivy vede k efektům podobným neurotrofním. Výsledky podporují hypotézu, že léčba antidepresivy vede k efektům podobným neurotrofním. Chronické podávání antidepresiv také zvyšuje neurogenezi v hipokampálních strukturách, tj. zvyšuje proliferaci a přežití nových neuronů. Chronické podávání antidepresiv také zvyšuje neurogenezi v hipokampálních strukturách, tj. zvyšuje proliferaci a přežití nových neuronů. Opačné účinky stresu a antidepresiv na hipokampální neurogenezi ukazují, že změny v hipokampální neurogenezi jsou podstatné v klinickém syndromu deprese. Opačné účinky stresu a antidepresiv na hipokampální neurogenezi ukazují, že změny v hipokampální neurogenezi jsou podstatné v klinickém syndromu deprese.

39 Bcl-2, kaspasy Bcl-2 (akronym pro „B-cell lymphoma/leukemia- 2 gene“) rodina proteinů je zahrnuta v regulaci apoptotické buněčné smrti a je tvořena členy jak antiapoptotickými, tak proapoptotickými. Bcl-2 (akronym pro „B-cell lymphoma/leukemia- 2 gene“) rodina proteinů je zahrnuta v regulaci apoptotické buněčné smrti a je tvořena členy jak antiapoptotickými, tak proapoptotickými. Samotný Bcl-2 zeslabuje apoptózu: Samotný Bcl-2 zeslabuje apoptózu: 1.sekvestrací kaspas (cysteinové proteasy sloužící jako centrální regulátory apoptózy, vlastní vykonavatelé apoptotické smrti), 2.zabráněním uvolňování mitochondriálních apoptotických faktorů (kalcium, cytochrom c, apoptosu indukující faktor) do cytoplasmy, 3.zvýšením přenosu (uptake) kalcia do mitochondrií. Bcl-2 je nejen hlavní neuroprotektivní protein, ale vykazuje i účinky neurotrofní a podporuje rašení a větvení („sprouting“) neuritů a axonů. Bcl-2 je nejen hlavní neuroprotektivní protein, ale vykazuje i účinky neurotrofní a podporuje rašení a větvení („sprouting“) neuritů a axonů.

40 GSK-3 GSK-3 ([glykogensynthasa]kinasa-3) je serinová/threoninová kinasa, která může být deaktivována podněty pocházejícími z různých signálních cest, např. z Wnt cesty, fosfatidylinositol-3 (PI3) kinasové cesty, inzulinové cesty, od PKA nebo PKC, a dalších. GSK-3 ([glykogensynthasa]kinasa-3) je serinová/threoninová kinasa, která může být deaktivována podněty pocházejícími z různých signálních cest, např. z Wnt cesty, fosfatidylinositol-3 (PI3) kinasové cesty, inzulinové cesty, od PKA nebo PKC, a dalších. Hypotéza: lithium (a jiné medikace) může přes inhibici GSK- 3 podporovat buněčné procesy určující bioenergetiku, neuroplasticitu, neurogenezi, odolnost a přežívání. Hypotéza: lithium (a jiné medikace) může přes inhibici GSK- 3 podporovat buněčné procesy určující bioenergetiku, neuroplasticitu, neurogenezi, odolnost a přežívání. Aktivitu GSK-3 moduluje mnoho stabilizátorů nálady a antidepresiv, a to buď přímo, nebo následnými mechanismy. GSK-3 má zřejmě významnou úlohu v patofyziologii a léčbě bipolární poruchy. Aktivitu GSK-3 moduluje mnoho stabilizátorů nálady a antidepresiv, a to buď přímo, nebo následnými mechanismy. GSK-3 má zřejmě významnou úlohu v patofyziologii a léčbě bipolární poruchy. GSK-3 moduluje apoptózu a synaptickou plasticitu a pravděpodobně cirkadiální cyklus modulací genové exprese proteinů zahrnutých do těchto procesů. GSK-3 moduluje apoptózu a synaptickou plasticitu a pravděpodobně cirkadiální cyklus modulací genové exprese proteinů zahrnutých do těchto procesů. Gould and Manji 2005

41 Histondeacylasa V posledních letech byl objeven nový mechanismus, jímž může valproát regulovat genovou expresi jako inhibitor histondeacylasy (HDAC). V posledních letech byl objeven nový mechanismus, jímž může valproát regulovat genovou expresi jako inhibitor histondeacylasy (HDAC). Acetylace histonů snižuje jejich afinitu pro DNA, což je hlavní epigenetický regulátor genové exprese. Acetylace histonů snižuje jejich afinitu pro DNA, což je hlavní epigenetický regulátor genové exprese. Epigenetické změny představují mechanismus, jímž může být dlouhodobě (i permanentně) změněna genová exprese. Jak snížení metylace DNA, tak zvýšení acetylace histonů mění lokální strukturu chromatinu umožňující přístup transkripčních faktorů, což má za následek upregulaci genové transkripce. Takové epigenetické změny jsou stabilní, ale potenciálně vratné.Epigenetické změny představují mechanismus, jímž může být dlouhodobě (i permanentně) změněna genová exprese. Jak snížení metylace DNA, tak zvýšení acetylace histonů mění lokální strukturu chromatinu umožňující přístup transkripčních faktorů, což má za následek upregulaci genové transkripce. Takové epigenetické změny jsou stabilní, ale potenciálně vratné. Inhibitory HDAC mohou mít potenciál vracet některé škodlivé epigenetické účinky z dřívějších období života (např. důsledky působení stresorů z časných období života). Inhibitory HDAC mohou mít potenciál vracet některé škodlivé epigenetické účinky z dřívějších období života (např. důsledky působení stresorů z časných období života).

42 Neurotrofní účinky antidepresiv Dlouhodobé podávání různých antidepresiv (včetně inhibitorů reuptake noradrenalinu, SSRI a po ECT) vede ke zvýšení přenosu v signální dráze cAMP/CREB/BDNF, tj. ke zvýšeným aktivitám Dlouhodobé podávání různých antidepresiv (včetně inhibitorů reuptake noradrenalinu, SSRI a po ECT) vede ke zvýšení přenosu v signální dráze cAMP/CREB/BDNF, tj. ke zvýšeným aktivitám adenylátcyklasy,adenylátcyklasy, proteinkinasy A (PKA),proteinkinasy A (PKA), transkripčního faktoru aktivovaného v odezvě na zvýšené cAMP („cAMP response element-binding protein“, CREB),transkripčního faktoru aktivovaného v odezvě na zvýšené cAMP („cAMP response element-binding protein“, CREB), BDNF a jeho receptoru TrkB (což vede k podpoře plasticity neuronů, jejich přežívání, konektivity a fungování)BDNF a jeho receptoru TrkB (což vede k podpoře plasticity neuronů, jejich přežívání, konektivity a fungování) CREB může být fosforylován (aktivován) také proteinkinasami závislými na Ca 2+ a kalmodulinu (Ca 2+ /CaM) v odezvě na aktivaci receptorů napojených na fosfoinositidovou cestu nebo glutamátových ionotropních receptorů. CREB může být fosforylován (aktivován) také proteinkinasami závislými na Ca 2+ a kalmodulinu (Ca 2+ /CaM) v odezvě na aktivaci receptorů napojených na fosfoinositidovou cestu nebo glutamátových ionotropních receptorů.

43 Neurotrofní účinky antidepresiv Předpokládá se, že CREB a BDNF jsou společnými postreceptorovými cíly antidepresiv a jejich podávání tedy vede k účinkům podobným účinkům neurotrofním. Předpokládá se, že CREB a BDNF jsou společnými postreceptorovými cíly antidepresiv a jejich podávání tedy vede k účinkům podobným účinkům neurotrofním. BDNF má také řadu akutních účinků, např. usnadňuje uvolňování řady neurotransmiterů a potencuje jak excitační, tak inhibiční transmisi. BDNF má také řadu akutních účinků, např. usnadňuje uvolňování řady neurotransmiterů a potencuje jak excitační, tak inhibiční transmisi. Chronické podávání řady antidepresiv vede také ke zvýšené neurogenezi v hipokampálních strukturách. Případné propojení mezi hipokampální neurogenezí a patofyziologií deprese je však nutno potvrdit dalším výzkumem. Chronické podávání řady antidepresiv vede také ke zvýšené neurogenezi v hipokampálních strukturách. Případné propojení mezi hipokampální neurogenezí a patofyziologií deprese je však nutno potvrdit dalším výzkumem.

44 Postreceptorové účinky antidepresiv Dlouhodobé podávání antidepresiv Snížení funkce a exprese 5-HT a NA receptorů Zvýšení přenosu v signální dráze cAMP Zvýšená translokace podjednotek PKA do jádra Zvýšená exprese transkripčního faktoru CREB Zvýšená exprese růstového faktoru BDNF a jeho receptoru TrkB Zvýšená plasticita neuronů (přežití, přetváření, rašení, ochrana před poškozením, atrofií a apoptózou)

45 Neurotrofní účinky antidepresiv Nestler et al. 2002

46 Neurotrofní a neuroprotektivní účinky stabilizátorů nálady Lithium i valproát v terapeutických koncentracích silně aktivují neurotrofní signální kaskádu i jiné signální cesty a transkripční faktory. Lithium i valproát v terapeutických koncentracích silně aktivují neurotrofní signální kaskádu i jiné signální cesty a transkripční faktory. Lithium výrazně zvyšuje koncentrace cytoprotektivního proteinu Bcl-2. Lithium výrazně zvyšuje koncentrace cytoprotektivního proteinu Bcl-2. Lithium a valproát inhibují GSK-3, což má rovněž neuroprotektivní účinky. Lithium a valproát inhibují GSK-3, což má rovněž neuroprotektivní účinky. Sdíleným biochemickým cílem ovlivněným dlouhodobým podávání lithia i valproátu je signální cesta zahrnující proteinkinasu C (PKC). Sdíleným biochemickým cílem ovlivněným dlouhodobým podávání lithia i valproátu je signální cesta zahrnující proteinkinasu C (PKC). Einat and Manji 2006

47 Neurotrofní a neuroprotektivní účinky stabilizátorů nálady Je dlouho známo, že lithium je nekompetitivní inhibitor inositolmonofosfatasy a navíc lithium i valproát snižují transport myo-inositolu do buněk; tyto účinky vedou ke snížení aktivity PKC. Je dlouho známo, že lithium je nekompetitivní inhibitor inositolmonofosfatasy a navíc lithium i valproát snižují transport myo-inositolu do buněk; tyto účinky vedou ke snížení aktivity PKC. Lithium zvyšuje buněčnou odolnost také zeslabením NMDA zprostředkované excitotoxicity. Lithium zvyšuje buněčnou odolnost také zeslabením NMDA zprostředkované excitotoxicity. Zvýšení koncentrací N-acetylaspartátu v šedé hmotě po chronickém podávání lithia potvrzuje jeho silné neuroprotektivní a neurotrofní účinky u lidí. Zvýšení koncentrací N-acetylaspartátu v šedé hmotě po chronickém podávání lithia potvrzuje jeho silné neuroprotektivní a neurotrofní účinky u lidí. Lithium také zvyšuje hipokampální neurogenezi. Lithium také zvyšuje hipokampální neurogenezi. Zarate et al. 2006

48 Neurotrofní a neuroprotektivní účinky stabilizátorů nálady Lithium přes účinky na Bcl-2 a p53 (proapoptotický protein) působí na mitochondrie jako stabilizátor membránové integrity a předchází otevírání pórů MTP („mitochondrial permeability transition pore“), což je klíčový děj v buněčné smrti. Lithium přes účinky na Bcl-2 a p53 (proapoptotický protein) působí na mitochondrie jako stabilizátor membránové integrity a předchází otevírání pórů MTP („mitochondrial permeability transition pore“), což je klíčový děj v buněčné smrti. V současné době je diskutována především aktivace Bcl-2 a inhibice GSK-3 lithiem a inhibice GSK-3 a histondeacylasy valproátem. V současné době je diskutována především aktivace Bcl-2 a inhibice GSK-3 lithiem a inhibice GSK-3 a histondeacylasy valproátem.

49 Neurotrofní a neuroprotektivní účinky antidepresiv, Li a VPA

50 Možnosti zvýšení aktivity neurotrofní signální kaskády 1.Aktivace receptorů neurotrofních faktorů vede k aktivaci signální cesty mitogenem aktivovaných proteinkinas (MAP kinas) a zvýšené expresi antiapoptotického proteinu Bcl-2. Bcl-2 je nejen hlavní neuroprotektivní protein, ale vykazuje i účinky neurotrofní. Zvýšená exprese Bcl-2 tedy může kompenzovat škodlivé účinky stresu na funkce neuronů. 2.Dlouhodobé podávání různých antidepresiv (včetně inhibitorů reuptake noradrenalinu, SSRI a ECT) vede k regulaci neurotrofní signální kaskády a zvýšené expresi CREB a BDNF, což ukazuje, že CREB a BDNF jsou společnými postreceptorovými cíly antidepresiv. (Duman et al. 1997, Duman et al. 2000, D´Sa and Duman 2002)

51 Možnosti zvýšení aktivity neurotrofní signální kaskády 3.Inhibitory fosfodiesteras (PDE; štěpení cAMP), mohou zvýšit aktivitu CREB - inhibitory PDE4 prostupující do mozku by mohly být další třídou antidepresiv. 4.Jsou vyvíjeny malé molekulové přepínače interakcí protein-protein, které mají potenciál regulovat aktivitu růstových faktorů, mitogenem aktivovaných proteinkinasových kaskád a interakcí mezi homo- a heterodimery z rodiny Bcl-2 proteinů. 5.Bcl-2 je nejen neuroprotektivní protein, ale také klíčový regulátor mitochondriálních funkcí. Zdá se, že vychytávání Ca 2+ mitochondriemi má klíčovou úlohu v modulaci synaptické plasticity. (Stork and Renshaw 2005)

52 Regulátory plasticity neuronů jako cíle nových antidepresiv agensúčinky inhibitory fosfodiesteras zvyšují koncentraci fosforylovaného CREB modulátory MAP kinas zvyšují expresi hlavního neurotrofního proteinu, Bcl-2 agonisté metabotropních glutamátových receptorů mglu 2,3,4,6,7,8 modulují uvolňování nadměrného množství glutamátu léky blokující presynaptické Na + -kanály zeslabují uvolňování glutamátu potenciátory AMPA receptoru zvyšují expresi BDNF antagonisté NMDA receptoru zvyšují plasticitu a přežívání buněk nové látky zvyšující uvolňování trofických faktorů z glií a zvyšující odstraňování nadměrného glutamátu užitečné při léčbě depresivních poruch antagonisté CRH nebo glukokortikoidních receptorů zeslabení škodlivých účinků hyperkortisolemie a další efekty látky, které upregulují Bcl-2 mohly by být užitečné v léčbě deprese i jiných stresem vyvolaných poruch Manji et al. 2003

53 Hypnotika Hypnotika navozují spánek – léčba nespavosti, anestezie. Hypnotika navozují spánek – léčba nespavosti, anestezie. Hypnotika lze dělit do 3 generací: Hypnotika lze dělit do 3 generací: I. generace – barbiturátová a nebarbiturátová hypnotika, chloralhydrát, paraldehyd, klomethiazolI. generace – barbiturátová a nebarbiturátová hypnotika, chloralhydrát, paraldehyd, klomethiazol II. generace – benzodiazepinová hypnotikaII. generace – benzodiazepinová hypnotika III. generace – Z-sloučeniny (zopiklon, zolpidem, zaleplon)III. generace – Z-sloučeniny (zopiklon, zolpidem, zaleplon) jiná psychofarmaka působící hypnoticky – antidepresiva, antipsychotika, antihistaminika, melatoninjiná psychofarmaka působící hypnoticky – antidepresiva, antipsychotika, antihistaminika, melatonin Účinkují agonisticky na receptorový komplex GABA/bezodiazepinový. Účinkují agonisticky na receptorový komplex GABA/bezodiazepinový.

54 Hypnotika Barbituráty: Barbituráty: agonisté GABA A receptoruagonisté GABA A receptoru vysoké riziko vzniku závislosti, letalita při předávkování, vznik tolerance, po vysazení vzniká rebound insomnie, působí tlumivě na respiraci, po vysazení vzniká život ohrožující abstinenční syndromvysoké riziko vzniku závislosti, letalita při předávkování, vznik tolerance, po vysazení vzniká rebound insomnie, působí tlumivě na respiraci, po vysazení vzniká život ohrožující abstinenční syndrom Nebarbiturátová hypnotika: Nebarbiturátová hypnotika: podobná barbiturátům (riziko závislosti, letalita)podobná barbiturátům (riziko závislosti, letalita) Benzodiazepinová hypnotika: Benzodiazepinová hypnotika: tolerance k anxiolytickým účinkům se může vyvinou po cca 3 měsících;tolerance k anxiolytickým účinkům se může vyvinou po cca 3 měsících; existuje riziko vzniku závislosti a abstinenčního syndromu po vysazeníexistuje riziko vzniku závislosti a abstinenčního syndromu po vysazení dělí se na dlouhodobě, střednědobě a krátkodobě působícídělí se na dlouhodobě, střednědobě a krátkodobě působící Hypnotika III. generace: Hypnotika III. generace: není riziko vzniku závislosti, ani abstinenčního syndromunení riziko vzniku závislosti, ani abstinenčního syndromu zopiklon – agonista ω 1 a ω 2 benzodiazepinových receptorů, zolpidem a zaleplon – agonisté ω 1zopiklon – agonista ω 1 a ω 2 benzodiazepinových receptorů, zolpidem a zaleplon – agonisté ω 1

55 Hypnotika skupinanázev 1. generace barbituráty chloralhydrát glutethimid 2. generace nitrazepam flunitrazepam triazolam midazolam cinolazepam 3. generace zolpidem zopiklon zalepton jiná psychofarmaka s hypnotickým účinkem antihistaminika (promethazin) antidepresiva (mirtazapin, trazodon) antipsychotika melatoniny

56 Hypnotika Generický název Firemní název Forma Průměrné dávky (mg) 1. generace barbituráty chloralhydrátCHLORALOURAT 500 – 1000 glutethimidNOXYRON tbl. 250 mg generace nitrazepam NITRAZEPAM SLOVAKOFARMA FORTE tbl. 5; 10 mg flunitrazepamROHYPNOL tbl. 1 a 2 mg inj. 2 mg 0,5 – triazolamHALCION tbl. 0,125 mg 0, ,5 midazolamDORMICUM tbl. 7,5 a 15 mg inj. 5 mg 7,5 – 15 cinolazepamGERODORM tbl. 40 mg 20 – generace zolpidem STILNOX, HYPNOGEN tbl. 10 mg zopiklonIMOVANE tbl. 7,5 mg 3,75 – 7,5 zaleplonSONATA tbl. 10 mg 5 – 10 Jiná psychofarmaka s hypnotickým účinkem Antihistaminika (promethazin – PROTHAZIN) Antidepresiva (mirtazapin, trazodon) Antipsychotika Melatoniny

57 Anxiolytika Anxiolytika jsou léky předepisované pro léčbu symptomů úzkostné nálady a případné další symptomy s tím související. Anxiolytika jsou léky předepisované pro léčbu symptomů úzkostné nálady a případné další symptomy s tím související. Mohou mít také účinek hypnosedativní, antikonvulzivní a myorelaxační. Mohou mít také účinek hypnosedativní, antikonvulzivní a myorelaxační. Obecně se dělí na Obecně se dělí na 1.barbiturátová – vysoké riziko závislosti, nepředepisují se 2.benzodiazepinová 3.nebenzodiazepinová – propandioly, hydroxyzin, buspiron 4.jiní anxiolyticky působící psychofarmaka – antidepresiva, antipsychotika, β-blokátory Barbituráty a benzodiazepiny jsou alosterickými modulátory funkce inhibičního GABA A receptoru. Barbituráty a benzodiazepiny jsou alosterickými modulátory funkce inhibičního GABA A receptoru.

58 Nebenzodiazepinová anxiolytika Chemicky se jedná především o propandioly. Chemicky se jedná především o propandioly. Mezi propandiolová anxiolytika patří meprobamát: Mezi propandiolová anxiolytika patří meprobamát: je méně rizikový ve vyvolání závislosti než barbituráty, ale může vzniknout tolerance a závislost fyzická i psychickáje méně rizikový ve vyvolání závislosti než barbituráty, ale může vzniknout tolerance a závislost fyzická i psychická účinkuje agonisticky na GABA A /benzodiazepinový komplex (přímo na chloridový kanál nebo na barbiturátové vazebné místo); agonista adenosinových receptorů; inhibuje zpětné vychytávání adenosinuúčinkuje agonisticky na GABA A /benzodiazepinový komplex (přímo na chloridový kanál nebo na barbiturátové vazebné místo); agonista adenosinových receptorů; inhibuje zpětné vychytávání adenosinu Piperazinovým anxiolytikem je hydroxyzin: Piperazinovým anxiolytikem je hydroxyzin: antagonizuje receptory H 1, mACh, 5-HT 2, α 1 -AR, D2antagonizuje receptory H 1, mACh, 5-HT 2, α 1 -AR, D2 Do skupiny azapironů patří např. buspiron: Do skupiny azapironů patří např. buspiron: plný agonista presynaptických 5-HT 1A autoreceptorů a částečný agonista postsynaptických 5-HT 1A ; mírná blokáda D2 autoreceptorůplný agonista presynaptických 5-HT 1A autoreceptorů a částečný agonista postsynaptických 5-HT 1A ; mírná blokáda D2 autoreceptorů Nová nesedativní nebenzodiazepinová anxiolytika (alpidem, pagoclone) jsou odvozena od Z-sloučenin (zopiklon, zolpidem, zaleplon). Nová nesedativní nebenzodiazepinová anxiolytika (alpidem, pagoclone) jsou odvozena od Z-sloučenin (zopiklon, zolpidem, zaleplon).

59 Benzodiazepinová anxiolytika Benzodiazepinová anxiolytika vykazují relativně nízké riziko vzniku závislosti, nicméně může vzniknout slabá fyzická a silná psychická závislost (například na diazepam), nebo střední fyzická a silná psychická závislost (například na alprazolam, oxazepam, temazepam). Fyzická závislost vzniká obvykle po delší době, tolerance nemusí vzrůstat, po vysazení vzniká abstinenční syndrom. Nejvíce používaná a ordinovaná skupina psychofarmak (často nadužívané). Ultrakrátký (2-4 hodiny), krátký (méně než 12 hodin), střední ( hodin) nebo dlouhý (více než 24 hodin) poločas. Nejčastější nežádoucí účinky: únava, ospalost, zmatenost, závratě, hypotenze, amnézie, riziko vzniku závislosti. Vhodné pro krátkodobou léčbu úzkosti (účinnost, rychlý nástup). Agonisté benzodiazepinových receptorů, které potencují účinek GABA A a jsou umístěny v GABA A /benzodiazepinovém komplexu.

60 Anxiolytika Generický název Firemní název Forma Průměrné dávky (mg) propandiolové anxioloytika propandiolové anxioloytika guaifenesinGUAJACURAN drg. 200, 400 mg inj. 1 g mefenoxalon DORSIFLEX, DIMEXOL tbl. 200 mg meprobamat MEPROBAMAT LÉČIVA tbl. 400 mg piperazinový derivát piperazinový derivát hydroxyzinATARAX tbl. 10, 25 mg inj. 100 mg sir. 20 – azaspirodekanadionový derivát azaspirodekanadionový derivát buspiron BUSPIRON, BUSPAR, ANXIRON tbl. 5, 10 mg 15-30

61 Anxiolytika (benzodiazepinové deriváty) Generický název Firemní název Forma Průměrné dávky (mg) diazepam DIAZEPAM SLOVAKOFARMA APO-DIAZEPAM APAURIN, SEDUXEN DIAZEPAM DESITIN DIAZEPAM DESITIN SUPP. tbl. 2,5; 10 mg inj. 10 mg supp. 5 mg chlordiazepoxid DEFOBIN, ELENIUM RAPEDUR tbl. a drg. 10 mg oxazepam OXAZEPAM LÉČIVA tbl. 10 mg alprazolamNEUROLXANAX XANAX SR tbl. 0,25 mg ; 1 mg tbl. 0,25; 0,5; 1; 2 mg tbl. 1; 2; 3 mg bromazepamLEXAURIN tbl. 1; 5; 3 mg medazepam ANSILAN, RUDOTEL tbl. 10 mg tofisopamGRANDAXIN tbl. 50 mg klorazepát draselný TRANXENE tbl. 5; 10; 50 mg inj. 20; 50; 100 mg 15 – lorazepamTAVOR tbl. 1; 2,5 mg 2 klobazamFRISIUM tbl. 10 mg prazepamDEMETRIN tbl. 10 mg klonazepamRIVOTRILANTELEPSIN tbl. 0,5 ; 2 mg gttae mg/ml inj. 1 mg tbl. 0,25; 1 mg 1 - 4

62 GABA A receptor

63 Neuroprotektiva Neuroprotektiva chrání neurony před poškozením, zlepšují metabolismus buněk a průtok krve mozkem. Zlepšují kognitivní funkce a vigilitu vědomí. Neuroprotektiva chrání neurony před poškozením, zlepšují metabolismus buněk a průtok krve mozkem. Zlepšují kognitivní funkce a vigilitu vědomí. Lze je rozdělit na: Lze je rozdělit na: nootropikanootropika antioxidantyantioxidanty antagonisty NMDA receptorůantagonisty NMDA receptorů centrální vasodilatanciacentrální vasodilatancia inhibitory acetylcholinesterasinhibitory acetylcholinesteras

64 Neuroprotektiva: Nootropika Ovlivňují především kvalitativní poruchy vědomí (delirium, zmatenost), ale i kvantitativní poruchy vědomí a procesy učení a paměti. Ovlivňují především kvalitativní poruchy vědomí (delirium, zmatenost), ale i kvantitativní poruchy vědomí a procesy učení a paměti. Zlepšují bioenergetický potenciál buněk CNS: Zlepšují bioenergetický potenciál buněk CNS: ovlivněním aktivity neuronůovlivněním aktivity neuronů zlepšením průtoku krve v mozkuzlepšením průtoku krve v mozku Indikace: stavy porušeného vědomí, včetně delirií při odvykacím stavu, stavů po intoxikacích, např. CO; stavy s poruchami paměti např. v časných stadiích demence a u stavů posttraumatických, postintoxikačních, pooperačních apod. Indikace: stavy porušeného vědomí, včetně delirií při odvykacím stavu, stavů po intoxikacích, např. CO; stavy s poruchami paměti např. v časných stadiích demence a u stavů posttraumatických, postintoxikačních, pooperačních apod. Jsou málo toxické, mohou vyvolat nespavost, projevy psychického napětí, aj. Jsou málo toxické, mohou vyvolat nespavost, projevy psychického napětí, aj. Piracetam, Pyritinol Piracetam, Pyritinol

65 Neuroprotektiva: Antioxidanty Chrání neurony před oxidačním stresem (volnými kyslíkovými radikály) zvýšením aktivity glutathionperoxidasy. Chrání neurony před oxidačním stresem (volnými kyslíkovými radikály) zvýšením aktivity glutathionperoxidasy. Vitamin E Vitamin E Selegilin: ireversibilní inhibitor MAO-B – zvýšení koncentrace dopaminu v mozku, brání apoptóze, potencuje tvorbu neurotrofinů; indikace: Parkinsonova choroba, Alzheimerova demence Selegilin: ireversibilní inhibitor MAO-B – zvýšení koncentrace dopaminu v mozku, brání apoptóze, potencuje tvorbu neurotrofinů; indikace: Parkinsonova choroba, Alzheimerova demence

66 Neuroprotektiva: Antagonisté NMDA receptorů Memantin – brání excitotoxickému působení glutamátu a kalcia; léčba vaskulární demence, zlepšení vigility vědomí. Memantin – brání excitotoxickému působení glutamátu a kalcia; léčba vaskulární demence, zlepšení vigility vědomí.

67 Neuroprotektiva: Centrální vazodilatancia Snižují tonus hladkého svalstva cév v mozku i periferii. Snižují tonus hladkého svalstva cév v mozku i periferii. Podporují mozkovou perfúzi, zlepšují reologické vlastnosti krve. Podporují mozkovou perfúzi, zlepšují reologické vlastnosti krve. Patří mezi ně: Patří mezi ně: ergotové alkaloidy – kodergocin, nicergolinergotové alkaloidy – kodergocin, nicergolin xantinové deriváty – pentoxyfylin, propentofylin, denbufylinxantinové deriváty – pentoxyfylin, propentofylin, denbufylin

68 Neuroprotektiva: Inhibitory acetylcholinesteras Potlačují biodegradaci acetylcholinu v mozku. Potlačují biodegradaci acetylcholinu v mozku. Ovlivňují příznivě kognitivní funkce (vizuálně motorické dovednosti, učení, řeč, psychomotorické tempo a paměť). Ovlivňují příznivě kognitivní funkce (vizuálně motorické dovednosti, učení, řeč, psychomotorické tempo a paměť). Používají se u pacientů s mírnou či středně těžkou formou demence Alzheimerova typu. Používají se u pacientů s mírnou či středně těžkou formou demence Alzheimerova typu. Nežádoucí účinky jsou například průjem, nespavost, pocit na zvracení, zvracení, závratě a další. Nežádoucí účinky jsou například průjem, nespavost, pocit na zvracení, zvracení, závratě a další. Příklady: donepezil, rivastigmin, galantamin, metrifonát, fyzostigmin, eptastigmin Příklady: donepezil, rivastigmin, galantamin, metrifonát, fyzostigmin, eptastigmin

69 Zneužívané psychoaktivní látky Závislost na drogách lze definovat jako stav, v němž užívání látek, které může vést jak k produkci příjemných požitků, tak k redukci nepříjemných pocitů, je charakterizováno těmito dvěma nezbytnými a postačujícími podmínkami: Závislost na drogách lze definovat jako stav, v němž užívání látek, které může vést jak k produkci příjemných požitků, tak k redukci nepříjemných pocitů, je charakterizováno těmito dvěma nezbytnými a postačujícími podmínkami: 1.opakovaná neschopnost kontrolovat užívání jedné nebo více drog, 2.pokračování v užívání drog bez ohledu na významné škodlivé důsledky. Proces vzniku závislosti zahrnuje poškození funkčních systémů pro motivaci-odměnu, regulaci pocitů a inhibici kontroly chování. Konečnou společnou neurochemickou cestou pro upevňování návyku, uspokojení a vyvolání příjemných prožitků je v mozku mesolimbická dopaminová projekce. Předpokládá se, že v procesech závislosti má kromě dopaminergního systému úlohu i endogenní opioidní systém, stresové mechanismy a mnoho dalších neurotransmiterů, neuromodulátorů a jejich receptorů souvisejících s konsolidací paměťových stop. Proces vzniku závislosti zahrnuje poškození funkčních systémů pro motivaci-odměnu, regulaci pocitů a inhibici kontroly chování. Konečnou společnou neurochemickou cestou pro upevňování návyku, uspokojení a vyvolání příjemných prožitků je v mozku mesolimbická dopaminová projekce. Předpokládá se, že v procesech závislosti má kromě dopaminergního systému úlohu i endogenní opioidní systém, stresové mechanismy a mnoho dalších neurotransmiterů, neuromodulátorů a jejich receptorů souvisejících s konsolidací paměťových stop.

70 Zneužívané psychoaktivní látky Duševní poruchy a poruchy chování vyvolané účinkem psychoaktivních látek (dle MKN-10) F10.Poruchy vyvolané požíváním alkoholu F11.Poruchy vyvolané požíváním opioidů F12.Poruchy vyvolané požíváním kanabinoidů F13.Poruchy vyvolané užíváním sedativ nebo hypnotik F14.Poruchy vyvolané požíváním kokainu F15.Poruchy vyvolané požíváním jiných stimulancií (včetně kofeinu) F16.Poruchy vyvolané požíváním halucinogenů F17.Poruchy vyvolané užíváním tabáku F18.Poruchy vyvolané užíváním organických rozpouštědel F19.Poruchy vyvolané požíváním několika látek a požíváním jiných psychoaktivních látek

71 Hlavní třídy návykových látek hlavní třídatypický zástupceprimární místo účinku psychostimulanciakokain, amfetamin, metamfetamin membránové přenašeče pro monoaminové neurotransmitery nikotinnikotinový acetylcholinový receptor kofeinfosfodiesterasa kanabinoidy  9 -tetrahydrokanabinol kanabinoidní receptor CB 1 halucinogenydiethylamid kyseliny lysergovéserotoninové a jiné receptory fencyklidinglutamátový NMDA receptor, lipidová dvojná vrstva opioidymorfin, kodein, heroin, metadon opioidní receptory alkoholetanolligandem řízené iontové kanály (modulace GABA A a NMDA receptorů), lipidová dvojná vrstva barbituráty, benzodiazepinyalprazolam, klonazepam, diazepam, meprobamát, fenobarbital, flunitrazepam modulace GABA A receptoru prchavé syntetické látkyorganická rozpouštědla, lepidlavíce míst, vč. excitačních ionotropních glutamátových receptorů nebo inhibičních GABA A receptorů anabolické steroidy kombinace několika látek a jiné psychoaktivní látky

72 Primární působení návykových látek

73 Konopí (kanabinoidy) Kanabinoidy – původně přírodní fytokanabinoidy v konopí setém (Cannabis sativa L.), v širším smyslu potom všechny ligandy kanabinoidních receptorů. Kanabinoidy – původně přírodní fytokanabinoidy v konopí setém (Cannabis sativa L.), v širším smyslu potom všechny ligandy kanabinoidních receptorů. Existují tři základní typy kanabinoidů: Existují tři základní typy kanabinoidů: 1.rostlinné kanabinoidy (fytokanabinoidy), 2.endogenní kanabinoidy (endokanabinoidy), 3.syntetické kanabinoidy. Tetrahydrokanabinolem (THC) se obvykle rozumí izomer Δ 9 -tetrahydrokanabinol (Δ 9 - THC), podle dřívější nomenklatury Δ 1 -THC. Tetrahydrokanabinolem (THC) se obvykle rozumí izomer Δ 9 -tetrahydrokanabinol (Δ 9 - THC), podle dřívější nomenklatury Δ 1 -THC.

74 Kanabinoidy

75 Chemické složky konopí Konopí obsahuje alespoň 489 chemických složek, z nichž 70 jsou kanabinoidy. Podtřídy kanabinoidů: Podtřídy kanabinoidů: typu kanabigerolu (CBG)typu kanabigerolu (CBG) typu kanabichromenu (CBC)typu kanabichromenu (CBC) typu kanabidiolu (CBD)typu kanabidiolu (CBD) typu Δ 9 -tetrahydrokanabinolu (Δ 9 -THC)typu Δ 9 -tetrahydrokanabinolu (Δ 9 -THC) typu Δ 8 -tetrahydrokanabinolu (Δ 8 -THC)typu Δ 8 -tetrahydrokanabinolu (Δ 8 -THC) kanabicyclolukanabicyclolu kanabielsoinukanabielsoinu kanabinolukanabinolu kanabinodiolukanabinodiolu kanabitriolukanabitriolu jiné kanabinoidyjiné kanabinoidy Velikost účinků marihuany je vztažena k obsahu Δ 9 -THC.

76 Pozorované a předpokládané účinky konopných drog psychika a vnímání psychika a vnímání vědomí a psychomotorický výkon vědomí a psychomotorický výkon nervový systém nervový systém tělesná teplota tělesná teplota kardiovaskulární systém kardiovaskulární systém oči oči respirační systém respirační systém genetický materiál genetický materiál gastrointestinální trakt gastrointestinální trakt hormonální systém hormonální systém imunitní systém imunitní systém vývoj plodu vývoj plodu

77 Farmakokinetika Kouření je zvláště účinný způsob, jak dostat Δ 9 -THC do mozku. Kouření je zvláště účinný způsob, jak dostat Δ 9 -THC do mozku. Prvotní metabolismus nastává v plicích a játrech, kdy je hlavním aktivním metabolitem11-hydroxy- Δ 9 -THC (11-OH-THC); účinný metabolismus v játrech jej dále mění na nepsychoaktivní kanabinoidy. Prvotní metabolismus nastává v plicích a játrech, kdy je hlavním aktivním metabolitem11-hydroxy- Δ 9 -THC (11-OH-THC); účinný metabolismus v játrech jej dále mění na nepsychoaktivní kanabinoidy. Hladiny Δ 9 -THC se zvyšují velmi rychle a dosahují maxima ještě před koncem kouření a rychle klesají. Hladiny Δ 9 -THC se zvyšují velmi rychle a dosahují maxima ještě před koncem kouření a rychle klesají. Následuje pomalé uvolňování Δ 9 -THC z membrán a jiných struktur bohatých na lipidy – poločas eliminace je kolem 4 dnů. Úplná eliminace jedné dávky Δ 9 -THC může trvat až 5 týdnů a metabolity THC v moči chronických kuřáků marihuany byly nalezeny i 80 dnů po poslední dávce. Následuje pomalé uvolňování Δ 9 -THC z membrán a jiných struktur bohatých na lipidy – poločas eliminace je kolem 4 dnů. Úplná eliminace jedné dávky Δ 9 -THC může trvat až 5 týdnů a metabolity THC v moči chronických kuřáků marihuany byly nalezeny i 80 dnů po poslední dávce.

78 Farmakokinetika Koncentrace v plazmě (ng/ml) Čas (min.)

79 Metabolismus Δ 9 -tetrahydrokanabinolu

80 Endokanabinoidy Endogenními ligandy kanabinoidních receptorů (endokanabinoidy) jsou: anandamid anandamid (N-arachidonoyletanolamid) 2-AG 2-AG (sn-2-arachidonoylglycerol) virodhamin virodhamin (O-arachidonoyletanolamin) noladin ether noladin ether(2-arachidonoylglycerylether) NADA NADA (N-arachidonoyldopamin)

81 Endokanabinoidy Endogenní kanabinoidy jsou lipofilní signální molekuly, které splňují kritéria pro zařazení mezi neurotransmitery a které jsou uvolňovány z membránových fosfolipidů aktivovanými lipasami v odezvě na depolarizaci membrány a zvýšení nitrobuněčné koncentrace kalcia. Endogenní kanabinoidy jsou lipofilní signální molekuly, které splňují kritéria pro zařazení mezi neurotransmitery a které jsou uvolňovány z membránových fosfolipidů aktivovanými lipasami v odezvě na depolarizaci membrány a zvýšení nitrobuněčné koncentrace kalcia.

82 Endokanabinoidy V posledních letech bylo zjištěno, že endokanabinoidy zprostředkují zpětný signál od postsynaptických neuronů k presynaptickým  uvolňování řady neurotransmiterů v mozku může být inhibováno aktivací presynaptických CB 1 receptorů lokalizovaných na různých typech nervových zakončení v mozku. V posledních letech bylo zjištěno, že endokanabinoidy zprostředkují zpětný signál od postsynaptických neuronů k presynaptickým  uvolňování řady neurotransmiterů v mozku může být inhibováno aktivací presynaptických CB 1 receptorů lokalizovaných na různých typech nervových zakončení v mozku. Fyziologická funkce kanabinoidního systému je velmi komplexní a zahrnuje motorickou koordinaci, paměť, chuť k jídlu, modulaci bolesti a neuroprotekci. Fyziologická funkce kanabinoidního systému je velmi komplexní a zahrnuje motorickou koordinaci, paměť, chuť k jídlu, modulaci bolesti a neuroprotekci.

83 Syntetické kanabinoidy Pro studium distribuce a farmakologických vlastností kanabinoidních receptorů v mozku byla syntetizována řada vysoce účinných a selektivních agonistů, antagonistů nebo inverzních agonistů, např.: HU-210 (11-hydroxy-Δ 8 -THC-dimethylheptyl) HU-210 (11-hydroxy-Δ 8 -THC-dimethylheptyl) CP 55,940 CP 55,940 WIN 55,212-2 WIN 55,212-2 Prvním účinným a selektivním antagonistou CB 1 receptorů byl SR141716A (rimonabant), který je v současnosti testován v léčbě psychotických poruch a obezity.

84 Mechanismy působení Lipofilní vlastnosti kanabinoidů  předpoklad působení přes narušení uspořádání buněčných membrán. V současnosti - centrální účinky kanabinoidů jsou uskutečňovány přes receptorový mechanismus. Lipofilní vlastnosti kanabinoidů  předpoklad působení přes narušení uspořádání buněčných membrán. V současnosti - centrální účinky kanabinoidů jsou uskutečňovány přes receptorový mechanismus. CB 1 receptory se nacházejí především CNS, ale také v periferních neuronech a tkáních. CB 2 receptory jsou exprimovány primárně v buňkách imunitního systému. CB 1 receptory se nacházejí především CNS, ale také v periferních neuronech a tkáních. CB 2 receptory jsou exprimovány primárně v buňkách imunitního systému. CB 1 receptory v mozku jsou odpovědné za psychotropní účinky kanabinoidů, včetně efektu odměny, tolerance a fyzické závislosti. CB 1 receptory v mozku jsou odpovědné za psychotropní účinky kanabinoidů, včetně efektu odměny, tolerance a fyzické závislosti.

85 Mechanismy působení Δ 9 -THC je agonistou CB 1 a CB 2 kanabinoidních receptorů. Oba tyto receptorové typy jsou spojeny s G proteiny – negativně k adenylátcykláze a pozitivně k mitogenem aktivované proteinkinase a k uvolňování draslíku. Navíc jsou tyto receptory spojeny přes G i/o proteiny s iontovými kanály, negativně k některým typům kalciových kanálů a pozitivně k některým typům draselných kanálů Δ 9 -THC je agonistou CB 1 a CB 2 kanabinoidních receptorů. Oba tyto receptorové typy jsou spojeny s G proteiny – negativně k adenylátcykláze a pozitivně k mitogenem aktivované proteinkinase a k uvolňování draslíku. Navíc jsou tyto receptory spojeny přes G i/o proteiny s iontovými kanály, negativně k některým typům kalciových kanálů a pozitivně k některým typům draselných kanálů CB 1 receptory patří mezi nejpočetnější metabotropní receptory v mozku. CB 1 receptory patří mezi nejpočetnější metabotropní receptory v mozku. Inhibice kalciových kanálů kanabinoidy vysvětluje následné snížené uvolňování různých neurotransmiterů z presynaptických zakončení = retrográdní ovlivnění neurotransmise. Inhibice kalciových kanálů kanabinoidy vysvětluje následné snížené uvolňování různých neurotransmiterů z presynaptických zakončení = retrográdní ovlivnění neurotransmise. Hlavními funkcemi kanabinoidních receptorů jsou potlačení uvolňování GABA, potlačení uvolňování a uptake glutamátu a vliv na uvolňování dalších neurotransmiterů. Hlavními funkcemi kanabinoidních receptorů jsou potlačení uvolňování GABA, potlačení uvolňování a uptake glutamátu a vliv na uvolňování dalších neurotransmiterů.

86 Mechanismy působení kanabinoidů

87 Účinky kanabinoidů na CNS Nápadné psychologické účinky THC ze rozdělit do 4 skupin: Nápadné psychologické účinky THC ze rozdělit do 4 skupin: afektivní (euforie, veselost)afektivní (euforie, veselost) senzorické (zvýšené vnímání vnějších podnětů a vlastního těla)senzorické (zvýšené vnímání vnějších podnětů a vlastního těla) somatické (pocit plovoucího těla nebo klesání v posteli)somatické (pocit plovoucího těla nebo klesání v posteli) kognitivní (narušení vnímání času, selhání paměti, potíže s koncentrací)kognitivní (narušení vnímání času, selhání paměti, potíže s koncentrací) Konopí může zhoršit příznaky schizofrenie a může přivodit toto onemocnění u náchylných osob. Konopí může zhoršit příznaky schizofrenie a může přivodit toto onemocnění u náchylných osob. Těžcí kuřáci marihuany mohou mít zvýšené depresivní příznaky oproti ostatním. Těžcí kuřáci marihuany mohou mít zvýšené depresivní příznaky oproti ostatním.

88 Pravděpodobné chronické účinky chronická bronchitida chronická bronchitida syndrom závislosti na kanabinoidech syndrom závislosti na kanabinoidech narušení pozornosti narušení pozornosti narušení krátkodobé paměti a schopnosti organizovat a integrovat komplexní informace narušení krátkodobé paměti a schopnosti organizovat a integrovat komplexní informace další vedlejší účinky se předpokládají, ale nejsou dosud prokázány další vedlejší účinky se předpokládají, ale nejsou dosud prokázány velká pozornost je věnována účinkům konopí na vývoj adolescentů, jejich schopnost vzdělání a vznik „amotivačního syndromu“ velká pozornost je věnována účinkům konopí na vývoj adolescentů, jejich schopnost vzdělání a vznik „amotivačního syndromu“

89 Akutní vedlejší účinky úzkost a strach úzkost a strach narušená pozornost narušená pozornost narušená paměť narušená paměť narušený reakční čas a psychomotorické dovednosti a koordinace narušený reakční čas a psychomotorické dovednosti a koordinace zvýšené riziko dopravních nehod zvýšené riziko dopravních nehod zvýšené riziko psychotických příznaků u náchylných osob zvýšené riziko psychotických příznaků u náchylných osob Vyvíjí se tolerance k těmto účinkům po chronickém užívání. Vyvíjí se tolerance k těmto účinkům po chronickém užívání. Konopí nezpůsobuje velké poškození kognitivních funkcí. Konopí nezpůsobuje velké poškození kognitivních funkcí.

90 Kanabinoidy a závislosti Po chronickém užívání konopných drog se vyvíjí tolerance. Po chronickém užívání konopných drog se vyvíjí tolerance. Vznik tolerance k agonistům receptorů spřažených s G proteiny je obecně spojen s downregulací receptorů nebo jejich a desenzibilizací odpojením od efektorových G proteinů. Rychlost desenzibilizace CB 1 receptorů je přitom nezávislá na účinnosti agonisty. Vznik tolerance k agonistům receptorů spřažených s G proteiny je obecně spojen s downregulací receptorů nebo jejich a desenzibilizací odpojením od efektorových G proteinů. Rychlost desenzibilizace CB 1 receptorů je přitom nezávislá na účinnosti agonisty. Syndrom z odnětí drogy (abstinenční příznaky) byl prokázán u experimentálních zvířat, ale byl pozorován i u některých chronických kuřáků marihuany. Syndrom z odnětí drogy (abstinenční příznaky) byl prokázán u experimentálních zvířat, ale byl pozorován i u některých chronických kuřáků marihuany. Po dlouhou dobu se předpokládalo, že konopné drogy nejsou návykové. Tento názor však byl změněn v důsledku pokroků v pochopení farmakologie a neurochemie užívání kanabinoidů a závislosti na nich. Po dlouhou dobu se předpokládalo, že konopné drogy nejsou návykové. Tento názor však byl změněn v důsledku pokroků v pochopení farmakologie a neurochemie užívání kanabinoidů a závislosti na nich.

91 Kanabinoidy a závislosti Endokanabinoidní systém je důležitou složkou v mozkovém systému odměny i v emoční odezvě na stres. Endokanabinoidní systém je důležitou složkou v mozkovém systému odměny i v emoční odezvě na stres. CB 1 receptory a jejich endogenní ligandy zesilují funkce mesolimbického dopaminergního systému v jeho regulaci příjmu potravy. Chronický stres zase downreguluje expresi CB 1 receptorů a snižuje obsah 2-AG v hipokampu. CB 1 receptory a jejich endogenní ligandy zesilují funkce mesolimbického dopaminergního systému v jeho regulaci příjmu potravy. Chronický stres zase downreguluje expresi CB 1 receptorů a snižuje obsah 2-AG v hipokampu. Primární funkcí endokanabinoidního systému se zdá být regulace nebo kontrola chronického stresu. Primární funkcí endokanabinoidního systému se zdá být regulace nebo kontrola chronického stresu. Endokanabinoidní systém se může účastnit primárních efektů odměny kanabinoidů, nikotinu, alkoholu a opioidů přes uvolnění endokanabinoidů ve VTA nebo zahrnutí endokanabinoidního systému v motivaci vyhledávat drogu. Endokanabinoidní systém se může účastnit primárních efektů odměny kanabinoidů, nikotinu, alkoholu a opioidů přes uvolnění endokanabinoidů ve VTA nebo zahrnutí endokanabinoidního systému v motivaci vyhledávat drogu.

92 Kanabinoidy a závislosti Ve srovnání s opiáty, kokainem, alkoholem, tabákem nebo benzodiazepiny je náchylnost ke vzniku závislosti na konopí relativně malá a je dána více psychologickými faktory než fyziologickými. Ve srovnání s opiáty, kokainem, alkoholem, tabákem nebo benzodiazepiny je náchylnost ke vzniku závislosti na konopí relativně malá a je dána více psychologickými faktory než fyziologickými. Alespoň některá diagnostická vodítka pro syndrom závislosti jsou však poměrně často splněna, především u těžkých uživatelů konopí. Různé studie uvádějí, že procento čistých uživatelů marihuany, které lze klasifikovat jako závislé, se pohybuje mezi 2 a 10%. Alespoň některá diagnostická vodítka pro syndrom závislosti jsou však poměrně často splněna, především u těžkých uživatelů konopí. Různé studie uvádějí, že procento čistých uživatelů marihuany, které lze klasifikovat jako závislé, se pohybuje mezi 2 a 10%. Vzhledem k rozšířenému užívání konopných drog je však celoživotní prevalence závislosti na kanabinoidech třetí nejrozšířenější diagnózou závislosti na návykových látkách, hned po tabáku a alkoholu. Riziko vzniku závislosti na kanabinoidy se zvyšuje se s množstvím a frekvencí užívání marihuany, zvláště u osob, které měly pozitivní reakci na užití kanabinoidů ve věku pod 16 let. Vzhledem k rozšířenému užívání konopných drog je však celoživotní prevalence závislosti na kanabinoidech třetí nejrozšířenější diagnózou závislosti na návykových látkách, hned po tabáku a alkoholu. Riziko vzniku závislosti na kanabinoidy se zvyšuje se s množstvím a frekvencí užívání marihuany, zvláště u osob, které měly pozitivní reakci na užití kanabinoidů ve věku pod 16 let.

93 Kanabinoidy a závislosti Je diskutována hypotéza, podle níž je užívání konopných drog spojeno se zvýšeným rizikem vzniku závislosti na jiných drogách. Je diskutována hypotéza, podle níž je užívání konopných drog spojeno se zvýšeným rizikem vzniku závislosti na jiných drogách. Neurobiologické základy této hypotézy nebyly ověřeny a ve skutečnosti se může jednat o sociální jev. Neurobiologické základy této hypotézy nebyly ověřeny a ve skutečnosti se může jednat o sociální jev. Akutní podání THC vede ke zvýšené excitaci dopaminergních neuronů ve VTA a také zvyšuje mimobuněčné koncentrace dopaminu v nucleus accumbens. Pro vznik efektu odměny a vývoj tělesné závislosti na kanabinoidech jsou pravděpodobně podstatné interakce mezi kanabinoidním, opioidním a dopaminovým systémem. Akutní podání THC vede ke zvýšené excitaci dopaminergních neuronů ve VTA a také zvyšuje mimobuněčné koncentrace dopaminu v nucleus accumbens. Pro vznik efektu odměny a vývoj tělesné závislosti na kanabinoidech jsou pravděpodobně podstatné interakce mezi kanabinoidním, opioidním a dopaminovým systémem. Pro léčbu závislosti na kanabinoidech je účinná řada psychoterapií, existuje však málo studií o účinnosti farmakoterapie. Pro léčbu závislosti na kanabinoidech je účinná řada psychoterapií, existuje však málo studií o účinnosti farmakoterapie.

94 Kanabinoidy a psychotické poruchy Kanabinoidní systém ovlivňuje funkci řady neurotransmiterových systémů, jejichž úloha se předpokládá v patofyziologii schizofrenie, poruch nálady, úzkosti a neurodegenerativních onemocnění. Kanabinoidní systém ovlivňuje funkci řady neurotransmiterových systémů, jejichž úloha se předpokládá v patofyziologii schizofrenie, poruch nálady, úzkosti a neurodegenerativních onemocnění. Úloha kanabinoidního systému v patogenezi schizofrenie je založena na pozorování, že užívání konopných drog může přivodit psychotické stavy s halucinacemi a bludy podobné symptomům schizofrenie nebo zhoršit symptomy schizofrenie. Rovněž kognitivní deficit vyvolaný užíváním kanabinoidů je podobný jako při schizofrenii. Úloha kanabinoidního systému v patogenezi schizofrenie je založena na pozorování, že užívání konopných drog může přivodit psychotické stavy s halucinacemi a bludy podobné symptomům schizofrenie nebo zhoršit symptomy schizofrenie. Rovněž kognitivní deficit vyvolaný užíváním kanabinoidů je podobný jako při schizofrenii.

95 Kanabinoidy a psychotické poruchy Bylo testováno 5 hypotéz o vztahu mezi užíváním konopných drog a schizofrenií: 1.samoléčba (schizofrenie způsobuje užívání kanabis kvůli zvládnutí negativních symptomů schizofrenie, nebo kvůli snaze o potlačení vedlejších účinků léčby antipsychotiky); 2.účinky jiných drog (užívání kanabis je provázeno užíváním dalších drog, které jsou odpovědné za vznik schizofrenie); 3.vliv faktorů vyvracejících, tj. jak užívání kanabis, tak schizofrenie jsou způsobeny jedním nebo více společnými etiologickými faktory; 4.silnější vliv u predisponovaných osob (užívání kanabis způsobuje vznik schizofrenie jen u osob náchylných k tomuto onemocnění); 5.etiologická hypotéza (užívání kanabis specificky přispívá k riziku vzniku schizofrenie). Zamítnuty byly hypotézy 1. a 2., hypotéza 3. zůstává otevřená a výsledky studií podpořily hypotézy 4. a 5.

96 Kanabinoidy a psychotické poruchy Za prokázané lze považovat zjištění, že konopné drogy mohou u náchylných osob indukovat latentní schizofrenní psychózu, nebo mohou zhoršit průběh onemocnění u schizofrenních pacientů. Za prokázané lze považovat zjištění, že konopné drogy mohou u náchylných osob indukovat latentní schizofrenní psychózu, nebo mohou zhoršit průběh onemocnění u schizofrenních pacientů. Symptomy deprese a psychosy nepredikují užívání kanabis. Symptomy deprese a psychosy nepredikují užívání kanabis. Nebylo pozorováno výrazné zvýšení výskytu schizofrenie po významném zvýšení vystavení populace konopným drogám. Nebylo pozorováno výrazné zvýšení výskytu schizofrenie po významném zvýšení vystavení populace konopným drogám. Kanabinoidní hypotéza schizofrenie: zvýšená aktivace endokanabinoidního systému, která je uskutečněna přes CB 1 receptory na GABAergních interneuronech ve VTA, basolaterální amygdale a mediální prefrontální kůře, může vést k hyperdopaminergnímu a hypoglutamátergnímu stavu, který může podmiňovat některé symptomy schizofrenie. Kanabinoidní hypotéza schizofrenie: zvýšená aktivace endokanabinoidního systému, která je uskutečněna přes CB 1 receptory na GABAergních interneuronech ve VTA, basolaterální amygdale a mediální prefrontální kůře, může vést k hyperdopaminergnímu a hypoglutamátergnímu stavu, který může podmiňovat některé symptomy schizofrenie.

97 Kanabinoidy a poruchy nálady Důkazy, že užívání konopných drog vede k poruchám nálady nebo úzkostným poruchám, jsou méně silné, než pro psychózu. Důkazy, že užívání konopných drog vede k poruchám nálady nebo úzkostným poruchám, jsou méně silné, než pro psychózu. Užívání konopí predikuje mírně zvýšené riziko vzniku první těžké deprese a silněji zvýšené riziko pro bipolární poruchu. Užívání konopí predikuje mírně zvýšené riziko vzniku první těžké deprese a silněji zvýšené riziko pro bipolární poruchu. Nebyla zjištěna asociace mezi užíváním kanabis a vznikem úzkostných poruch. Nebyla zjištěna asociace mezi užíváním kanabis a vznikem úzkostných poruch. Užívání kanabis zvyšuje riziko pro následné manické symptomy. Užívání kanabis zvyšuje riziko pro následné manické symptomy. Výsledky zatím neumožnily jasný průkaz kauzality užívání konopí a vzniku poruch nálady. Výsledky zatím neumožnily jasný průkaz kauzality užívání konopí a vzniku poruch nálady. Farmakologická modulace endokanabinoidního systému se by mohla být novou terapeutickou strategií pro léčbu poruch nálady vztažených ke stresu, jako je úzkost a deprese. Farmakologická modulace endokanabinoidního systému se by mohla být novou terapeutickou strategií pro léčbu poruch nálady vztažených ke stresu, jako je úzkost a deprese.

98 Potenciální terapeutické účinky Působení kanabinoidů na přenos signálu je především inhibiční, což ukazuje na jejich úlohu v léčbě nemocí, kde je vhodná inhibice uvolňování neurotransmiterů. Byly popsány tyto účinky: Působení kanabinoidů na přenos signálu je především inhibiční, což ukazuje na jejich úlohu v léčbě nemocí, kde je vhodná inhibice uvolňování neurotransmiterů. Byly popsány tyto účinky: - antinocicepční působení- zlepšení nálady - svalová relaxace- sedace - imunosuprese- antialergické účinky - protizánětlivé působení- antiemetický efekt - stimulace chuti k jídlu - bronchodilatace - snížení nitroočního tlaku - neuroprotekce Molekulárními cíly léčiv jsou: Molekulárními cíly léčiv jsou: CB 1 a CB 2 receptoryCB 1 a CB 2 receptory transportní protein pro anandamidtransportní protein pro anandamid enzym amidohydroláza (fatty acid amide hydrolase).enzym amidohydroláza (fatty acid amide hydrolase).

99 Terapeutické účinky kanabinoidů Za prokázané lze považovat příznivé účinky kanabinoidů na nevolnost a zvracení, anorexii a kachexii. Za prokázané lze považovat příznivé účinky kanabinoidů na nevolnost a zvracení, anorexii a kachexii. Relativně dobře potvrzené jsou i účinky na spasticitu (způsobenou roztroušenou sklerózou nebo poraněním míchy), neurogenní bolest, poruchy pohybu (Tourettův syndrom, dystonii, Parkinsonovu chorobu, třes, tardivní dyskinézu), astma a glaukom. Relativně dobře potvrzené jsou i účinky na spasticitu (způsobenou roztroušenou sklerózou nebo poraněním míchy), neurogenní bolest, poruchy pohybu (Tourettův syndrom, dystonii, Parkinsonovu chorobu, třes, tardivní dyskinézu), astma a glaukom. Méně potvrzené jsou účinky na alergie, záněty, infekce, epilepsii, závislost a abstinenční syndrom (při závislosti na benzodiazepinech, opiátech nebo alkoholu). Méně potvrzené jsou účinky na alergie, záněty, infekce, epilepsii, závislost a abstinenční syndrom (při závislosti na benzodiazepinech, opiátech nebo alkoholu). Z psychiatrických symptomů je to vliv na reaktivní depresi, poruchy spánku, úzkostné poruchy a bipolární poruchy. Z psychiatrických symptomů je to vliv na reaktivní depresi, poruchy spánku, úzkostné poruchy a bipolární poruchy. Ve stádiu výzkumu jsou i neuroprotektivní účinky THC a jeho působení na autoimunitní nemoci, rakovinu a poruchy krevního tlaku. Ve stádiu výzkumu jsou i neuroprotektivní účinky THC a jeho působení na autoimunitní nemoci, rakovinu a poruchy krevního tlaku.

100 Terapeutické účinky kanabinoidů V některých zemích jsou pro lékařské využití schválena léčiva obsahující kanabinoidy: Marinol® je dronabinol (Δ 9 -THC) rozpuštěný v sezamovém oleji. Marinol® je dronabinol (Δ 9 -THC) rozpuštěný v sezamovém oleji. Cesamet® je syntetický analog THC (nabilon). Cesamet® je syntetický analog THC (nabilon). Sativex® je extrakt fytokanabinoidů obsahující THC a CBD v poměru 1:1; je předepisován jako ústní spray, byl schválen v Kanadě v roce 2005 a v Evropě schvalovací proces probíhá. Kombinace THC a CBD zřejmě zvyšuje klinickou účinnost a snižuje vedlejší účinky. Sativex® je extrakt fytokanabinoidů obsahující THC a CBD v poměru 1:1; je předepisován jako ústní spray, byl schválen v Kanadě v roce 2005 a v Evropě schvalovací proces probíhá. Kombinace THC a CBD zřejmě zvyšuje klinickou účinnost a snižuje vedlejší účinky. Modulace endokanabinoidního systému Sativexem nebo dronabinolem se ukázala jako účinná v léčbě spazmu a centrální neuropatické bolesti u pacientů s roztroušenou sklerózou i v léčbě neuropatické bolesti periferního původu. Modulace endokanabinoidního systému Sativexem nebo dronabinolem se ukázala jako účinná v léčbě spazmu a centrální neuropatické bolesti u pacientů s roztroušenou sklerózou i v léčbě neuropatické bolesti periferního původu. Pro léčbu obezity a odvykání kouření byl testován rimonabant (Acomplia), což je inverzní agonista CB 1 receptorů. Byl stažen v říjnu 2008 kvůli zvýšenému riziku psychiatrických problémů (vč. sebevražedného chování). Pro léčbu obezity a odvykání kouření byl testován rimonabant (Acomplia), což je inverzní agonista CB 1 receptorů. Byl stažen v říjnu 2008 kvůli zvýšenému riziku psychiatrických problémů (vč. sebevražedného chování).

101 Kanabinoidy - souhrn Hlavní funkce endokanabinoidního systému v mozku spočívá ve zprostředkování retrográdního signálu z postsynaptických neuronů k presynaptickým. Hlavní funkce endokanabinoidního systému v mozku spočívá ve zprostředkování retrográdního signálu z postsynaptických neuronů k presynaptickým. Endokanabinoidní signální systém má významnou úlohu v modulaci synaptické plasticity, především přes potlačení uvolňování GABA a glutamátu a snížení reuptake glutamátu. Endokanabinoidní signální systém má významnou úlohu v modulaci synaptické plasticity, především přes potlačení uvolňování GABA a glutamátu a snížení reuptake glutamátu. Podle dosavadních poznatků jsou akutní i chronické účinky užívání kanabinoidů vratné, i když u těžkých chronických uživatelů konopných drog v adolescentním věku mohou neurokognitivní abnormality v oblasti učení, paměti a pracovní paměti přetrvávat více než 6 týdnů po vysazení příjmu kanabinoidů. Podle dosavadních poznatků jsou akutní i chronické účinky užívání kanabinoidů vratné, i když u těžkých chronických uživatelů konopných drog v adolescentním věku mohou neurokognitivní abnormality v oblasti učení, paměti a pracovní paměti přetrvávat více než 6 týdnů po vysazení příjmu kanabinoidů. Kanabinoidní systém ovlivňuje funkci řady neurotransmiterových systémů, jejichž úloha se předpokládá v patofyziologii závislostí, schizofrenie, poruch nálady, úzkosti a neurodegenerativních onemocnění. Kanabinoidní systém ovlivňuje funkci řady neurotransmiterových systémů, jejichž úloha se předpokládá v patofyziologii závislostí, schizofrenie, poruch nálady, úzkosti a neurodegenerativních onemocnění.

102 Kanabinoidy - souhrn Ve srovnání s opiáty, kokainem, alkoholem, tabákem nebo benzodiazepiny je náchylnost ke vzniku závislosti na konopné drogy relativně malá. Ve srovnání s opiáty, kokainem, alkoholem, tabákem nebo benzodiazepiny je náchylnost ke vzniku závislosti na konopné drogy relativně malá. Užívání konopných drog může u náchylných osob přivodit psychotické stavy a kognitivní deficit podobné jako při schizofrenii; u schizofrenních pacientů může dojít ke zhoršení pozitivních symptomů schizofrenie. Užívání konopných drog může u náchylných osob přivodit psychotické stavy a kognitivní deficit podobné jako při schizofrenii; u schizofrenních pacientů může dojít ke zhoršení pozitivních symptomů schizofrenie. Důkazy, že užívání konopných drog vede k poruchám nálady, jsou méně přesvědčivé, než pro psychózu. Důkazy, že užívání konopných drog vede k poruchám nálady, jsou méně přesvědčivé, než pro psychózu. Snaha o syntézu kanabinoidů s terapeutickými účinky, ale bez účinků psychotropních, nebyla dosud dostatečně úspěšná. Nicméně i řízené užívání fytokanabinoidů a jejich analogů může být účinnou léčbou v řadě onemocnění nebo při eliminaci vedlejších účinků farmakoterapie, např. u pacientů s AIDS, rakovinou, glaukomem nebo roztroušenou sklerózou. Snaha o syntézu kanabinoidů s terapeutickými účinky, ale bez účinků psychotropních, nebyla dosud dostatečně úspěšná. Nicméně i řízené užívání fytokanabinoidů a jejich analogů může být účinnou léčbou v řadě onemocnění nebo při eliminaci vedlejších účinků farmakoterapie, např. u pacientů s AIDS, rakovinou, glaukomem nebo roztroušenou sklerózou.

103 Psychostimulancia Psychostimulancia zvyšují či upravují vigilitu vědomí. Patří mezi ně: kokain kokain amfetamin (levo- a dextro-amfetamin) amfetamin (levo- a dextro-amfetamin) fenmetrazin fenmetrazin metamfetamin metamfetamin efedrin efedrin mezokarb mezokarb methylfenidát methylfenidát modafinil modafinil extáze extáze nikotin a další. nikotin a další.

104 Kokain Kokain (benzoylekgoninmetylester) – Kokain (benzoylekgoninmetylester) – alkaloid jihoamerického keře Koka pravá. Účinky: stimuluje CNS, potlačuje chuť k jídlu; vyvolává euforii, zvýšenou bdělost, pocit nesmírné síly, zvýšení krevního tlaku a tepové frekvence, zvýšení sexuálního zájmu a potěšení ze sexu. Účinky: stimuluje CNS, potlačuje chuť k jídlu; vyvolává euforii, zvýšenou bdělost, pocit nesmírné síly, zvýšení krevního tlaku a tepové frekvence, zvýšení sexuálního zájmu a potěšení ze sexu. Základem účinku v CNS je zesílený výdej dopaminu: Základem účinku v CNS je zesílený výdej dopaminu: 1.inhibuje reuptake dopaminu (i 5-HT a NA); 2.obrací funkci jejich přenašečů dopaminu, serotoninu nebo noradrenalinu; 3.blokuje napěťově řízené Na + -kanály; 4.vyvolává zvýšený výdej dopaminu z váčků v neuronech. Opakovaná intoxikace kokainem vede ke vzniku tolerance; někdy dochází ke vzniku senzitizace, kdy běžná dávka kokainu vyvolá stav akutní paranoidní psychózy. Opakovaná intoxikace kokainem vede ke vzniku tolerance; někdy dochází ke vzniku senzitizace, kdy běžná dávka kokainu vyvolá stav akutní paranoidní psychózy. Dlouhodobé podávání kokainu vede také k desenzibilizaci (downregulaci) dopaminových receptorů. Dlouhodobé podávání kokainu vede také k desenzibilizaci (downregulaci) dopaminových receptorů. Vzniká silná psychická závislost, ale nevzniká fyzická závislost (nehrozí abstinenční syndrom). Při chronickém užívání kokainu se mohou objevit deprese. Vzniká silná psychická závislost, ale nevzniká fyzická závislost (nehrozí abstinenční syndrom). Při chronickém užívání kokainu se mohou objevit deprese.

105 Amfetaminy Amfetamin (α-metylfenetylamine, (±)-1-fenylpropan-2-amin) a odvozené látky (substituované amfetaminy) jako metamfetamin nebo dextroamfetamin jsou psychostimulační drogy s účinky podobnými jako kokain, včetně vedlejších účinků, toxicity a abstinenčního syndromu. Euforie vyvolaná amfetaminy je ale menší než u kokainu. Amfetamin (α-metylfenetylamine, (±)-1-fenylpropan-2-amin) a odvozené látky (substituované amfetaminy) jako metamfetamin nebo dextroamfetamin jsou psychostimulační drogy s účinky podobnými jako kokain, včetně vedlejších účinků, toxicity a abstinenčního syndromu. Euforie vyvolaná amfetaminy je ale menší než u kokainu. Endogenní analogy amfetaminu: l-fenylalanine, β-fenetylamine. Endogenní analogy amfetaminu: l-fenylalanine, β-fenetylamine. Psychická závislost na ně vzniká v různé míře. Psychická závislost na ně vzniká v různé míře. Tolerance se vyvíjí pomalu – princip nejasný (krátkodobá tolerance – vyčerpání neurotransmiterů, dlouhodobá tolerance – downregulace DA receptorů). Tolerance se vyvíjí pomalu – princip nejasný (krátkodobá tolerance – vyčerpání neurotransmiterů, dlouhodobá tolerance – downregulace DA receptorů). Dlouhodobé intravenózní podávání vysokých dávek vede ke vzniku paranoidní psychózy. Dlouhodobé intravenózní podávání vysokých dávek vede ke vzniku paranoidní psychózy. Vysazení drogy nezpůsobuje žádné specifické příznaky, ale může se objevit deprese. Vysazení drogy nezpůsobuje žádné specifické příznaky, ale může se objevit deprese. Nejčastěji zneužívaný amfetamin je metamfetamin (pervitin). Nejčastěji zneužívaný amfetamin je metamfetamin (pervitin).

106 Amfetaminy Mechanismy účinku: 1.zvyšují uvolňování dopaminu do synaptické štěrbiny, což je považováno za jejich hlavní mechanismus působení: uvolňováním ze synaptických váčků a/nebo uvolňováním ze synaptických váčků a/nebo obrácením membránového transportu obrácením membránového transportu 2.mají také vliv na uvolňování serotoninu (obrácení funkce serotoninového přenašeče) a slabší vliv na uvolňování noradrenalinu a glutamátu; 3.také dochází k inhibici MAO.

107 Metamfetamin Účinky: pocit zvýšení výkonnosti (jak fyzické, tak psychické), hovornost, potlačení pocitu únavy a chuti k jídlu, zvýšená bdělost, při vyšších dávkách potřeba překotné činnosti, neklid a nespavost. Účinky: pocit zvýšení výkonnosti (jak fyzické, tak psychické), hovornost, potlačení pocitu únavy a chuti k jídlu, zvýšená bdělost, při vyšších dávkách potřeba překotné činnosti, neklid a nespavost. Viditelné příznaky užívání: rozšířené zornice, zrychlený tep, třes, pocení, bledost a hubnutí. Viditelné příznaky užívání: rozšířené zornice, zrychlený tep, třes, pocení, bledost a hubnutí. Mechanismus účinku: spouští kaskádu uvolňování dopaminu, serotoninu a noradrenalinu; inhibuje reuptake monoaminů a MAO; je vysoce aktivní v mesolimbické cestě odměny Mechanismus účinku: spouští kaskádu uvolňování dopaminu, serotoninu a noradrenalinu; inhibuje reuptake monoaminů a MAO; je vysoce aktivní v mesolimbické cestě odměny Pervitin nemá fyzické abstinenční příznaky, ale vyvolává silnou psychickou závislost. Psychická závislost a tolerance na látkách typu amfetaminu se vyvíjí rychle a přetrvává. Závislost na metamfetaminu patří mezi obtížně léčitelné. Pervitin nemá fyzické abstinenční příznaky, ale vyvolává silnou psychickou závislost. Psychická závislost a tolerance na látkách typu amfetaminu se vyvíjí rychle a přetrvává. Závislost na metamfetaminu patří mezi obtížně léčitelné. Toxický syndrom: hluboké změny v chování, vizuální, sluchové a hmatové halucinace, spojené s pocity paniky, agrese, neustálého pocitu ohrožení (tzv. stíhy). Toxický syndrom: hluboké změny v chování, vizuální, sluchové a hmatové halucinace, spojené s pocity paniky, agrese, neustálého pocitu ohrožení (tzv. stíhy). Poškozuje srdce, játra a zubní sklovinu, oslabuje imunitní systém. Poškozuje srdce, játra a zubní sklovinu, oslabuje imunitní systém. Hlavním psychickým rizikem je plíživě rostoucí paranoia, deprese, úzkost a halucinace. Hlavním psychickým rizikem je plíživě rostoucí paranoia, deprese, úzkost a halucinace.

108 Extáze Účinná látka: 3,4-methylendioxy-N-methylamfetamin (MDMA). Účinná látka: 3,4-methylendioxy-N-methylamfetamin (MDMA). Mechanismus účinku: inhibice reuptake serotoninu a jeho obrácený směr membránového přenosu (totéž i pro dopamin a noradrenalin). Mechanismus účinku: inhibice reuptake serotoninu a jeho obrácený směr membránového přenosu (totéž i pro dopamin a noradrenalin). Zvýšená serotonergní aktivita vyvolává pocity euforie a sounáležitosti s okolím. Mezi nežádoucí účinky patří možnost přehřátí, zhoršení paměti, možnost vzniku deprese a narušení rytmu spánek-bdělost. Zvýšená serotonergní aktivita vyvolává pocity euforie a sounáležitosti s okolím. Mezi nežádoucí účinky patří možnost přehřátí, zhoršení paměti, možnost vzniku deprese a narušení rytmu spánek-bdělost. Účinky: je tlumen vegetativní nervový systém a to s sebou nese změny tepelné regulace a absence pocitu žízně; předpokládá se také neurotoxicita. Účinky: je tlumen vegetativní nervový systém a to s sebou nese změny tepelné regulace a absence pocitu žízně; předpokládá se také neurotoxicita. Dlouhodobé časté užívání může vyústit v toxickou psychózu. Extáze není návyková, ale nejedná se o bezpečnou drogu. Dlouhodobé časté užívání může vyústit v toxickou psychózu. Extáze není návyková, ale nejedná se o bezpečnou drogu. Je testována při augmentaci psychoterapie PTSD a úzkosti. Je testována při augmentaci psychoterapie PTSD a úzkosti.

109 Opioidy Afinitu pro opioidy v mozku mají mí, delta a kappa opioidní peptidové receptory. Jedná se o receptory spojené s G proteiny, jejichž endogenními ligandy jsou enkefaliny (met-, leu-), dynorfiny a beta- endorfin. Primárním místem působení vztaženým k pocitu uspokojení pro morfin je mí receptor. Afinitu pro opioidy v mozku mají mí, delta a kappa opioidní peptidové receptory. Jedná se o receptory spojené s G proteiny, jejichž endogenními ligandy jsou enkefaliny (met-, leu-), dynorfiny a beta- endorfin. Primárním místem působení vztaženým k pocitu uspokojení pro morfin je mí receptor. Jako návykové látky jsou zneužívány: Jako návykové látky jsou zneužívány: 1.přírodní alkaloidy (morfin, opium, kodein), 2.polosyntetické opioidy (heroin) nebo 3.plně syntetické opioidy (fentanyl, metadon). Akutní intoxikace opioidy se projevuje euforií, zčervenáním a svěděním kůže, miózou, ospalostí, snížením dechové frekvence a poklesem tělesné teploty. Akutní intoxikace opioidy se projevuje euforií, zčervenáním a svěděním kůže, miózou, ospalostí, snížením dechové frekvence a poklesem tělesné teploty. Vzniká těžká psychická závislost, vyvíjí se tolerance; fyzická závislost se projevuje charakteristickým, časově omezeným abstinenčním syndromem, který neohrožuje život pacienta. Vzniká těžká psychická závislost, vyvíjí se tolerance; fyzická závislost se projevuje charakteristickým, časově omezeným abstinenčním syndromem, který neohrožuje život pacienta. Opioidní receptory se mohou readaptovat k normálu, pokud se zamezí dalšímu příjmu opioidů (substituce metadonem nebo buprenofinem v kombinaci s naloxonem, podobné vlastnosti jako metadon má také L- alfa-acetylmetodol acetát). Opioidní receptory se mohou readaptovat k normálu, pokud se zamezí dalšímu příjmu opioidů (substituce metadonem nebo buprenofinem v kombinaci s naloxonem, podobné vlastnosti jako metadon má také L- alfa-acetylmetodol acetát).

110 Heroin Heroin (diacetylmorfin) je v organismu přeměněn na morfin, který napodobuje endorfiny (přirozené neurotransmitery). Endorfiny aktivují své receptory na GABA neuronu, což vede ke snížení výdeje GABA a v důsledku toho ke zvýšení výdeje dopaminu. Na rozdíl od endorfinů je morfin velmi pomalu rozkládán. Heroin (diacetylmorfin) je v organismu přeměněn na morfin, který napodobuje endorfiny (přirozené neurotransmitery). Endorfiny aktivují své receptory na GABA neuronu, což vede ke snížení výdeje GABA a v důsledku toho ke zvýšení výdeje dopaminu. Na rozdíl od endorfinů je morfin velmi pomalu rozkládán. Účinky heroinu: Účinky heroinu: 1.rozkoš 2.úleva od bolesti 3.dýchání 4.další účinky Ovlivnění různých typů neuronů: Ovlivnění různých typů neuronů: 1.endorfinových 2.GABA 3.dopaminových

111 Heroin Heroin má také účinky tlumící bolest. Heroin má také účinky tlumící bolest. Neurotransmiter, který předání bolestivého podnětu na další neuron umožňuje, je substance P. Neurotransmiter, který předání bolestivého podnětu na další neuron umožňuje, je substance P. Endorfiny se váží na opiátové receptory na axonech substance P neuronů, čímž zpomalují přenos bolestivých podnětů. Endorfiny se váží na opiátové receptory na axonech substance P neuronů, čímž zpomalují přenos bolestivých podnětů. Morfin zablokuje receptory pro substanci P - nemůže proto přenášet bolest. Velký rozdíl mezi heroinem a endorfiny spočívá v tom, že heroin účinkuje proti bolesti mnohem lépe a déle než endorfiny. Morfin zablokuje receptory pro substanci P - nemůže proto přenášet bolest. Velký rozdíl mezi heroinem a endorfiny spočívá v tom, že heroin účinkuje proti bolesti mnohem lépe a déle než endorfiny.

112 Halucinogeny Halucinogeny (psychedelika, disociativa, delirianty) jsou látky vyvolávající psychickou alteraci (změny emotivity, vnímání, myšlení, chování a jednání) až do stadia toxické endogenní psychózy. Pravé halucinace se ale objevují zřídka (u deliriantů). Halucinogeny (psychedelika, disociativa, delirianty) jsou látky vyvolávající psychickou alteraci (změny emotivity, vnímání, myšlení, chování a jednání) až do stadia toxické endogenní psychózy. Pravé halucinace se ale objevují zřídka (u deliriantů). Mezi halucinogeny psychedelického typu zahrnujeme: Mezi halucinogeny psychedelického typu zahrnujeme: diethylamid kyseliny D-lysergové (LSD)diethylamid kyseliny D-lysergové (LSD) psilocybinpsilocybin dimethyltryptamin (DMT)dimethyltryptamin (DMT) meskalinmeskalin 2,5-dimetoxy-4-methylamfetamin (DOM) a řadu dalších tryptaminů, fenylethylaminů apod.2,5-dimetoxy-4-methylamfetamin (DOM) a řadu dalších tryptaminů, fenylethylaminů apod. určité psychedelické účinky vykazuje řada látek jako jsou kanabinoidy nebo MDMA (extáze) a další substituované amfetaminyurčité psychedelické účinky vykazuje řada látek jako jsou kanabinoidy nebo MDMA (extáze) a další substituované amfetaminy

113 Halucinogeny Vzniká nepříliš silná psychická závislost. Na LSD vzniká rychle vysoká tolerance, která však rychle mizí. Vzniká nepříliš silná psychická závislost. Na LSD vzniká rychle vysoká tolerance, která však rychle mizí. Fyzická závislost a abstinenční příznaky po vysazení nevznikají. Fyzická závislost a abstinenční příznaky po vysazení nevznikají. Po chronickém požívání halucinogenů (hlavně LSD) se mohou i po vysazení objevit po čase poruchy vnímání, zrakové iluze nebo halucinace - mechanismus není znám, ale zřejmě se jedná o důsledek neurochemické adaptace serotoninového systému. Léčbu nevyžaduje ani tak vysazení drogy, jako různé psychopatologické poruchy vzniklé nebo odkryté při jejím požívání. Po chronickém požívání halucinogenů (hlavně LSD) se mohou i po vysazení objevit po čase poruchy vnímání, zrakové iluze nebo halucinace - mechanismus není znám, ale zřejmě se jedná o důsledek neurochemické adaptace serotoninového systému. Léčbu nevyžaduje ani tak vysazení drogy, jako různé psychopatologické poruchy vzniklé nebo odkryté při jejím požívání. Halucinogeny se váží k řadě různých receptorů, ale nejvýraznějším společným působením je agonismus 5- HT 2A receptorů. Ovlivňují rovněž 5-HT 1A somatodendritické autoreceptory, noradrenergní a dopaminergní systém a další. Rychlý vznik tolerance na halucinogeny se vysvětluje desenzibilizací 5-HT 2A receptorů. Halucinogeny se váží k řadě různých receptorů, ale nejvýraznějším společným působením je agonismus 5- HT 2A receptorů. Ovlivňují rovněž 5-HT 1A somatodendritické autoreceptory, noradrenergní a dopaminergní systém a další. Rychlý vznik tolerance na halucinogeny se vysvětluje desenzibilizací 5-HT 2A receptorů.

114 Fencyklidin Fencyklidin Fencyklidin (fencyklohexylpiperidin, PCP, andělský prach) Účinky: po aplikaci se objevuje euforie a povznesená nálada, předrážděnost, halucinace, analgezie, ztráta soudnosti, zmatenost, blokáda citlivosti na senzorické podněty a bolest. Po delším užívání vznikají psychotické stavy delirantní, manické, paranoidně-halucinatorní (může tedy navodit negativní i pozitivní příznaky schizofrenie). Účinky: po aplikaci se objevuje euforie a povznesená nálada, předrážděnost, halucinace, analgezie, ztráta soudnosti, zmatenost, blokáda citlivosti na senzorické podněty a bolest. Po delším užívání vznikají psychotické stavy delirantní, manické, paranoidně-halucinatorní (může tedy navodit negativní i pozitivní příznaky schizofrenie). Abstinenční syndrom se neprojevuje. Abstinenční syndrom se neprojevuje. Závislost na PCP se vyskytuje zřídka. Závislost na PCP se vyskytuje zřídka. Mechanismus účinku: alosterický modulátor glutamátového ionotropního NMDA receptoru - specificky blokuje interní Ca 2+ -kanál tohoto receptoru a snižuje vtok kalcia do buněk. Tímto způsobem může PCP působit i neuroprotektivně, ale za cenu narušení paměti a vzniku psychózy. Mechanismus účinku: alosterický modulátor glutamátového ionotropního NMDA receptoru - specificky blokuje interní Ca 2+ -kanál tohoto receptoru a snižuje vtok kalcia do buněk. Tímto způsobem může PCP působit i neuroprotektivně, ale za cenu narušení paměti a vzniku psychózy. Účinky PCP vedly k předpokladu, že při schizofrenii může být kromě zvýšené aktivace dopaminového systému také snížená funkce mozkových glutamátergních systémů. Účinky PCP vedly k předpokladu, že při schizofrenii může být kromě zvýšené aktivace dopaminového systému také snížená funkce mozkových glutamátergních systémů.

115 Alkohol Molekulové mechanismy působení alkoholu (akutní intoxikace, chronické efekty závislosti, tolerance, abstinenční příznaky) nejsou dobře známy, neboť se jedná o látku, která nespecificky působí na řadu neurotransmiterových systémů: dopaminový, serotoninový, endorfinový, GABA a glutamátový. Molekulové mechanismy působení alkoholu (akutní intoxikace, chronické efekty závislosti, tolerance, abstinenční příznaky) nejsou dobře známy, neboť se jedná o látku, která nespecificky působí na řadu neurotransmiterových systémů: dopaminový, serotoninový, endorfinový, GABA a glutamátový. Hlavním farmakologickým účinkem alkoholu je tlumivý účinek na CNS. Hlavním farmakologickým účinkem alkoholu je tlumivý účinek na CNS. GABA: zvýšení tlumivých účinků na ostatní nervové buňky. GABA: zvýšení tlumivých účinků na ostatní nervové buňky. Glutamát: redukce jeho budivých účinků na další neurony (přes NMDA receptory); vliv na učení a paměť. Glutamát: redukce jeho budivých účinků na další neurony (přes NMDA receptory); vliv na učení a paměť. Dopamin: účinky změněné aktivity GABAergního a glutamátergního systému na uvolňování dopaminu v mezolimbické dopaminové dráze. Navíc alkohol zřejmě uvolňuje opioidy a kanabinoidy v systému uspokojení a odměny. Dopamin: účinky změněné aktivity GABAergního a glutamátergního systému na uvolňování dopaminu v mezolimbické dopaminové dráze. Navíc alkohol zřejmě uvolňuje opioidy a kanabinoidy v systému uspokojení a odměny. Serotonin: stimulace, jejímž výsledkem je pocit euforie a sounáležitosti s ostatními. Serotonin: stimulace, jejímž výsledkem je pocit euforie a sounáležitosti s ostatními. Tolerance na alkohol: změna struktury GABA receptorů a snížení jejich citlivosti na alkohol. Tolerance na alkohol: změna struktury GABA receptorů a snížení jejich citlivosti na alkohol. Příznaky z odnětí – důsledek senzibilizace receptorů. Fyzická závislost doprovázející toleranci je velmi silná a komplexní a vysazení požívání alkoholu může vést až ke smrti. Příznaky z odnětí – důsledek senzibilizace receptorů. Fyzická závislost doprovázející toleranci je velmi silná a komplexní a vysazení požívání alkoholu může vést až ke smrti.

116 Nikotin Nikotin je alkaloid (pyridin-N-metylpyrrolidin) obsažený v tabáku. Jedná se o mitotický jed, který zvyšuje dráždivost CNS. Je velmi toxický (smrtelná dávka je 60 mg nikotinu), ale inhalací se do těla dostává tak malá dávka, že akutní otrava nehrozí. Nikotin je alkaloid (pyridin-N-metylpyrrolidin) obsažený v tabáku. Jedná se o mitotický jed, který zvyšuje dráždivost CNS. Je velmi toxický (smrtelná dávka je 60 mg nikotinu), ale inhalací se do těla dostává tak malá dávka, že akutní otrava nehrozí. Nezpůsobuje výraznou fyzickou závislost, ale psychická závislost je silná. Nezpůsobuje výraznou fyzickou závislost, ale psychická závislost je silná. Nikotin je agonistou nikotinového acetylcholinového receptoru (nAChR), který má interní iontový kanál pro Na +, případně i pro K + nebo Ca 2+. V CNS jsou tyto receptory lokalizovány především presynapticky a modulují uvolňování neurotransmiterů. Nikotin je agonistou nikotinového acetylcholinového receptoru (nAChR), který má interní iontový kanál pro Na +, případně i pro K + nebo Ca 2+. V CNS jsou tyto receptory lokalizovány především presynapticky a modulují uvolňování neurotransmiterů. Příčina pro upevňování návyku příjmu nikotinu je podobná jako pro kokain a amfetaminy. Nikotin působí přímo na nikotinové acetylcholinové receptory, které jsou lokalizovány na mesolimbických dopaminergních neuronech, a způsobuje tak uvolňování dopaminu z těchto neuronů, což vede k pocitu uspokojení a požitku. Příčina pro upevňování návyku příjmu nikotinu je podobná jako pro kokain a amfetaminy. Nikotin působí přímo na nikotinové acetylcholinové receptory, které jsou lokalizovány na mesolimbických dopaminergních neuronech, a způsobuje tak uvolňování dopaminu z těchto neuronů, což vede k pocitu uspokojení a požitku. Na vzniku závislosti se může podílet také geneticky kontrolovaná aktivita jaterního enzymu CYP2A6, který nikotin odbourává. Na vzniku závislosti se může podílet také geneticky kontrolovaná aktivita jaterního enzymu CYP2A6, který nikotin odbourává. Léčba spočívá ve snaze o snížení abstinenčního syndromu. Léčba spočívá ve snaze o snížení abstinenčního syndromu.

117 Kofein Kofein je nejrozšířenější stimulační droga. Kofein je nejrozšířenější stimulační droga. Charakteristika závislosti (upevňování návyku, tolerance) je podobná jako pro amfetaminy a kokain, ale závislost je mnohem slabší. Charakteristika závislosti (upevňování návyku, tolerance) je podobná jako pro amfetaminy a kokain, ale závislost je mnohem slabší. Dávka 50 až 200 mg zvyšuje psychickou aktivitu, snižuje únavu a ospalost, antagonizuje účinky alkoholu. Dávka 50 až 200 mg zvyšuje psychickou aktivitu, snižuje únavu a ospalost, antagonizuje účinky alkoholu. Přinejmenším část stimulačních účinků kofeinu je dána tím, že se jedná o inhibitor fosfodiesterasy (enzymu katalyzujícího hydrolýzu cAMP); hlavní mechanismus působení kofeinu ale spočívá v nespecifickém antagonismu adenozinových receptorů. Přinejmenším část stimulačních účinků kofeinu je dána tím, že se jedná o inhibitor fosfodiesterasy (enzymu katalyzujícího hydrolýzu cAMP); hlavní mechanismus působení kofeinu ale spočívá v nespecifickém antagonismu adenozinových receptorů. Podobný mechanismus účinku má i teofylin (1,3- dimethylxanthin) obsažený v čaji. Podobný mechanismus účinku má i teofylin (1,3- dimethylxanthin) obsažený v čaji. Kromě inhibičních účinků na fosfodiesterázu způsobuje kofein uvolňování kalcia ze sarkoplazmatického retikula srdečních myocytů. Kromě inhibičních účinků na fosfodiesterázu způsobuje kofein uvolňování kalcia ze sarkoplazmatického retikula srdečních myocytů.

118 Děkuji za pozornost


Stáhnout ppt "2. Mechanismy účinku psychofarmak Biologická psychiatrie: 2. Mechanismy účinku psychofarmak Univerzita Karlova v Praze - 1. lékařská fakulta - Psychiatrická."

Podobné prezentace


Reklamy Google