Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Cytogenetika Abnormality lidských chromozomů. Frekvence chromozomálních abnormalit (CHA) w 30 % všech potratů w > 50% potratů v 8.-15.týdnu w 0,6% živě.

Podobné prezentace


Prezentace na téma: "Cytogenetika Abnormality lidských chromozomů. Frekvence chromozomálních abnormalit (CHA) w 30 % všech potratů w > 50% potratů v 8.-15.týdnu w 0,6% živě."— Transkript prezentace:

1 Cytogenetika Abnormality lidských chromozomů

2 Frekvence chromozomálních abnormalit (CHA) w 30 % všech potratů w > 50% potratů v týdnu w 0,6% živě narozených w 5% všech poznaných těhotenství - 4,5% spontánní abort - 0,5-0,6% se narodí odhad více než 50% zygot nese CHA většina se potratí ještě před rozpoznáním těhotenství

3 Výskyt CHA u: w perinatálních smrtí w mentálně retardovaných w pacientů s vrozenými vývojovými vadami w dysfertilních párů (opakované SA, sterilita) w infertilních mužů

4 Rozdělení chromozomálních abnormalit vrozené získané numerické aneuploidie polyploidie trizomie 2n+1 monozomie 2n-1 triploidie 3n tetraploidie 4n strukturní balancované nebalancované Robertsonská translokace reciproká translokace inverze delece duplikace ring dicentr izochromozom

5 Numerické chromozomální aberace: Trizomie (47 chromozomů): M.Down = trizomie 21 Monozomie (45 chromozomů): Turnerův sy = monozomie X Triploidie (69 chromozomů): letální,v potratech

6 Mechanismy vzniku numerických CHA: Chyby v gametogenezi: Nondisjunkce = nerozdělení homologních chromozomů v MI nebo chromatid v MII → vznik disomické a nulizomické gamety (nondisjunkce postihne 1 pár chromozomů)– po oplození = trizomie, monozomie Nondisjunkce postihující všechny páry chromozomů → neredukovaná gameta – po oplození triploidie Opoždění chromozomu v anafázi → nulizomická gameta – po oplození monozomie

7 Nondisjunkce – chybné rozdělení chromatid při mitotickém dělení zygoty - vznik mozaiky (= přítomnost 2 nebo více linií s odlišných karyotypem) Mozaika trizomie s normální linií ale častěji vzniká ztrátou chromozmu z trizomické zygoty!! opoždění chromozomu v anafázi mitotického dělení – vznik mozaiky (normální a monozomická linie) Chyby postzygotické

8 Chyby fertilizace: Dispermie = oplození vajíčka 2 spermiemi → triploidie se dvěma otcovskými sadami chromozomů = částečná mola Vznik chimery: vznik ze dvou zygot - oplozením vajíčka a polového tělíska, každé jednou spermií s odlišným gonozomem – karyotyp 46,XX/46,XY

9 Dělení vajíčka bez oplození → ovariální teratom Oplození enukleovaného vajíčka 2 spermiemi nebo oplození 1 spermií a duplikací chromozomů spermie → úplná mola (pouze otcovský genom)

10 Důsledky numerických CHA w monozomie X= jediná monozomie slučitelná se životem w ale 99% monozomií X se potrácí w autozomální monozomie = letální (časný spontánní abort) w autozomální trizomie= pouze některé slučitelné se životem (+21, +18, +13 ) w ostatní autozomální trizomie - pouze v potratech (+16, aj.) w nondisjunkce : v oogeneze > ve spermiogeneze w u % mat : 20 pat w v M I > v M II u +21 mat - 80% v M I : 20 v M II

11 M.Down (DS)- trizomie 21 w frekvence u živě narozených: 1/800 w 3/4 plodů s DS se potrácí w 95% DS = 47,XX nebo XY, +21= volná trizomie w 5% DS = translokační forma trizomie – t(14/21, 13/21, 21/22, 21/21) w u 1/2 translokačních DS - 1 rodič = nosič balancované translokace

12 Downův syndrom – volná trizomie 21

13 Závislost rizika volné trizomie 21 na věku matky w věk matky riziko +21 w 35 1/350 w 37 1/225 w 40 1/100 w 45 1/25

14 Meiotická nondisjunkce + + trizomická zygota MI MII v II.meiotickém dělenív I.meiotickém dělení

15 Příčiny nondisjunkce w Vnitřní w - věk matky > 35 let w - věk otce > 50 let w Věk matky : w stárnutí vajíčka, špatná funkce dělícího vřeténka w změny v intracelulárních podmínkách v důsledku nedostatečné hormonální činnosti w kumulace mutagenního ovlivnění během života ženy (meiotické dělení u ženy začíná již v době embryonálního vývoje)

16 46,XX,der(14;21)(q10;q10),+21 = translokační forma trisomie (nebalancovaná Robertsonská translokace)

17 45,XX,der(14;21)(q10;q10) balancovaná Robertsonská translokace

18 + balanc. Rob.t normal Nehomologní Rob t gamety po MI zygoty transl.trizomie nosič balanc.t normální monozomie 21 1/3 1/3 1/3 letální teoretické riziko

19 Fenotyp DS w typický vzhled obličeje: mongoloidní směr očních štěrbin kulatý obličej široký kořen nosu velký jazyk w krátké prsty, rohlíčkovitý malíček w opičí rýha w malý vzrůst w ev.další vady w mentální retardace

20 Downův syndrom

21 Opičí rýha u DS

22 Downův syndrom

23 Edwardsův syndrom (ES) - trizomie 18 frekvence: 1/5000 živě narozených karyotyp: 47,XX nebo XY, +18 Klinické příznaky : protažená occipitální část lebky dysmorfické rysy obličeje nízko posazené, malformované uši abnormální překřížení prstů krátké sternum vady orgánů, zvl.srdce

24 Trizomie 18 – Edwardsův syndrom

25 Edwardsův syndrom

26 Překřížení prstů u ES

27 Patauův syndrom (PS) w frekvence: 1/10000 živě narozených w karyotyp: 47,XX nebo XY, +13 w 20% translokační forma - t 13/13, t 13/14 w Klinické příznaky: dysmorfické rysy obličeje (hypertelorismus, mikroftalmie) mikrocefalie rozštěp rtu a patra malformace uší polydaktylie vady orgánů, zvl. srdce, CNS retardace vývoje

28 Patauův syndrom- trizomie 13

29 Patauův syndrom

30 Polydaktylie u PS

31 Turnerův syndrom (TS) w Frekvence: 1/5000 živě rozených dívek w 99% plodů se potrácí w karyotypy: 45,X 53% w 45,X/46,XX 15% w 46,X,i(Xq) 10% w 45,X/46,X,i(Xq) 8% w 46,XXq- nebo p- 6% w jiné (s Y chr., dic X...) 8% w u 45,X v 77% ztracen otcovský gonozom (X nebo Y)

32 45,X - monozomie X - TS

33 Izochromozom u pacientky s TS – ! Tento nález umožňuje fertilitu!!

34 ztráta X chromozomu Vznik monozomie X - postzygotický vznik Mozaika normální a monozomické linie

35 Klinické příznaky TS w malý vzrůst w sterilita - degenerace ovarií - vyjímka=i(Xq) w chybí sekundární pohlavní znaky w nemenstruuje w ev.pterygium coli w nízká vlasová hranice w štítovitý hrudník w u novorozenců - otoky končetin !!! w Xp- fenotyp TS, ale fertilní w Xq- gonadální dysgeneze w Karyotyp s Y chromozomem - riziko malignizace gonády

36 Turnerův syndrom (TS)

37 Klinefelterův syndrom w frekvence: 1/1000 živě rozených chlapců w karyotyp: 47,XXY w 46,XY/47,XXY w 48,XXYY nebo 48,XXXY w 49,XXXXY - fenotyp podobný DS, ale velcí w v 1/3 -nondisjunkce v M I otce w 47% nondisjunkce v M I matky - efekt věku matky w 22% nondisjunkce v M II matky

38 Klinické příznaky KS w sterilita w hypogonadismus - atrofie testes w eunochoidní vzhled - sekundární pohlavní znaky a ukládání tuku ženského typu w často fenotyp nevýrazný, pouze sterilita

39 47,XXY

40 Klinefelterův syndrom

41 triploidie

42 Triploidie (69 chromozomů) vznik: splynutím neredukované a normální gamety dispermií je-li nadpočetná sada chromozomů otcovská = částečná mola je-li mateřská – nemolární produkt, extraembryonální tkáně redukované Odlišná aktivita mateřských a otcovských genů (mateř-geny –vývoj embrya, otcovké-vývoj trofoblastu) triploidie = letální genetická konstituce (v potratech) Tetraploidie (92 chromozomů)= letální vznik endoreduplikací (dělení chromozomů bez dělení buňky)

43 Strukturní chromozomální aberace Příčina strukturních CHA: zevní mutageny – kromě Robertsonských translokací Vznik: v G1, S, G2, v mitóze, meióze Strukturní CHA : nebalancované – chromozomální materiál chybí, nebo je nadbytečný (delece, duplikace, ring chrom…) balancované – abnormální přestavba bez ztráty nebo zisku chromozomálního materiálu (reciproká translokace, Robertsonská translokace, inverze..)

44 Nebalancovaná chromozomál. aberace – klinické postižení = mentální retardace, vrozené vady Riziko nosičství balancované strukturní aberace nosič balancované strukturní aberace obvykle bez klinických příznaků riziko postižení potomstva nebalancovanou vadou: narození postiženého dítěte abort sterilita

45 Terminální delece Xp - malý vzrůst p = krátká ramena, q=dlouhá ramena chromozomu

46 Terminální delece Xq – gonadální dysgeneze, sterilita

47 Ring chromozom X- v mozaice s 45,X - TS

48 Intersticiální delece 3p

49 PMR, opiči rýha, vbočená noha,vroz.vady ledvin, srdce

50 Abnormální chromozom 6 – z mateřské reciproké translokace(4;6) retardace, hydrocefalus, dysmorfie, mikroftalmus, dextrokardie, absence reflexů

51 Balancovaná reciproká translokace t(4;6) u matky

52 pericentrická inverze chromozomu 2 – balancovaná CHA

53 Abnormální-rekombinantní chromozom 2 (z mateřské inverze)

54 Pericentrická inverze 2 Rekombinantní chromozom 2 U plodu v AMC pro anencefalus u matky

55 Komplexní balancovaná přestavba chrom.1,6,14,18 - dysmorfie, hypospadie

56 Indikace k chromozomálnímu vyšetření postnatálnímu – z periferní krve (lymfocyty) 1.Specifický fenotyp (DS, TS,…) 2.PMR, retardace růstu, dysmorfické rysy, mnohočetné malformace, malý vzrůst u dívek, otoky končetin u novorozence 3.Dysfertilita (opakované spontánní potraty, sterilita…) 4.Amenorrhea, opožděná puberta

57 Prenatální cytogenetická diagnostika: vyšetření karyotypu plodu z buněk plodové vody z buněk choriových klků (= extraembryonální tkáň = méně spolehlivé vyšetření) z fetální krve (pupečníkové) Kultivace buněk a cytogenetické vyšetření

58 Indikace k prenatálnímu cytogenetickému vyšetření: 1. věk matky  35 let (v době porodu) – riziko DS v 35 letech  1: abnormální hodnoty biochemických markerů ( tý) Skrínink v I.trimestru ( tý) : sérový PAPP-A (pregnancy assoc. plasma protein A) volná  podjednotka hCG Kombinovaný skrínink 1.trimestru – PAPP-A, volná  podj. hCG + UZ (nuchální translucence, nosní kůstka) Kombinovaný skrínink 1.trimestru – PAPP-A, volná  podj. hCG + UZ (nuchální translucence, nosní kůstka) Integrovaný test: biochemické markery 1.trimestru + UZ + markery 2.trimestru Integrovaný test: biochemické markery 1.trimestru + UZ + markery 2.trimestru Skrínink v II.trimestru: „triple test „ ( tý): AFP - alfa fetoprotein - fetál.játra hCG - choriový gonadotropin hormony uE3 - nekonjugovaný estriol placenty

59 3. Patologický nález na UZ: IUGR (intrauterinní růstová retardace) abnormální množství plodové vody disproporce vývoje, malformace UZ markery – drobné morfolog.odchylky 4. Balancovaná (vyvážená) chromozomální aberace u jednoho rodiče = riziko nevyvážené vady u plodu 5. Psychologická indikace: předchozí těhotenství s trizomií nebo monozomií X

60 Část kolonie kultivovaných amniových buněk

61 Chromozomální změny u nádorů: translokace, delece, numerické změny amplifikace onkogenů CHA jako primární příčina vzniku nádoru: Přesun protoonkogenů translokací, ztráta tumor supresorových genů delecí :

62 Translokace – 2 typy 1.Translokace při kterých vznikají fuzované geny (geny s funkcí v regulaci buněč.dělení a diferenciaci - protoonkogeny) př. CML = chronická myeloidní leukemie Ph1 chromozom = t (9;22)(q34;q11) protoonkogen c abl z 9q přenesen na 22q - chimerický gen (fuzovaný bcr/abl) - abnormální protein se zvýšenou (stálou) aktivitou-abnormální stimulace buněč.dělení

63

64 2. translokace protoonkogenů do pozice, ve které jsou abnormálně stimulovány př. BL= Burkittův lymfom - t(8;14)(q24;q32) –i u jiných lymfomů a u B-ALL protoonkogen c myc z 8q přenesen na 14q do blízkosti imunoglobulin.genů (geny pro těžké řetězce) - vysoká transkripční aktivita - nadprodukce normálního produktu

65 Delece nádorových supresorových genů př. Retinoblastom dědičná forma - AD dědičnost (s neúplnou penetrancí) sporadická=nedědičná forma dědičný Rb: 1.stupeň: zárodečná mutace nebo delece - ve všech buňkách = heterozygot 2.stupeň : mutace v 1 buňce retiny = ztráta heterozygozity delece na 13 chromozomu nádor často bilaterální, nastupuje dříve sporadický Rb: obě mutace v 1 buňce retiny pozdější nástup, postihuje pouze jedno oko)

66 Intersticiální delece 11p delece tu su genu u Wilmsova tumoru s aniridií

67 Sledování chromozomálních změn u nádorů – prognostický význam Komplexní n. vícečetné změny = špatná prognóza, špatná odpověď na léčbu !!!

68


Stáhnout ppt "Cytogenetika Abnormality lidských chromozomů. Frekvence chromozomálních abnormalit (CHA) w 30 % všech potratů w > 50% potratů v 8.-15.týdnu w 0,6% živě."

Podobné prezentace


Reklamy Google