Abnormality lidských chromozomů

Prezentace na téma: "Abnormality lidských chromozomů"— Transkript prezentace:

1 Abnormality lidských chromozomů
Cytogenetika Abnormality lidských chromozomů

2 Frekvence chromozomálních abnormalit (CHA)
30 % všech potratů > 50% potratů v týdnu 0,6% živě narozených 5% všech poznaných těhotenství - 4,5% spontánní abort - 0,5-0,6% se narodí odhad více než 50% zygot nese CHA většina se potratí ještě před rozpoznáním těhotenství

3 Výskyt CHA u: perinatálních smrtí mentálně retardovaných
pacientů s vrozenými vývojovými vadami dysfertilních párů (opakované SA, sterilita) infertilních mužů

4 Rozdělení chromozomálních abnormalit
trizomie 2n+1 aneuploidie monozomie 2n-1 numerické triploidie 3n vrozené polyploidie tetraploidie 4n Robertsonská translokace reciproká translokace balancované strukturní inverze delece duplikace nebalancované ring dicentr izochromozom získané

5 Numerické chromozomální aberace:
Trizomie (47 chromozomů): M.Down = trizomie 21 Monozomie (45 chromozomů): Turnerův sy = monozomie X Triploidie (69 chromozomů): letální,v potratech

6 Mechanismy vzniku numerických CHA:
Chyby v gametogenezi: Nondisjunkce = nerozdělení homologních chromozomů v MI nebo chromatid v MII→ vznik disomické a nulizomické gamety (nondisjunkce postihne 1 pár chromozomů)– po oplození = trizomie, monozomie Nondisjunkce postihující všechny páry chromozomů → neredukovaná gameta – po oplození triploidie Opoždění chromozomu v anafázi→ nulizomická gameta – po oplození monozomie

7 Chyby postzygotické Nondisjunkce – chybné rozdělení chromatid při mitotickém dělení zygoty - vznik mozaiky (= přítomnost 2 nebo více linií s odlišných karyotypem) Mozaika trizomie s normální linií ale častěji vzniká ztrátou chromozmu z trizomické zygoty!! opoždění chromozomu v anafázi mitotického dělení – vznik mozaiky (normální a monozomická linie)

8 Chyby fertilizace: Dispermie = oplození vajíčka 2 spermiemi → triploidie se dvěma otcovskými sadami chromozomů = částečná mola Vznik chimery: vznik ze dvou zygot - oplozením vajíčka a polového tělíska, každé jednou spermií s odlišným gonozomem – karyotyp 46,XX/46,XY

9 Dělení vajíčka bez oplození → ovariální teratom
Oplození enukleovaného vajíčka 2 spermiemi nebo oplození 1 spermií a duplikací chromozomů spermie → úplná mola (pouze otcovský genom)

10 Důsledky numerických CHA
monozomie X= jediná monozomie slučitelná se životem ale 99% monozomií X se potrácí autozomální monozomie = letální (časný spontánní abort) autozomální trizomie= pouze některé slučitelné se životem (+21, +18, +13 ) ostatní autozomální trizomie - pouze v potratech (+16, aj.) nondisjunkce : v oogeneze > ve spermiogeneze u % mat : 20 pat v M I > v M II u +21 mat - 80% v M I : 20 v M II

11 M.Down (DS)- trizomie 21 frekvence u živě narozených: 1/800
3/4 plodů s DS se potrácí 95% DS = 47,XX nebo XY, +21= volná trizomie 5% DS = translokační forma trizomie t(14/21, 13/21, 21/22, 21/21) u 1/2 translokačních DS - 1 rodič = nosič balancované translokace

12 Downův syndrom – volná trizomie 21

13 Závislost rizika volné trizomie 21 na věku matky
věk matky riziko +21 /350 /225 /100 /25

14 Meiotická nondisjunkce
v II.meiotickém dělení v I.meiotickém dělení MI MII + + trizomická zygota

15 Příčiny nondisjunkce Vnitřní - věk matky > 35 let
- věk otce > 50 let Věk matky : stárnutí vajíčka, špatná funkce dělícího vřeténka změny v intracelulárních podmínkách v důsledku nedostatečné hormonální činnosti kumulace mutagenního ovlivnění během života ženy (meiotické dělení u ženy začíná již v době embryonálního vývoje)

16 46,XX,der(14;21)(q10;q10),+21 = translokační forma trisomie (nebalancovaná Robertsonská translokace)

17 45,XX,der(14;21)(q10;q10) balancovaná Robertsonská translokace

18 + Nehomologní Rob t balanc. Rob.t normal gamety po MI zygoty
transl.trizomie nosič balanc.t normální monozomie 21 1/ / / letální teoretické riziko

19 Fenotyp DS typický vzhled obličeje: mentální retardace
mongoloidní směr očních štěrbin kulatý obličej široký kořen nosu velký jazyk krátké prsty, rohlíčkovitý malíček opičí rýha malý vzrůst ev.další vady mentální retardace

20 Downův syndrom

21 Opičí rýha u DS

22 Downův syndrom

23 Edwardsův syndrom (ES) - trizomie 18
frekvence: 1/5000 živě narozených karyotyp: 47,XX nebo XY, +18 Klinické příznaky: protažená occipitální část lebky dysmorfické rysy obličeje nízko posazené, malformované uši abnormální překřížení prstů krátké sternum vady orgánů, zvl.srdce

24 Trizomie 18 – Edwardsův syndrom

25 Edwardsův syndrom

26 Překřížení prstů u ES

27 Patauův syndrom (PS) frekvence: 1/10000 živě narozených
karyotyp: 47,XX nebo XY, +13 20% translokační forma - t 13/13, t 13/14 Klinické příznaky: dysmorfické rysy obličeje (hypertelorismus, mikroftalmie) mikrocefalie rozštěp rtu a patra malformace uší polydaktylie vady orgánů, zvl. srdce, CNS retardace vývoje

28 Patauův syndrom- trizomie 13

29 Patauův syndrom

30 Polydaktylie u PS

31 Turnerův syndrom (TS) Frekvence: 1/5000 živě rozených dívek
99% plodů se potrácí karyotypy: 45,X % 45,X/46,XX % 46,X,i(Xq) % 45,X/46,X,i(Xq) % 46,XXq- nebo p % jiné (s Y chr., dic X...) 8% u 45,X v 77% ztracen otcovský gonozom (X nebo Y)

32 45,X - monozomie X - TS

33 Izochromozom u pacientky s TS – ! Tento nález umožňuje fertilitu!!

34 Vznik monozomie X - postzygotický vznik
ztráta X chromozomu Mozaika normální a monozomické linie

35 Klinické příznaky TS malý vzrůst
sterilita - degenerace ovarií - vyjímka=i(Xq) chybí sekundární pohlavní znaky nemenstruuje ev.pterygium coli nízká vlasová hranice štítovitý hrudník u novorozenců - otoky končetin !!! Xp- fenotyp TS, ale fertilní Xq- gonadální dysgeneze Karyotyp s Y chromozomem - riziko malignizace gonády

36 Turnerův syndrom (TS)

37 Klinefelterův syndrom
frekvence: 1/1000 živě rozených chlapců karyotyp: 47,XXY 46,XY/47,XXY 48,XXYY nebo 48,XXXY 49,XXXXY - fenotyp podobný DS, ale velcí v 1/3 -nondisjunkce v M I otce 47% nondisjunkce v M I matky - efekt věku matky 22% nondisjunkce v M II matky

38 Klinické příznaky KS sterilita hypogonadismus - atrofie testes
eunochoidní vzhled - sekundární pohlavní znaky a ukládání tuku ženského typu často fenotyp nevýrazný, pouze sterilita

39 47,XXY

40 Klinefelterův syndrom

41 triploidie

42 Triploidie (69 chromozomů) vznik:
splynutím neredukované a normální gamety dispermií je-li nadpočetná sada chromozomů otcovská = částečná mola je-li mateřská – nemolární produkt, extraembryonální tkáně redukované Odlišná aktivita mateřských a otcovských genů (mateř-geny –vývoj embrya, otcovké-vývoj trofoblastu) triploidie = letální genetická konstituce (v potratech) Tetraploidie (92 chromozomů)= letální vznik endoreduplikací (dělení chromozomů bez dělení buňky)

43 Strukturní chromozomální aberace
Příčina strukturních CHA: zevní mutageny – kromě Robertsonských translokací Vznik: v G1, S, G2, v mitóze, meióze Strukturní CHA: nebalancované – chromozomální materiál chybí, nebo je nadbytečný (delece, duplikace, ring chrom…) balancované – abnormální přestavba bez ztráty nebo zisku chromozomálního materiálu (reciproká translokace, Robertsonská translokace, inverze..)

44 Riziko nosičství balancované strukturní aberace
Nebalancovaná chromozomál. aberace – klinické postižení = mentální retardace, vrozené vady Riziko nosičství balancované strukturní aberace nosič balancované strukturní aberace obvykle bez klinických příznaků riziko postižení potomstva nebalancovanou vadou: narození postiženého dítěte abort sterilita

45 Terminální delece Xp - malý vzrůst
p = krátká ramena, q=dlouhá ramena chromozomu

46 Terminální delece Xq – gonadální dysgeneze, sterilita

47 Ring chromozom X- v mozaice s 45,X - TS

48 Intersticiální delece 3p

49 Intersticiální delece 3p
PMR, opiči rýha, vbočená noha,vroz.vady ledvin, srdce

50 Abnormální chromozom 6 – z mateřské reciproké translokace(4;6)
retardace, hydrocefalus, dysmorfie, mikroftalmus, dextrokardie, absence reflexů

51 Balancovaná reciproká translokace t(4;6) u matky

52 pericentrická inverze chromozomu 2 – balancovaná CHA

53 Abnormální-rekombinantní chromozom 2 (z mateřské inverze)

54 Pericentrická inverze 2
Rekombinantní chromozom 2 u matky U plodu v AMC pro anencefalus

55 Komplexní balancovaná přestavba chrom.1,6,14,18
- dysmorfie, hypospadie

56 Indikace k chromozomálnímu vyšetření
postnatálnímu – z periferní krve (lymfocyty) Specifický fenotyp (DS, TS,…) PMR, retardace růstu, dysmorfické rysy, mnohočetné malformace, malý vzrůst u dívek, otoky končetin u novorozence Dysfertilita (opakované spontánní potraty, sterilita…) Amenorrhea, opožděná puberta

57 Prenatální cytogenetická diagnostika:
vyšetření karyotypu plodu z buněk plodové vody z buněk choriových klků (= extraembryonální tkáň = méně spolehlivé vyšetření) z fetální krve (pupečníkové) Kultivace buněk a cytogenetické vyšetření

58 Indikace k prenatálnímu cytogenetickému vyšetření:
1. věk matky  35 let (v době porodu) – riziko DS v 35 letech  1:350 2. abnormální hodnoty biochemických markerů Skrínink v I.trimestru ( tý) : sérový PAPP-A (pregnancy assoc plasma protein A) volná  podjednotka hCG Kombinovaný skrínink 1.trimestru – PAPP-A, volná  podj. hCG + UZ (nuchální translucence, nosní kůstka) Integrovaný test: biochemické markery 1.trimestru + UZ + markery trimestru Skrínink v II.trimestru: „triple test „ ( tý): AFP - alfa fetoprotein - fetál.játra hCG - choriový gonadotropin hormony uE3 - nekonjugovaný estriol placenty

59 3. Patologický nález na UZ:
IUGR (intrauterinní růstová retardace) abnormální množství plodové vody disproporce vývoje, malformace UZ markery – drobné morfolog.odchylky 4. Balancovaná (vyvážená) chromozomální aberace u jednoho rodiče = riziko nevyvážené vady u plodu 5. Psychologická indikace: předchozí těhotenství s trizomií nebo monozomií X

60 Část kolonie kultivovaných amniových buněk

61 Chromozomální změny u nádorů:
translokace, delece, numerické změny amplifikace onkogenů CHA jako primární příčina vzniku nádoru: Přesun protoonkogenů translokací, ztráta tumor supresorových genů delecí :

62 Translokace – 2 typy Translokace při kterých vznikají fuzované geny (geny s funkcí v regulaci buněč.dělení a diferenciaci - protoonkogeny) př. CML = chronická myeloidní leukemie Ph1 chromozom = t (9;22)(q34;q11) protoonkogen c abl z 9q přenesen na 22q - chimerický gen (fuzovaný bcr/abl) - abnormální protein se zvýšenou (stálou) aktivitou-abnormální stimulace buněč.dělení

63

64 2. translokace protoonkogenů do pozice, ve které jsou abnormálně stimulovány
př. BL= Burkittův lymfom - t(8;14)(q24;q32) –i u jiných lymfomů a u B-ALL protoonkogen c myc z 8q přenesen na 14q do blízkosti imunoglobulin.genů (geny pro těžké řetězce) - vysoká transkripční aktivita - nadprodukce normálního produktu

65 Delece nádorových supresorových genů př. Retinoblastom
dědičná forma - AD dědičnost (s neúplnou penetrancí) sporadická=nedědičná forma dědičný Rb: 1.stupeň: zárodečná mutace nebo delece - ve všech buňkách = heterozygot 2.stupeň : mutace v 1 buňce retiny = ztráta heterozygozity delece na 13 chromozomu nádor často bilaterální, nastupuje dříve sporadický Rb: obě mutace v 1 buňce retiny pozdější nástup, postihuje pouze jedno oko)

66 Intersticiální delece 11p
delece tu su genu u Wilmsova tumoru s aniridií

67 Sledování chromozomálních změn u nádorů – prognostický význam
Komplexní n. vícečetné změny = špatná prognóza, špatná odpověď na léčbu !!!

68