Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Prezentace se nahrává, počkejte prosím

TROMBOFILNÍ STAVY ÚSTAV PATOLOGICKÉ FYZIOLOGIE 1.LF UK V PRAZE HEMATOLOGIE OTÁZKY A PŘIPOMÍNKY K TÉTO PREZENTACI: MUDr. PAVEL KLENER, Ph.D.,

Podobné prezentace


Prezentace na téma: "TROMBOFILNÍ STAVY ÚSTAV PATOLOGICKÉ FYZIOLOGIE 1.LF UK V PRAZE HEMATOLOGIE OTÁZKY A PŘIPOMÍNKY K TÉTO PREZENTACI: MUDr. PAVEL KLENER, Ph.D.,"— Transkript prezentace:

1 TROMBOFILNÍ STAVY ÚSTAV PATOLOGICKÉ FYZIOLOGIE 1.LF UK V PRAZE HEMATOLOGIE OTÁZKY A PŘIPOMÍNKY K TÉTO PREZENTACI: MUDr. PAVEL KLENER, Ph.D.,

2 TROMBOFILNÍ STAVY: PREZENTACE V BODECH A.Úvod do problematiky B.Trombofilní stavy vrozené C.Trombofilní stavy získané D.Uzávěry mikrocirkulace: DIC a TMA (TTP, HUS) E.Principy diagnostiky F.Principy terapie a profylaxe G.Algoritmy

3 A. Úvod do problematiky

4 FYZIOLOGICKÉ ASPEKTY HEMOSTÁZY

5 Primární a sekundární hemostáza Primární hemostáza: -reakce mezi (poraněnou) cévou a trombocyty -vazokonstrikce cévy -adheze, aktivace a agregace trombocytů na dysfunkční endotel či subendoteliální matrix (kolagen)  Vytvoření primárního destičkového trombu Sekundární hemostáza: -kaskádovitá reakce plazmatických koagulačních faktorů  vytvoření fibrinové sítě zpevňující primární destičkový trombus

6 Endotel a endoteliální dysfunkce Endotelové buňky tvoří vnitřní výstelku cévní stěny. Svými produkty, které secernují do okolí nebo exprimují na svém povrchu působí antiagregačně a antikoagulačně. Zdravý endotel nemůže iniciovat spouštění koagulační kaskády.

7 Antiagregační a antikoagulační působení endotelu Endotelie exprimují na svém povrchu: -glykosaminoglykany (GAG) a heparan-sulfáty- fungují jako kofaktor AT-III -trombomodulin (TM)- kofaktor trombinu nezbytný pro aktivaci proteinu C -receptor pro protein C (EPCR) -ADPázu (CD39)- inhibuje agregaci trombocytů štěpením ADP na AMP Endotelie secernují: -prostacyklin (PGI2) a oxid dusnatý (NO)- abluminálně působí relaxaci hladkých svalových buněk, luminálně inhibují agregaci trombocytů -protein S (je produkován také v játrech a megakaryocytech, ale hlavní zdroj plasmatického proteinu S jsou endotelové buňky) -AT-III (hlavním zdrojem plasmatického AT-III jsou játra) -TFPI (tissue factor pathway inhibitor)- inhibuje fXa v komplexu TF-TFPI-f.Xa-f.VIIa -tPA (tissue plasminogen activator)- hlavní zdroj plasmatického tPA jsou endotelové buňky

8 Fyziologická protrombotická a prokoagulační role endotelu Endotelové buňky exprimují na svém povrchu multimery von Willebrandova faktoru. -vWf je v endotelových buňkách skladován ve Weibel-Palladeho tělíscích. -vWf je produkován také v játrech (= hlavní zdroj plazmatického vWf) -vWf je produkován také v megakaryocytech (skladován v alfa granulech destiček). vWf je hlavní adhezivní molekulou pro destičky- váže se na destičkový gp Ib-IX-V

9 Trombocyty Trombocyty jsou bezjaderné fragmenty megakaryocytů. Trombocyty přežívají v cirkulaci 9-10 dní. Asi 1/3 trombocytů je sekvestrována ve slezině. Normální počet trombocytů je cca x10 9 /L. Na povrchu trombocytů se nacházejí glykoproteinové receptory zprostředkovávající adhezi a agregaci destiček. Nejdůležitější jsou: gp Ib-IX-V= receptor pro von Willebrandův faktor (vWf) gp Ia-IIa (=  2  1 integrin), gpIV, gpVI= receptory pro kolagen gp IIb-IIIa (=  II b  3 integrin = CD41-CD61)= receptor pro fibrinogen

10 Adheze trombocytů na endotel Glykoproteinový komplex Ib-IX-V = receptor pro von Willebrandův faktor (vWf). Nedostatek vWf  von Willebrandova nemoc Chybění gp komplexu Ib-IX-V (Ib podjednotky) = morbus Bernard-Soulier Aktivní místo komplexu, které váže vWf, je odkryto pouze následkem střižného tahu vznikajícího ve vysokotlakém tepenném řečišti. Střižný tah způsobuje též rozvinutí multimerů vWf v plazmě (tzv. „unwinding“). Klidové trombocyty (např. ve zkumavce) von Willebrandův faktor nevážou- to se v laboratorních podmínkách obchází inkubací trombocytů s ristocetinem (=tzv. ristocetin-kofaktor), který způsobí odkrytí vazebného místa gpIb-IX-V pro vWf bez nutnosti střižného tahu  aglutinace destiček. RiCo (=Risctocetin-Cofactor Assay)= laboratorní vyšetření, které stanoví schopnost plazmy pacienta aglutinovat formalinem fixované „standardní“ destičky v přítomnosti ristocetinu. Míra ristocetinem- navozené aglutinace destiček je přímo úměrná množství vWf v plazmě pacienta. RiCo bude tudíž snížená u pacientů s vW nemocí, ale normální u pacientů s m. Bernard-Soulier.

11 Aktivace trombocytů Kolagen a další molekuly subendoteliální matrix -subendoteliální kolagen aktivuje destičky působením na glykoproteinové receptory gpIV, gpVI a gpIaIIa. ADP, serotonin a další molekuly uvolněné z delta granul destiček během aktivace destiček -např. ADP podporuje aktivaci destiček vazbou na specifické destičkové receptory (P2Y1 a P2Y12). Thromboxan A2 (TXA2) a další molekuly syntetizované během aktivace destiček -váže se na tromboxanový receptor. Je syntetizován z kyseliny arachidonové působením enzymu cyklooxygenázy (COX) během aktivace destiček. Trombin= ústřední proteáza sekundární koagulační kaskáda -aktivuje destičky vazbou na receptory PAR1 (protease-activated receptor 1) Adrenalin= hlavní stresový hormon, evolučně podmíněná příprava organismu na boj a krvácení

12 Aktivace trombocytů  degranulace Trombocyty obsahují dva hlavní typy granul:  -granula (denzní)- obsahují destičkové agonisty (ADP, ATP, serotonin, Ca 2+ )  -granula- obsahují adhezivní proteiny (fibrinogen, vWf, fibronectin, vitronectin), koagulační faktory (fV, fXI, HMWK, protein S, PAI-1) a růstové faktory (PF4, PDGF, trombospondin, TGF  )

13 Adheze  aktivace  agregace Agregace trombocytů je zprostředkována z větší části vazbou dvou sousedících destiček na stejnou molekulu fibrinogenu (receptor= gpIIbIIIa). Schopnost trombocytů agregovat je výrazně zesílena změnami indukovanými v průběhu aktivace, zejm. zvýšením počtu receptorů gpIIbIIIa na povrchu trombocytu a dále také zvýšením jejich afinity k fibrinogenu.

14 SEKUNDÁRNÍ HEMOSTÁZA

15 Protein C (+EPCR) + Protein S II I Ia Protrombinázový komplex= f.Xa+f.Va+Ca 2+ +FL FIBRINOLÝZA D-dimery IIa XIII XIIIa Tenázový komplex= f.IXa+f.VIIIa+Ca 2+ +FL f.IIa+TM XIXIa TF + fVIIa AMPLIFIKACE f.VIIIi f.Vaf.Vi f.VIIIa PORANĚNÍ CÉVY AKTIVACE DESTIČEK= f.III f.V f.VIII AMPLIFIKACE AT-III+heparin TFPI

16 Přirozené inhibitory koagulace 2. Protein C + Protein S: inhibují kofaktory Va a VIIIa (a tím blokují aktivitu tenázového a protrombinázového komplexu) 3. Antitrombin III + heparin: inhibují f.Xa a f.IIa (a dále též f.IXa a f.XIa) 1. TFPI: inhibuje spouštění zevní koagulační kaskády (v komplexu TFPI-f.Xa-TF-f.VIIa)

17 Protein C (+EPCR) + Protein S II I Ia Protrombinázový komplex= f.Xa+f.Va+Ca 2+ +FL FIBRINOLÝZA D-dimery IIa XIII XIIIa Tenázový komplex= f.IXa+f.VIIIa+Ca 2+ +FL f.IIa+TM TF + fVIIa f.VIIIi f.Vaf.Vi f.VIIIa PORANĚNÍ CÉVY AT-III+heparin TFPI

18 PATOFYZIOLOGICKÉ ASPEKTY HEMOSTÁZY

19 Trombóza a trombembolismus Trombóza: -arteriální -žilní -mikrocirkulace Tromembolismus: -uzávěr cirkulace utrženým trombem (nejčastěji embolizace žilního trombu z hlubokých žil DK do plicního řečiště). Trombóza= MULTIFAKTORIÁLNÍ choroba

20 Trombofilní stavy: definice a rozdělení Trombofilní stavy= vrozené či získané stavy asociované s rizikem rozvoje trombembolismu, které statisticky významně přesahuje riziko trombembolismu ve „zdravé“ populaci. Trombofilní stavy jsou asociovány s trombembolismem: 1. Žilním (např. deficity přirozených inhibitorů koagulace, těhotenství, imobilita, obezita) 2. Tepenným (např. asociované s aterosklerózou (na podkladě hypercholesterolémie, hyperTAG, dysbalance lipoproteinu (Lp(a)), hyperhomocysteinémie) 3. Smíšeným (např. antifosfolipidový syndrom, HITT, trombózy u MPN, chronických hemolytických anémií)

21 Patofyziologické aspekty vaskulárního systému Tepny, mikrocirkulace a vény= tři rozdílné systémy, které se liší stavbou cévní stěny, tlakovými poměry a složením krve. Arteriální systém je vysokotlaký. Tepny jsou elastické, hůře stlačitelné než vény. Tepny bývají již od časného dospělého věku postiženy aterosklerózou.  v arteriálním systému často dochází k turbulentnímu proudění krve  v arteriálním systému dochází ke vzniku trombóz nejčastěji na podkladě aktivace primární hemostázy. Venózní systém je nízkotlaký. Vény jsou snadno stlačitelné, jsou tudíž náchylnější na obstrukci zvnějšku (zánětem, tumorem, hematomem aj.). Vény starších osob mají poměrně často insuficientní chlopně. Venózní krev je oproti krvi arteriální více koncentrovaná, neboť část plasmy se odfiltrovala do lymfatického systému při průchodu krve mikrocirkulací.  Ve venózním systému dochází často ke stáze krve (venostáza).  Ve venózním systému dochází ke vzniku trombóz obvykle na podkladě aktivace sekundární hemostázy.

22 Patofyziologické aspekty vzniku tepenné trombózy TEPENNÝ uzávěr vzniká obvykle následkem patologické aktivace PRIMÁRNÍ hemostázy. Adhezí, aktivací a agregací trombocytů vzniká tzv. BÍLÝ TROMBUS bohatý na destičky.  K profylaxi tepenného trombembolismu se používají tzv. ANTIAGREGANCIA (tj. protidestičkové léky, např. aspirin, clopidogrel aj.).  K terapii tepenného trombembolismu se používáji tzv. TROMBOLYTIKA (např. bakteriální či rekombinantní lidské aktivátory plasminogenu: streptokináza, rekombinantní tPA). V některých případech je nutné vynětí trombu chirurgicky (trombembolektomie).

23 Bezprostřední dopad tepenné trombózy Akutní tepenný uzávěr je (na rozdíl od většiny žilních uzávěrů) vždy spojen s iminentním rizikem ISCHÉMIE a NEKRÓZY té části tkáně/orgánu, který je danou tepnou zásoben (např. myokard, končetina, mozková tkáň).  Akutní arteriální uzávěr je nutné rekanalizovat v co nejkratší možné době po vzniku trombózy, např. trombolýzou, angioplastikou či trombembolektomií.

24 Rizikové faktory a příklady tepenných uzávěrů Rizikové faktory vzniku tepenných uzávěrů: =kardiovaskulární rizikové faktory (=rizikové faktory aterosklerózy) -hyperlipidémie (hypercholesterolémie, hyperTAG) -diabetes mellitus -hypertenze -kouření -vaskulitidy -trombocytóza aj. Příklady tepenných uzávěrů: -infarkt myokardu na podkladě uzávěru ateroskleroticky zúžených věnčitých tepen -ischemický iktus (mozková mrtvice), TIA (tranzientní ischemická ataka) -kritická ischémie končetin na podkladě uzávěru periferních tepen -tepenné trombózy u APS (antifosfolipidový syndrom) a HITT (heparinem-indukovaná trombocytopenie s trombózou)

25 Patofyziologické aspekty vzniku žilní trombózy ŽILNÍ uzávěr vzniká obvykle následkem patologické aktivace SEKUNDÁRNÍ hemostázy. Aktivací koagulační kaskády vzniká tzv. ČERVENÝ TROMBUS bohatý na fibrin a erytrocyty.  K profylaxi a léčbě žilního trombembolismu se používají tzv. ANTITROMBOTIKA (=léky inhibující f.Xa, např. nízkomolekulární hepariny, fondaparinux) a ANTIKOAGULANCIA (=léky inhibující f.IIa, např. nefrakcionovaný heparin, warfarin, hirudin). V některých případech je nutné vynětí trombu chirurgicky (trombembolektomie).

26 Rizikové faktory a příklady žilních uzávěrů Rizikové faktory vzniku žilní trombózy: -útlak cévy zvnějšku (např. trombóza hlubokých žil levé dolní končetiny je cca 3x častější než pravé dolní končetiny…. Proč?) -hyperviskozita (dehydratace, polyglobulie, leukémie, hyperfibrinogenémie aj.) -městnání krve v žilním systému (deficientní chlopně žil, útlak žil zvnějšku) -imobilita -obezita -nadměrná aktivace sekundární hemostázy (např. u infekcí, zánětů, malignit, v těhotenství) -samostatnou kapitolou jsou vrozené trombofilní stavy. Příklady žilních uzávěrů: -flebotrombóza DK= trombóza hlubokých žil dolních končetin -tromboflebitida DK= trombóza povrchových žil dolních končetin -plicní trombembolismus -trombóza viscerálních žil (např. trombóza vrátnicové žíly, trombóza jaterních žil: tzv. Budd- Chiariho syndrom) -Trousseauův příznak (migrující tromboflebitida u nádorových onemocnění) -samostatnou kapitolou jsou žilní uzávěry u chronických hemolytických anémií a klonálních poruch krvetvorby (MPN, PNH)

27 Trombóza hlubokých žil levé dolní končetiny vzniká cca 3x častěji než trombóza pravé dolní končetiny

28 TROMBOFILNÍ STAVY: PREZENTACE V BODECH A.Úvod do problematiky B.Trombofilní stavy vrozené C.Trombofilní stavy získané D.Uzávěry mikrocirkulace: DIC a TMA (TTP, HUS) E.Principy diagnostiky F.Principy terapie a profylaxe G.Algoritmy

29 B. Trombofilní stavy vrozené

30 Vrozené trombofilní stavy jsou způsobené vrozenou mutací genů kódujících přirozené inhibitory koagulace (tj. protein C, protein S a AT-III), koagulační faktory (f.II, f.V, f.XII), enzymy (cystathion-beta syntháza), nebo se jedná o stavy asociované s jinými vrozenými onemocněními (např. zvýšené riziko trombóz u chronických hemolytických anémií).

31 Vrozené deficity přirozených inhibitorů koagulace: obecné aspekty Mezi hlavní přirozené inhibitory koagulace patří: 1. antithrombin III (AT-III) (spolu s heparinem inaktivuje fIIa, fXa, v menší míře i fXIIa, fXIa, fIXa) 2. protein C + protein S (inaktivují fVIIIa a fVa) Obecně lze konstatovat, že inaktivační mutace obou alel (tj. homozygotní mutace) genů kódujících přirozené inhibitory koagulace jsou obvykle neslučitelné se životem (v případě homozygotní formy mutace AT-III) nebo se novorozenec rodí s těžkým, život ohrožujícím stavem (purpura fulminans u homozygotní mutace proteinu C a proteinu S). Deficity přirozených inhibitorů koagulace v heterozygotní konstituci jsou asociovány se zvýšeným rizikem rozvoje žilního trombembolismu během života.

32 Vrozené deficity přirozených inhibitorů koagulace Mezi vrozené trombofilie s nejvyšším rizikem trombembolismu patří deficit AT-III, který zvyšuje riziko vzniku trombembolismu cca 10x. Prevalence heterozygotní mutace AT-III v ČR = <0.1% Deficit proteinu C a proteinu S zvyšují riziko trombembolismu cca 7-8x. Prevalence heterozygotní mutace proteinu C v ČR = %

33 Leidenská mutace f.V= tzv. APC rezistence (rezistence fV na aktivovaný protein C)= nejčastější vrozený trombofilní stav V naprosté většině případů je APC rezistence způsobena bodovou mutací (Arg506Gln) v genu pro koagulační faktor V (= tzv. leidenská mutace, fV Leiden), která vede k rezistenci fV vůči proteolytickému štěpení aktivovaným proteinem C. Prevalence leidenské mutace fV v heterozygotní konstituci v České republice= cca 7%  v České republice se jedná se o nejčastější vrozený trombofilní stav. Heterozygoti mají cca 5x vyšší riziko žilního trombembolismu Homozygoti mají cca 50-80x vyšší riziko žilního trombembolismu

34 Další vrozené trombofilní stavy 1.Bodová mutace genu pro prothrombin (20210 G  A) -je asociována pouze s cca 2-3x vyšším rizikem -prevalence v ČR = cca 2% populace. 2.Těžká hyperhomocysteinémie -způsobená vrozenou mutací enzymu cystation-  -syntházy, která vede k extrémně vysokým hladinám homocysteinu v séru (>100  mol/L, norma = <15  mol/L)  tepenné a žilní trombózy v mladém věku (< 30 let). Mutace (ani homozygotní) enzymu methylen-tetrahydrofolát-reduktázy (MTHFR) spojená s mírnou hyperhomocysteinémií (<25  mol/L) NENÍ uznaným trombofilním stavem. Terapie pacientů s lehkou hyperhomocysteinémií pomocí substituce kyselinou listovou a vitaminem B12 neměly ve velké randomizované studii na snížení incidence trombóz žádný vliv. 3. Těžký deficit f.XII (<5%)  Žilní a tepenné trombózy, ale pacienti mají prodloužené aPTT.

35 Chronické hemolytické anémie Chronické hemolytické anémie, zejména srpkovitá anémie a thalassémie jsou asociovány s vysokým rizikem vzniku trombóz. U srpkovité anémie dochází ke vzniku devastujících ischemických cévních mozkových příhod. Dále dochází k vazookluzivním krizím. 1. Tromboembolické komplikace (zejména trombóza mozkových cév). Jedná se obvykle o uzávěr velkých cév (10% pacientů je mladších 20 let !!!  devastující následky). Relativní riziko vzniku iktu je u pacientů se srpkovitou anémií 400x vyšší než ve zdravé populaci. 2. Vazookluzivní krize= porucha mikrocirkulace (viz. další snímek)

36 Vazookluzivní krize u srpkovité anémie Na precipitaci vazookluzivní krize se podílí zvýšená adhezivita srpkovitých erytrocytů k endotelovým buňkám postkapilárních venul. Primární ucpání mikrocirkulace zvýšeně lepivými erytrocyty k endoteliím vede ke stáze buněk, jejich deoxygenaci, indukci srpkovatění a sekundární vazookluzi.

37 Fibrinolytický systém a poruchy hemostázy Neexistuje žádný validní důkaz o tom, že by poruchy fibrinolytického systému (které jsou sami o sobě velmi vzácné) vedly k zvýšenému výskytu trombembolismu.  Vyšetřování fibrinolýzy nemá v diagnostickém algoritmu trombofilních stavů žádné definované místo Na druhou stranu, deficity inhibitorů fibrinolýzy (  2antiplazminu a PAI-1) jsou asociované se zvýšeným výskytem krvácivých projevů.

38 TROMBOFILNÍ STAVY: PREZENTACE V BODECH A.Úvod do problematiky B.Trombofilní stavy vrozené C.Trombofilní stavy získané D.Uzávěry mikrocirkulace: DIC a TMA (TTP, HUS) E.Principy diagnostiky F.Principy terapie a profylaxe G.Algoritmy

39 C. Trombofilní stavy získané

40 Získané trombofilní stavy jsou asociované s celou řadou získaných chorob, např. s nádorovými onemocněními, s klonálními poruchami krvetvorby (zejména s myeloproliferativními syndromy a paroxysmální noční hemoglobinurií), s nefrotickým syndromem, jsou způsobené patologickou aktivací hemostázy autoprotilátkami (HITT, APS), jsou asociované s těhotenstvím, imobilitou, obezitou, léky aj.

41 Těhotenství a šestinedělí V těhotenství a šestinedělí je cca 6x vyšší riziko rozvoje trombembolismu. Protrombotické změny během těhotenství: -zvýšený počet trombocytů -zvýšená hladina vWf -zvýšená hladina fVIII -zvýšená hladina fibrinogenu -snížená hladina proteinu S -snížená hladina AT-III -snížená aktivita proteázy štěpící multimery vWf (ADAMTS13) Tlak zvětšené dělohy na vena cava  ztížený odtok krve z dolních končetin.

42 Pooperační stavy Protrombotické změny během pooperačního období: 1.Prozánětlivé změny a stresová reakce organismu -zvýšený počet trombocytů -zvýšená hladina fibrinogenu -aktivace koagulace 2.Imobilita 3.Další faktory -dehydratace pacienta (následkem restrikce tekutin v rámci přípravy na celkovou anestezii) -infekční komplikace

43 Hyperviskozní stavy Hyperviskozita ovlivňuje významným způsobem reologické vlastnosti krve a predisponuje ke vzniku žilního trombembolismu. Možné příčiny rozvoje hyperviskozity jsou: 1.Dehydratace 2.Polycytémie / polyglobulie- ať již primární či sekundární stavy 3.Hyperfibrinogenémie- zánět, těhotenství, nádorová onemocnění 4.Leukémie (zejména myeloidní) 5.Hypergammaglobulinémie (mnohočetný myelom a další monoklonální gamapatie) 6.Snížená deformabilita erytrocytů (srpkovitá anémie)

44 Maligní onemocnění Příčiny zvýšeného výskytu trombembolismu: 1.Související s chorobou 2.Související s léčbou (kortikoidy, chemoterapie) Řada hematologických malignit je spojena s hyperviskozitou, např. mnohočetný myelom, leukémie, myeloproliferativní neoplazmata (polycytémia vera, esenciální trombocytémie, chronická myeloidní leukémie). Většina solidních tumorů indukuje novotvorbu funkčně méněcenných cév (tzv. neovaskularizace, angiogeneze). Nádorová vaskulatura je však anatomicky i funkčně abnormální, méněcenná. Proto v nádorech často dochází jak k hemoragiím, tak ke vzniku trombóz. Řada nádorů působí přímo prokoagulačně produkcí tromboplastinům podobných látek. Maligní onemocnění jsou třetí nejčastější příčinou vzniku DIC (po infekci a traumatech). Samostatnou kapitolu v rámci nádorových onemocnění tvoří některé klonální poruchy krvetvorby- zejména myeloproliferativní neoplazmata a paroxysmální noční hemoglobinurie.

45 Myeloproliferativní neoplazmata (MPN) Myeloproliferativní neoplazmata, zejména esenciální trombocytémie a polycytemia vera, patří mezi důležité získané trombofilní stavy. Až 1/3 výše uvedených myeloproliferativních neoplazmat se manifestuje trombózou, často postihující splanchnickou oblast. V patofyziologii vzniku trombóz u MPN hraje důležitou roli trombocytóza s trombocytopatií (jedná se o klonální poruchu krvetvorby postihující též megakaryopoézu), dále zvýšená viskozita krve a endoteliální dysfunkce. Trombózy u MPN: -žilní (často viscerální řečiště: Budd-Chiariho syndrom= trombóza jaterních žil, trombóza v. portae, trombóza lienální žíly aj.) -arteriální (ikty, infarkt myokardu) -erytromelalgie (specifická forma trombotické mikroangiopatie postihující dolní končetiny (mikrocirkulaci nohou))

46 Erytromelalgie Erytromelalgie: Vzácné onemocnění precipitované teplem, nejčastěji postihuje nohy a ruce. Je způsobeno okluzí mikrocirkulace destičkovými mikrotromby. Je charakterizována triádou: palčivá bolest, erytém, pocit horka. Idiopatická erytromelalgie: příčina není odhalena. Sekundární erytromelalgie: asociovaná nejčastěji s některými myeloproliferativními neoplazmaty, ale i s DM, hypertenzí, neurologickými chorobami či autoimunitními onemocněními (lupus erytematodes)

47 PNH je získaná klonální porucha krvetvorby projevující se: 1.Hemolytickou anémií 2.Selháním krvetvorby (=sekundární aplastická anémie) 3.Tromboembolickými komplikacemi (PNH= trombofilní stav). Paroxysmální noční hemoglobinurie (PNH) Patofyziologie vzniku trombóz není plně objasněna, ale je v přímé souvislosti s hemolytickým procesem, s aktivací komplementu a chyběním GPI-vázaných proteinů na erytrocytech a destičkách. Trombózy u PNH: -venózní > arteriální -velké cévy > mirkocirkulace (v. portae, lienální žíla, renální žíly, jaterní žíly, mezenterické žíly, mozkové cévy) Trombóza= nejčastější příčina úmrtí pacientů s PNH!!!

48 Patofyziologie paroxysmální noční hemoglobinurie (PNH) Získaná mutace genu PIG-A v hematopoetické kmenové buňce má za následek kompletní chybění membránových proteinů ukotvených pomocí tzv. GPI kotvy (GPI= glycosyl-phosphoinositol). Mezi GPI-dependentní proteiny patří mimo jiné molekuly také inhibitory komplementové kaskády (CD55/DAF= decay accelerating factor a CD59/MIRL= membrane inhibitor of reactive lysis). Defekt GPI-dependentních molekul lze detekovat na všech krevních buňkách (kromě erytrocytů též např. monocyty či granulocyty) Následkem defektní inhibice komplementové kaskády dochází k intravaskulární hemolýze. Volný hemoglobin z rozpadlých erytrocytů na sebe váže oxid dusný, což vyvolá spazmy hladkého svalstva (jícnové spasmy) a snížený průtok ledvinami s hrozbou renální insuficience. Na podkladě imunitně-zprostředkované destrukce hematopoetických progenitorů v kostní dřeni může vzniknout získaná aplastická anémie projevující se pancytopenií.

49 Lupus antikoagulans (LAC) a antifosfolipidový syndrom (APS) LAC= získaný trombofilní stav způsobený autoprotilátkami Lupus antikoagulans = zavádějící název z hlediska převažujících klinických symptomů -byť LAC laboratorně prodlužuje aPTT, jedná se o získaný trombofilní stav asociovaný s vysokým rizikem jak žilních a tepenných trombóz (cca 10x oproti zdravé populaci), tak uzávěrů mikrocirkulace. Lupus antikoagulans= tzv. anti-fosfolipidové (auto)protilátky (např. ACLA= anti- cardiolipine antibodies) Autoprotilátky jsou namířeny proti proteinům, nejčastěji proti beta2-glykoproteinu-1 (  2-GP1), protrombinu či annexinu-V, které se zvýšeně vážou na negativně nabité fosfolipidy.  Autoprotilátky interferují s procesem hemostázy probíhajícím na negativně nabitých fosfolipidových površích.

50 Lupus antikoagulans (LAC) a antifosfolipidový syndrom (APS) Primární LAC= opakovaný laboratorní průkaz antifosfolipidových autoprotilátek (např. pomocí ELISA) bez souvislosti s jiným známým onemocněním Sekundární LAC= opakovaný laboratorní průkaz antifosfolipidových autoprotilátek v souvislosti s jiným známým onemocněním (např. autoimunitní chorobou, malignitou, imunodeficitem aj.) APS= LAC + klinický průkaz trombózy (včetně anamnestického údaje o trombóze) nebo těhotenské morbidity (spontánní potraty). Typický laboratorní nález u pacientů s LAC: aPTT: prodloužný (aPTT je test vysoce citlivý na antifosfolipidové protilátky, parciální tromboplastin= fosfolipidy) PT (Quick): normální či pouze mírně prodloužený TT: normální Principy terapie: 1.Izolovaný LAC: antiagregace (aspirin) 2.LAC/APS: antikoagulace 3.LAC s trombocytopenií <20x109 / L: imunosuprese (kortikoidy)

51 HITT= heparinem-indukovaná trombocytopenie s trombózou HITT= získaný trombofilní stav způsobený autoprotilátkami HITT je způsoben autoprotilátkou proti destičkovému faktoru 4 (PF4) navázanému na negativně nabitý heparin. Komplex PF4-heparin-protilátka se váže na destičky přes Fc  RII a působí jejich aktivaci a agregaci. Dochází k rozvoji nezvladatelných trombóz (jak žilních, tak tepenných). Na HITT je nutné myslet u všech pacientů, u kterých dojde na terapii / profylaxi nefrakcionovaným heparinem či nízkomolekulárními hepariny k jinak nevysvětlitelnému poklesu trombocytů či klinickému rozvoji trombózy. HITT se typicky rozvíjí 5-10 dní po zahájení terapie hepariny.

52 HITT= heparinem-indukovaná trombocytopenie s trombózou Diagnóza je klinická. Definitivní potvrzení= laboratorní detekce autoprotilátek proti kompexu heparin-PF4. V terpaii HITT je nutné použít záložní antikoagulancia, např. přímé inhibitory trombinu (lepirudin) nebo syntetické pentasacharidy (fondaparinux).

53 -vzniká na podkladě získaného deficitu proteinu C. Protein C= vit. K-dependentní faktor (jaké jsou další vitamin K-dependentní faktory?) Z vitamin K-dependentních faktorů má protein C nejkratší biologický poločas  zahájení antikoagulační terapie antagonisty vitaminu K (např. warfarinem) navozuje přechodný trombofilní stav a může být „paradoxně“ komplikováno vznikem trombózy (tzv. warfarinem-indukovaná kožní nekróza). Jejím podkladem je warfarinem-navozený deficit proteinu C (protein C je díky krátkému biologickému poločasu nejdříve odbourán). Tato komplikace hrozí zejména u pacientů s nerozpoznaným vrozeným deficitem proteinu C. Warfarinem-indukovaná kožní nekróza

54

55 Nefrotický syndrom Nefrotický syndrom vzniká na podkladě poruchy glomerulokapilární membrány. Následkem je těžká proteinurie (gramy až desítky gramů za den), rozsáhlé edémy na podkladě těžké hypoalbuminémie a dysbalance plasmatických lipidů (hyperlipidémie) na podkladě dysbalance plasmatických apolipoproteinů. Příčiny: glomerulonefritidy, diabetes mellitus Nefrotický syndrom= trombofilní stav (kumulativní riziko vzniku trombembolických komplikací u pacientů s nefrotickým syndromem je téměř 50%)  žilní > arteriální trombózy (časté jsou trombózy renálních žil) Patogeneze: -dysbalance plasmatických koagulačních faktorů  zvýšená hladina fV, fVIII, vWF, fVII a fibrinogenu.  snížená hladina AT-III -hyperagregabilita krevních destiček následkem těžké hypoalbuminémie -endoteliální dysfunkce

56 Léky -antikoncepce (heterzygotní mutace f.V Leiden= 5x vyšší riziko trombembolismu, antikoncepce + heterzygotní mutace f.V Leiden= 80x vyšší riziko) -hormonální terapie (estrogeny) -kortikoidy -chemoterapie (thalidomid, lenalidomid)

57 Trombóza= multifaktoriální choroba Příklady: 1. Ležící, obézní pacient, s nádorovým onemocněním, s infekcí, na kortikoidech a chemoterapii. 2. Mladá dívka, bere antikoncepci, má nepoznanou heterozygotní mutaci fV-Leiden, jde na operaci slepého střeva, 12h před operací a 12h po operaci nepije, na lůžku. 3. Žena v postmenopauze bere hormonální terapii, s autoimunitní chorobou, antifosfolipidovými protilátkami a mutací genu pro protrombin. Trombofilní riziko je třeba stanovit u každého jednotlivého pacienta na základě důkladné anamnézy, fyzikálního vyšetření a laboratorních nálezů!!!!

58 Trombocytopenie a riziko trombózy Trombocytopenie není automaticky profylaxí vzniku trombózy !!!

59 TROMBOFILNÍ STAVY: PREZENTACE V BODECH A.Úvod do problematiky B.Trombofilní stavy vrozené C.Trombofilní stavy získané D.Uzávěry mikrocirkulace: DIC a TMA (TTP, HUS) E.Principy diagnostiky F.Principy terapie a profylaxe G.Algoritmy

60 D. Uzávěry mikrocirkulace: DIC a TMA (TTP, HUS)

61 Patofyziologické aspekty uzávěru mikrocirkulace V mikrocirkulaci dosahuje poměr mezi povrchem endotelové výstelky cévy a objemem krve protékající cévou největších hodnot.  okluze mikrocirkulace vzniká nejčastěji následkem endoteliální dysfunkce:

62 Endoteliální dysfunkce -vyvolá změnu fyziologického antikoagulačního a antiagregačního fenotypu endotelových buněk v patologický fenotyp trombogenní, a to na základě: 1. zvýšené sekrece a exprese prokoagulačních a adhezivních molekul, např. TF, velkých multimerů vWf z Weibel-Paladeho tělísek, f.V, TxA2, endotelinů, negativně nabitých fosfolipidů (zejména fosfatidylserinu) aj. 2a. snížené sekrece / zvýšené degradace antikoagulačních a antiagregačních molekul (např. proteinu S, AT-III, prostacyklinu, oxidu dusnatého, t-PA aj.) 2b. snížené membránové exprese / zvýšeného odštěpování antikoagulačních molekul (např. trombomodulinu, EPCR, TFPI) 3. odštěpováním mikropartikulí / mikrovezikul z povrchu endoteliálních buněk s vysoce prokoagulační aktivitou do cirkulace

63 Příčiny poškození endotelu -mohou být různé: 1. hypoxie (na podkladě kolapsu cirkulace při septickém šoku, následkem trombotizace mikrocirkulace, traumatu aj.) 2. bakteriální toxiny (nejčastěji toxin gram- bakterií: LPS/endotoxin) 3. viry (přímo infekcí endotelových buněk, nepřímo aktivací imunity) 4. „stresové“ cytokiny (TNF , IL1) 5. radio/chemoterapie (přímé poškození endotelu) 6. imunitně zprostředkované poškození (komplementem, autoprotilátkami, imunokomplexy či buněčnou imunitou u autoimunitních vaskulitid, po alogenní transplantaci kostní dřeně aj.)

64 Endoteliální dysfunkce spouští proces primární a/nebo sekundární hemostázy Převažující prokoagulační změny (např. indukovaná exprese TF na luminálním povrchu endotelových buněk a monocytů + odštěpování prokoagulačních mikrovezikul těchto do cirkulace)  aktivace sekundární hemostázy v mikrocirkulaci  diseminovaná intravaskulární koagulace (DIC) Převažující proadhezivní a proagregační změny (např. indukovaná sekrece/exprese abnormálně velkých multimerů vWf z Weibel-Paladeho tělísek endotelu + zvýšená produkce TxA2)  aktivace primární hemostázy v mikrocirkulaci  trombotická mikroangiopatie (TMA)

65 DIC= diseminovaná intravaskulární koagulace

66 DIC, diseminovaná intravaskulární koagulace -projevuje se aberantní aktivací sekundární hemostázy s následnou aktivací fibrinolýzy. Excesivní aktivace trombinu a plazminu je zodpovědná za většinu projevů DIC. Trombotická fáze DIC se projevuje uzávěrem mikrocirkulace (vysoké D-dimery), konzumpcí destiček (trombocytopenie) a koagulačních faktorů (hypofibrinogenémie), což vede k prodloužení laboratorních koagulačních testů (Quick, aPTT, TT). Hemoragická fáze DIC se projevuje krvácením na podkladě extenzivní fibrinolýzy. Mezi tři nejčastější vyvolávající příčiny DIC patří: 1. traumata 2. infekce 3. nádorová onemocnění Společným patofyziologickým spouštěčem všech forem DIC je tkáňový faktor (TF), ať se jedná o masivní vyplavení TF do cirkulace nebo o aberantní expresi tkáňového faktoru (TF) na endoteliích či jiných buňkách přítomných v cirkulaci (nádorové buňky, monocyty).

67 DIC na podkladě traumat a nádorů Hlavním patofyziologickým spouštěcím momentem DIC u (poly)traumat je masivní vyplavení TF do cirkulace. Příklady (poly)traumat: mnohočetné fraktury, rozsáhlé popáleniny, abrupce placenty, crush syndromy aj. Také u nádorů je hlavním patofyziologickým spouštěčem DIC tkáňový faktor, a to aberantně zvýšená exprese TF jak na samotných nádorových buňkách, tak na buňkách nádorového mikroprostředí (zejména na endotelových buňkách nádorové vaskulatury). Nádorová vaskulatura vznikající procesem angiogeneze je vždy funkčně méněcenná, chaotická, dysfunkční. Dochází v ní proto jak k častým hemoragiím, tak k častým trombózám. Další faktory: -řada nádorů produkuje tromboplastinům podobné látky. -většina nádorů je spojena s hyperviskozitou krve na podkladě hyperfibrinogenémie, u hematologických malignit přistupuje navíc častá polyglobulie (leukémie, myeloproliferativní neoplazmata) či paraproteinémie (myelom).

68 DIC na podkladě sepse V průběhu sepse dochází k indukci exprese TF na endotelových buňkách (=endoteliální dysfunkce) a na buňkách monocyto-makrofágového systému. V průběhu sepse dochází k odštěpování vysoce prokoagulačních mikropartikulí / mikrovezikul z těchto buněk. Mikropartikule exprimují na svém povrchu kromě TF též negativně nabité fosfolipidy (zejména fosfatidylserin) následkem ztráty asymetrie cytoplasmatické membrány, což dále usnadňuje aktivaci sekundární hemostázy. -toxinů gram- bakterií (LPS/endotoxin, verotoxin) a gram+ bakterií (peptidoglykany, exotoxiny, hemolyziny) -hypoxie (následkem septického šoku a uzávěru mikrocirkulace) -imunního poškození endotelu (komplementem, protilátkami, protilátkovými komplexy) -“stresových“ cytokinů (TNF , IL1) -proteáz vznikajících následkem aktivace sekundární hemostázy (trombin, f.Xa) K indukci exprese TF a odštěpování prokoagulačních mikropartikulí dochází v průběhu sepse následkem řady přímých a nepřímých stimulů:

69 DIC na podkladě sepse Kromě zvýšené exprese prokoagulačních molekul (TF, mikročástice) dochází v průběhu sepse k blokádě sekrece/exprese molekul s přímým či nepřímým antikoagulačním a antiagregačním působením: AT-III, inhibitoru tkáňového faktoru (TFPI), heparan-sulfátů, trombomodulinu (TM), endoteliálního receptoru pro protein C (EPCR), proteinu S, t-PA, prostacykliu, oxidu dusnatého aj.) Substituce rekombinantními přirozenými inhibitory koagulace, tj. antitrombinem-III a rekombinantním aktivovaným proteinem C (Xigris) se zkouší v terapii těžkých, život ohrožujících septických DIC, např. purpury fulminans nebo Waterhouse- Friederichsenova syndromu (krvácení do nadledvin), které vznikají nejčastěji na podkladě fulminantně probíhající meningokokcémie, primoinfekce varicella zoster, pneumokokové sepse, sepse vyvolané beta-hemolytickými streptokoky aj.

70 Nolan J, Sinclair R Br. J. Anaesth. 2001;86: ©2001 by Oxford University Press Nekróza prstů na podkladě trombotické fáze DIC u meningokokcémie

71 Nolan J, Sinclair R Br. J. Anaesth. 2001;86: ©2001 by Oxford University Press Purpura fulminans- krvácení do kůže a sliznic na podkladě hemoragické fáze DIC u meningokokcémie

72 TMA= trombotická mikroangiopatie

73 TMA, trombotická mikroangiopatie -je vazookluzivní stav mikrocirkulace vznikající následkem patologické adheze / agregace aktivovaných trombocytů na dysfunkční endotel 1. TMA může vznikat na podkladě snížené aktivity depolymerázy štěpící abnormálně velké multimery vWf (ADAMTS13)  primární TTP (vrozená/kongenitální= mutace genu pro depolymerázu, získaná/idiopatická= autoprotilátka proti depolymeráze) 2. TMA může vznikat na podkladě endoteliální dysfunkce. Vlastní příčina poškození endotelu může být různá: hypoxie, bakteriální toxiny, viry, cytokiny, radio/chemoterapie, maligní hypertenze, imunitně zprostředkované poškození (autoimunitní vaskulitidy, po alogenní transplantaci kostní dřeně) aj. Na patofyziologii se pravděpodobně významným způsobem podílí stresová sekrece abnormálně velkých multimerů vWf z dysfunkčního endotelu do cirkulace.  sekundární TTP 3. TMA může vznikat též na podkladě trombocytopatie, tj. zvýšené adhezivity a agregability dysfunkčních trombocytů, např. u myeloproliferačních neoplazmat (zejm. u esenciální trombocytémie a primární polycytémie).  erytromelalgie (viz. snímek 46)

74 Trombotická trombocytopenická purpura (TTP) TTP se dělí na: 1. Vrozenou= primární kongenitální TTP (na podkladě mutace genu pro depolymerázu= Upshaw-Schulmanův syndrom) 2. Získanou= primární idiopatická TTP (na podkladě autoprotilátky proti depolymeráze) TTP= těžká forma trombotické mikroangiopatie (TMA) způsobená sníženou aktivitou depolymerázy specificky štěpící abnormálně velké multimery von Willebrandova faktoru (ADAMTS13).

75 Role abnormálně velikých multimerů vWf v patogenezi TTP Normální cirkulace: TTP:

76 TTP- patofyziologie Vrozená mutace genu kódujícího depolymerázu vWf nebo získaná autoprotilátka proti depolymeráze ADAMTS13 Snížené štěpení multimerů vWf produkovaných endoteliemi Zvýšená adheze trombocytů na nenaštěpené multimery vWf Trombotizace mikrocirkulace Trombocytopenie Hypoperfuze orgánů Tkáňová hypoxie Rozbíjení erytrocytů o mikrotromby Elevace LDH Orgánové příznaky (neurologické >> renální) SCHISTOCYTY= erytrocytární fragmenty Mikroangiopatická hemolýza (MAHA)

77 TTP- příznaky TTP se projevuje: 1.Trombocytopenií 2.Přítomností SCHISTOCYTŮ na nátěru periferní krve 3.Mikroangiopatickou hemolýzou (MAHA)  zvýšená hladina LDH 4.Horečkami (příčiny není objasněna) 5.Příznaky ze snížené perfuze orgánů (=hypoxie) na podkladě trombotizace mikrocirkulace 1.= neurologické příznaky (často dominují klinickému obrazu, zmatenost až komatózní stav) 2.= známky renální insuficience (obvykle méně závažné)

78 TTP- průběh Neléčená TTP končí až v % případech úmrtím !!! TTP typicky postihuje mladé ženy ve věku let. Léčená TTP končí naopak v 90% případů zaléčením ataky.  JE NAPROSTO NEZBYTNÉ NA TOTO ONEMOCNĚNÍ MYSLET V RÁMCI DIFERENCIÁLNÍ DIAGNÓZY TROMBOCYTOPENIÍ.

79 TTP- principy terapie Metodou volby u TTP je plasmaferéza. Plasmaferéza vede k: 1.Odstranění autoprotilátky proti depolymeráze vWf z plazmy pacienta 2.Odstranění nenaštěpených multimerů vWf z plazmy pacienta Podpůrná terapie= 1. Imunosuprese (kortikoidy)  Blokáda tvorby patologického klonu produkujícího autoprotilátku 2. Splenektomie (odstranění místa předpokládané tvorby patologického lymfocytárního klonu)

80 Hemolyticko-uremický syndrom (HUS) =orgánově specifické TMA, které v klinickém obraze dominuje renálního selhání na podkladě poškození endotelu vaskulatury glomerulů. HUS má dvě hlavní formy lišící se patofyziologicky: 1. D+ HUS (diarrhea+ HUS), tzv. epidemická forma HUS (= 90% HUS) = TMA na podkladě poškození endotelu bakteriálním toxinem (shiga-like toxin, verotoxin) při střevní infekci enteropatogenními kmeny E. Coli. V patofyziologii HUS se patrně významným způsobem uplatňuje toxinem-indukovaná sekrece abnormálně velkých multimerů vWf z dysfunkčních endotelií. 2. D- HUS, tzv. atypická forma HUS (= 10% HUS) =TMA na podkladě vrozeného (mutace) či získaného (autoprotilátka) deficitu regulačních proteinů komplementové kaskády (faktor H, faktor I aj.).

81 Patofyziologie D+ HUS Střevní infekce enteropatogenními kmeny E. coli produkujícími shiga-like toxin/verotoxin Hemoragické průjmy a horečky Trombotizace mikrocirkulace glomerulů a (méně) CNS Trombocytopenie Oligo-anurické renální selhání Fragmentace erytrocyů o mikrotromby Mikroangiopatická hemolýza (MAHA) Vyplavení toxinu do cirkulace Toxinem-navozené orgánově- specifické poškození endotelu v mikrocirkulaci (ledviny>>CNS) Neurologické příznaky (obvykle mírné) SCHISTOCYTY=erytrocytární fragmenty

82 Hemolyticko-uremický syndrom (HUS)- příznaky HUS postihuje typicky malé děti (5-6 let) a je významnou příčinou získané chronické renální insuficience dospělých. Příznaky D+ HUS: -krvavé průjmy s horečkami -mikroangiopatická hemolýza se schistocyty -trombocytopenie -akutní oligoanurické renální selhání -neurologická symptomatika (obvyklé mírná) Terapie: symptomatická

83 Společné patofyziologické rysy TTP a HUS

84 TMA na podkladě jiných chorob= sekundární TTP Sekundární TTP může vznikat v souvislosti s jiným onemocněními: 1. Maligní choroby (karcinom prsu, plic (SCLC), lymfomy) 2. Septické stavy 3. Alogenní transplantace kostní dřeně 4. Léky (chemoterapie, imunosuprese) 5. Maligní hypertenze 6. Těhotenství (HELLP syndrom= hemolysis, elevated liver tests, low platelet count) 7. Vaskulitidy a jiné imunitně podmíněné choroby Společným patofyziologickým podkladem sekundární TTP je poškození endotelu s následným rozvojem trombotické mikroangiopatie, konzumpční trombocytopenie a mikroangiopatické hemolytické anémie s přítomností schistocytů v periferním nátěru.

85 TROMBOFILNÍ STAVY: PREZENTACE V BODECH A.Úvod do problematiky B.Trombofilní stavy vrozené C.Trombofilní stavy získané D.Uzávěry mikrocirkulace: DIC a TMA (TTP, HUS) E.Principy diagnostiky F.Principy terapie a profylaxe G.Algoritmy

86 E. Principy diagnostiky

87 Principy diagnostiky trombofilních stavů: Q, APTT, TT Primární hemostáza -počet a morfologie trombocytů -ristocetin-kofaktorová esej (vyšetření na vWf) -adhezivita a agregabilita trombocytů -PFA-100 (platelet function analyzer 100) Sekundární hemostáza -protrombinový čas (Quick, INR) -aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT, R) -trombinový čas (TT) -anti-Xa aktivita -D-dimery -fibrinogen -AT-III

88 Protrombinový čas (PT, Quick) -základní test pro hodnocení zevního koagulačního systému  citrátová plazma + tromboplastin (=fosfolipidy + tkáňový faktor) + Ca 2+ Norma= 12-15s (INR=0,8 – 1,2) Prodloužení PT: Při deficitu koagulačních faktorů VII, X, V, IX, VIII, II, I Izolované prodloužení PT: izolovaný deficit f.VII

89 aPTT= aktivovaný parciální tromboplastinový čas -základní test pro hodnocení vnitřního koagulačního systému.  citrátová plazma + kaolin + parciální tromboplastin (=fosfolipidy) + Ca 2+ Norma= 26-40s (R=0,8 - 1,2) Prodloužení aPTT: při deficitu koagulačních faktorů f.XII, XI, IX, X, VIII, V, II, I. -test je nastaven tak, že vychází prodloužený při poklesu f.VIII<30%. Izolované prodloužení aPTT: deficit f.XII, LAC

90 Trombinový čas (TT) -monitoruje vznik fibrinu z fibrinogenu (f.I) účinkem trombinem (f.IIa)  citrátová plazma + trombin Norma= do 12-18s Prodloužení TT: při hypo/dysfibrinogenémii Izolované prodloužení TT: terapie malými dávkami heparinu (TT je extrémně citlivý na přítomnost heparinu a fibrin degradačních produktů). Fibrinogen (FBG)= 2-4g/L

91 Test na anti-Xa aktivitu -monitoruje účinnosti inhibice f.Xa antitrombotiky (LMWH, pentasacharidy)- jediná možnost, jak monitorovat účinnost terapie pomocí těchto látek  f.Xa + chromogenní substrát + plasma  spektrofotometrie  odečet z kalibrační křivky (ta musí být specifická pro testovaný přípravek, tj. konkrétní LMWH, pentasacharid atp.) Norma= do 0,2 IU/L Profylaktická hladina= 0,2-0,4 IU/L Terapeutická hladina= 0,5-1,0 IU/L (při dávkování 2xdenně) = 1,0-1,8 IU/L (při dávkování 1xdenně) -důležité je dodržovat čas náběru= 3-4 hodiny po aplikaci LMWH Princip metody: Faktor Xa je v konstantním množství přidán ke směsi specifického chromogenního substrátu a testované plazmy. Dochází k inhibici faktoru Xa komplexem LMWH ‑ antitrombin a k hydrolýze chromogenního substrátu zbylým faktorem Xa- stanovuje se spektrofotometricky. S testem neinterferují fibrin degradační produkty (FDP) ani zvýšené hladiny f.VIII, tedy složky které výrazně ovlivňují aPTT.

92 D-dimery D-dimery jsou specifické štěpné produkty fibrinu vznikající při fibrinolýze trombu. Hladina D-dimerů se stanovuje latex-aglutinací. Normální hladina= <200mcg/L D-dimery mají excelentní negativní prediktivní hodnotu, tj. jsou-li negativní, lze prakticky vyloučit klinicky závažnou trombózu, jsou-li pozitivní, trombóza být může, ale nemusí.

93 TROMBOFILNÍ STAVY: PREZENTACE V BODECH A.Úvod do problematiky B.Trombofilní stavy vrozené C.Trombofilní stavy získané D.Uzávěry mikrocirkulace: DIC a TMA (TTP, HUS) E.Principy diagnostiky F.Principy terapie a profylaxe G.Algoritmy

94 F. Principy terapie a profylaxe

95 Antiagregační terapie

96 Antiagregační terapie (=protidestičkové léky) 1. Ireverzibilní inhibice cyklooxygenázy trombocytů (↓TxA2) a endotelu (↓prostacyklin) -kyselina acetylsalicylová (Aspirin, Godasal, Aspegic) 2. Inhibitory fosfodiesterázy -dipyridamol (Aggrenox) 3. Inhibitory receptorů pro ADP (prolátky) -clopidogrel (Plavix) -ticlopidin (Ticlid) 4. Inhibitory receptorů pro fibrinogen (tj. gpIIb-IIIa (  II b  3)) -monoklonální protilátka abciximab (Reo-Pro) -heptapeptid eptifibatid (Integrillin) -nízkomolekulární látka tirofiban (Aggestat) -používá se k profylaxi tepenných trombóz (např. sekundární profylaxe infarktu myokardu, iktu aj)

97 Trombolytická terapie

98 Indikace: obvykle do 3 hodin od vzniku příznaků Možné postupy: -intravenózní= systémová trombolýza -intraarteriální= lokální trombolýza (LIT) Trombolytická terapie -používá se k terapii tepenných trombóz u indikovaných pacientů (např. k léčbě infarktu myokardu, ischemických iktů, uzávěrů končetinových tepen apod.)

99 -bakteriální či rekombinantní lidské proteiny, které nepřímo či přímo aktivují plasminogen na plasmin. Trombolytika způsobují ve větší či menší míře kromě rozpuštění samotného trombu (tj. štěpení fibrinu) též systémovou fibrinogenolýzu (tj. štěpení fibrinogenu v plasmě s následnou hypofibrinogenémií). Jejich aplikace je tudíž spojena s vysokým rizikem krvácivých komplikací. Přípravky: streptokináza, urokináza, altepláza (rt-PA, recombinant tissue plasminogen activator, Actilyse) Monitorace: TT Trombolytika

100 100 Úspěšná trombolýza arteria mesenterica superior

101 Angioplastika, stenting Perkutánní koronární intervence (PCI)= léčebný zákrok, při kterém je zúžené místo koronární tepny rozšířeno balónkem a zpravidla zpevněno zavedenou „výztuží“ – koronárním stentem.

102 Antitrombotická a antikoagulační terapie Antitrombotická terapie= inhibice f.Xa Antikoagulační terapie= inhibice f.IIa (trombinu)

103 Hepariny -hepariny jsou polysacharidy -používají se k profylaxi a léčbě žilních trombóz (např. flebotrombózy DK, plicního trombembolismu aj.) -hepariny patří mezi nepřímé inhibitory trombinu, neboť fungují nepřímo, jako kofaktory AT-III. Účinnost heparinů závisí tudíž na účinné hladině AT-III !!! U pacientů s deficitem AT-III nebude heparin fungovat. -minimální délka polysacharidového řetězce nezbytná k inhibici f.IIa= 18 sacharidových jednotek -minimální délka polysacharidového řetězce nezbytná k inhibici f.Xa= 5 sacharidových jednotek (heparinový pentasacharid)

104 UFH= unfractionated heparin, nefrakcionovaný heparin -průměrná velikost polysacharidového řetězce= cca 15kD Poměr aktivity anti-Xa/anti-IIa =1 Biologický poločas: cca 1h Přípravky: heparin -pouze k parenterální aplikaci Antidotum: protamin-sulfát Monitorace: -aPTT -anti-Xa aktivita (křivka musí být kalibrována na pentasacharidy) Přirozeným inhibitorem heparinu je destičkový faktor 4 (PF4)  arteriální tromby bohaté na destičky mohou lokálně narůstat i v přítomnosti heparinu

105 LMWH (low-molecular weight heparins), nízkomolekulární hepariny -průměrná velikost polysacharidového řetězce= cca 5kD (LMWH obsahují pouze % molekul s >18 sacharidovými jednotkami (=minimální délka řetězce nezbytná k účinné inhibici f.IIa)) Poměr aktivity anti-Xa/anti-IIa= 2-4/1 (podle typu přípravku) Biologický poločas: cca 5h Přípravky: enoxaparin (Clexan), dalteparin (Fragmin), nadroparin (Fraxiparin) -pouze k parenterální aplikaci Antidotum: protamin-sulfát blokuje pouze anti-IIa aktivitu LMWH, menší molekuly zodpovědné za anti-Xa aktivitu se na protamin nevážou Monitorace: -anti-Xa aktivita (odběr 3 hodiny po s.c. aplikaci !!!)

106 Syntetické pentasacharidy -jsou složeny z pentasacharidu, tj. z 5 sacharidových jednotek nezbytných pro vazbu na AT-III a následnou inhibici f.Xa. Pro účinnou inhibici f.IIa je zapotřebí minimálně 18 sacharidových jednotek. Syntetické pentasacharidy (1,7kD) vykazují selektivní anti-Xa účinek Biologický poločas: cca 17h Přípravky: fondaparinux (Arixtra) (pouze k parenterální aplikaci) Antidotum: není Monitorace: -anti-Xa aktivita (křivka musí být kalibrována na pentasacharidy)

107 UFH, LMWH, pentasacharidy Monitorace: 1.aPTT (pouze UFH) 2.anti-Xa aktivita (heparin, LMWH, pentasacharidy) Závažné komplikace (kromě krvácení): Heparinem-indukovaná trombocytopenie s trombózou (HITT) -patří mezi nejtěžší trombofilní stavy, často vedoucí k nutnosti amputace končetin či k úmrtí pacienta -vzniká nejčastěji po UFH, méně často po LMWH, nevzniká po pentasacharidech, které lze použít k terapii HITT

108 -vitamin K= kofaktor γ-karboxylace koagulačních faktorů -γ-karboxylace = nezbytná posttranslační úprava faktorů II, VII, IX, X, proteinu C a proteinu S (=vitamin K- dependentní faktory). -antagonisté vitaminu K vedou ke vzniku nefunkčních koagulačních faktorů, tzv. PIVKA (proteins induced by vitamin K absence) Přípravky: warfarin -pouze perorální forma Biologický poločas: cca 40h Antidotum: vitamin-K Antagonisté vitaminu K: kumariny

109 Monitorace: PT (Quick) Závažné komplikace (kromě krvácení): Warfarinem-indukovaná kožní nekróza -protein C má ze všech vitamin K-dependentních faktorů nejkratší biologický poločas (cca 5h)  při preexistujícím deficitu proteinu C hrozí během úvodní fáze terapie warfarinem navození kožních trombóz a následně nekróz (tzv. warfarin-induced skin necrosis). Warfarin

110 Hirudiny -patří mezi přímé inhibitory trombinu, mají selektivní anti-IIa účinek. Přípravky: lepirudin (Refludan) -pouze intravenózní aplikace Monitorace: aPTT Antidotum: není Komplikace: krvácení -používají se k intravenózní léčbě žilních trombóz při kontraindikaci terapie hepariny a kumariny, např. u HITT.

111 TROMBOFILNÍ STAVY: PREZENTACE V BODECH A.Úvod do problematiky B.Trombofilní stavy vrozené C.Trombofilní stavy získané D.Uzávěry mikrocirkulace: DIC a TMA (TTP, HUS) E.Principy diagnostiky F.Principy terapie a profylaxe G.Algoritmy

112 Algoritmy

113 Žilní trombóza Anamnéza + status praesens Patologický nález Vyluč možnou systémovou příčinu: malignita, vaskulitida, nefrotický syndrom, PNH, myeloproliferace, chronické hemolytické anémie, paraprotein aj. Bez patologického nálezu (s výjimkou trombózy) Známý vyvolávající moment trombózy Trombóza vznikla bez zřejmé vyvolávající příčiny Vyluč deficit AT-III, protein C, protein S, f.V-Leiden, LAC/APS Vyluč mutaci protrombinu, hyperhomocysteinémii

114 Arteriální trombóza Arteriografie Ateroskleróza Zaměř se na sekundární profylaxi rizikových faktorů aterosklerózy: hyperlipidémie, DM, hyperhomocysteinémie, kouření, hypertenze Zvaž indikaci k přemosťující operaci (bypass) či angioplastice se stentingem Bez významné aterosklerózy Vyluč: embolizaci, LAC/APS, Lp(a)

115 Klinické známky trombózy DK (teplý otok, bolest, hluboká palpace lýtek +, Homans +) Vysoké D- dimery Zahaj antikoagulační terapii (nízkomolekulární hepariny + warfarin) Duplexní sonografie hlubokých žil DK s nálezem trombózy Diagnostický algoritmus flebotrombózy DK

116 Klinické známky embolizace do plic (náhle vzniklá dušnost, bolest na hrudi, kašel, hemoptýza…) Podpůrné známky: -EKG: nově vzniklá blokáda pravého Tawarova raménka -projevy pravostranného srdečního selhávání (zvýšená náplň krčních žil, hepatomegalie) Angio-CT nebo ventilačně- perfuzní plicní scan (VP scan) s potvrzením embolizace Vysoké D-dimery Diagnostický algoritmus plicní embolie Zahaj antikoagulační terapii (nízkomolekulární hepariny + warfarin) Duplexní sonografie hlubokých žil DK s nálezem trombózy

117 Děkuji za pozornost

118 let%20Disorders.html gi?book=eurekah&part=A6855


Stáhnout ppt "TROMBOFILNÍ STAVY ÚSTAV PATOLOGICKÉ FYZIOLOGIE 1.LF UK V PRAZE HEMATOLOGIE OTÁZKY A PŘIPOMÍNKY K TÉTO PREZENTACI: MUDr. PAVEL KLENER, Ph.D.,"

Podobné prezentace


Reklamy Google