Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Prezentace se nahrává, počkejte prosím

FARMAKOLOGIE ONEMOCNĚNÍ LEDVIN A VÝVODNÝCH CEST MOČOVÝCH I. část Jan Bultas Ústav farmakologie, 3. LF UK, Praha 2013.

Podobné prezentace


Prezentace na téma: "FARMAKOLOGIE ONEMOCNĚNÍ LEDVIN A VÝVODNÝCH CEST MOČOVÝCH I. část Jan Bultas Ústav farmakologie, 3. LF UK, Praha 2013."— Transkript prezentace:

1 FARMAKOLOGIE ONEMOCNĚNÍ LEDVIN A VÝVODNÝCH CEST MOČOVÝCH I. část Jan Bultas Ústav farmakologie, 3. LF UK, Praha 2013

2 O čem budeme mluvit? regulace homeostázy elektrolytů a vody - možnosti ovlivnění regulačních mechanizmů renální selhání, možnosti zpomalení progrese, léčba komplikujících stavů (retence tekutin, hyperkalemie, kostní nemoc, anemie) dopad renálního selhání na bioeliminaci léků a úprava dávkování léků u renálního selhání vliv léků na zhoršení renálních funkcí

3 Regulace homeostázy elektrolytů a vody a možnosti farmakologického zásahu regulace rovnováhy příjmu a vylučování vody, sodíku a draslíku regulace acidobazické rovnováhy regulace vápníkového a fosfátového metabolizmu regulace sekrece organických látek ► diuretika, blokátory mineralokort. receptorů, aquaretika, bikarbonát, lanthan karbonát, analoga vit. D, kalcimimetika, urikosurika 1

4 Postupy zpomalující progresi renálního selhání význam blokády syst. renin-angiotenzin-aldosteron při snížení proteinurie a udržení filtračních funkcí imunosuprese v léčbě nefropatií inhib. ACE, sartany, inhib. reninu erytropoetin 1, 25-hydroxy vitamin D Substituce hormon. působků 2 3

5 Otoky – možnosti léčby podle etiopatogeneze otoky při selhání srdce jako pumpy  -blok., ACE-I, inhib. mineralokort. rec., inotropika, diuretika, aquaretika otoky při poruchách vylučování vody (renální, hormonální, …) diuretika, inhib. mineralokort. rec. otoky při poklesu onkotického tlaku - albumin otoky při poruchách žilní či lymfatické drenáže (žilní insuficience, flebotrombózy,…) venofarmaka, antitrombotika, fibrinolytika 4

6 Funkce ledvin

7 Renální funkce udržení vnitřního prostředí (homeostázy) sekrece hormonů renin, prostaglandiny, bradykinin erytropoetin vitamin D (1 a 24 hydroxylace) metabolizmus proteinů, glukózy, laktátu bioeliminace xenobiotik (i léků) biodegradace hormonů a xenobiotik inzulin,…

8 Tvorba moče – možnosti léčebného zásahu glomerulární filtrace tubulární reabsorpce tubulární sekrece reabsorpce vody

9 Kontrola renální perfuze a glomerulární filtrace filtrační frakce se nemění filtrační frakce stoupá VAS AFFERENS VAS EFFERENS VAS AFFERENS VAS EFFERENS  GF  renální perfuze  GF  renální perfuze ↑ intraglom. tlaku  intraglom. tlaku

10 vazokonstrikce RAAS – AII (vas efferens) noradrenalin (α+β rec.) endotelin antidiuret. hormon vasodilatace prostaglandiny (I 2, E 2, F 2α ) kalikrein-kininový syst. NO atriální natriuretické peptidy dopamin (DA rec.) Regulace a možnosti ovlivnění GF

11 Renal perfusion (volume or sodium depletion) Afferent arteriolar stretch Renal sympathetic nerve activity NaCl delivery to Macula Densa Renin Release Angiotensinogen Angiotensin I Renin Autoregulation in abnormal situations Angiotensin I Angiotensin II ACE

12 Autoregulation in abnormal situations Angiotensin II Pre and Post Glom Resistances (Post > Pre) RBF P gc GFR rises back to normal ProstaglandinsP re-glom dilation Systemic BP Renal Sodium Absorption Volume Expansion RBF Renal perfusion

13 Tubulární reabsorpce a sekrece směna látek v glom. filtrátu – zejm. v prox. tubulu reabsorpce iontů, glukózy, vody, vitaminů, léků,… aktivní transport (zejm. transportní proteiny) antiportový systém facilitovaná či prostá difuze pinocytóza

14 Tubulární sekrece sekrece látek (zejm. xenobiotik a metabolitů) z krve do moče – očistná funkce – urea, kys. močová, amoniak, kreatinin, katecholaminy, léky,… udržení acido-bazické rovnováhy – vodíkové ionty, bikarbonáty – regulace pH kompetice či inhibice transportních systémů

15 Transportní proteiny zajišťuji přesuny glycidů, vitaminů, AMK, steroidů, léků,…. systém asi 50 transportních proteinů zajišťujících transmembránové přesuny nejvýznamnější - glykoprotein P - OATP (organic aniont transport protein) u 30-50% populace P-gp málo aktivní

16 Úloha transportních proteinů játramozek střevoledvina

17 transportní systémy vstupu do buňky OAT, OATP, OCT,… transportní systémy eliminace do moči či resorpce zpět do plazmy MDR1+2 (P-gp,ABCB11),… lékové interakce genetické faktory I. fáze metabolizmu izoenzymy CYP II. fáze metabolizmu transferázy léčivo či metabolit (v primární moči či v krvi peritubul. kapilár) léčivo či metabolit v ledvině (v krvi či v primární moči) epitel tubul. systému ledvin

18 Distální tubulus reabsorpce NaCl, směna Na a K pod kontr. mineralokortikoidů – aldosteron (+) či natriuret. peptidů ANP, BNP (-) ovlivnění blokátory mineralokort. rec.

19 Sběrný kanálek – reabsorpce vody reabsorpce vody, koncentrace moče osmolarita dřeně je 4x větší než kůry propustnost pouze pro vodu a nikoli pro elektrolyty permeabilita pod kontrolou ADH ovlivnění analoga ADH (+) či aquaretika (-)

20 Hráči na šachovnici ADH osa RAA natriuretické peptidy mineralokortikoidy

21 Vazopresin - adiuretin (ADH) sekrece neurohypofýzou osmoreceptory a AII kontrola balance vody (resorpce ve sběrném kanálku a stimul. žízně) zvýšení TK rec. V 1 - vazokonstrikce ve splanchnické oblasti, - uterotonizace rec. V 2 - resorpce H 2 O ve sběrném kanálku, - exocytóza vWF z trombocytů

22 Desmopresin (DDAVP, desamino D-arginin vasopresin ) účinek: aktivátor vasopresinových rec.V2>V1 stimulace rec. V2 - uvolnění vWF z endotelu - von Willebrandova ch., hemofile A stimulace rec. V1 splanchnická vazokonstrikce – krvácení z jícnových varixů a z divertiklů substituce u deplece vasopresinu - diab. insipidus

23 CRF ACTH glukokortikoidy mineralokortikoidy + - reabsorpce Na + vody - exkrece K - proliferace vaziva chemoreceptory osmoreceptory volumoreceptory angiotenzin II stres Mineralokortikoidy

24 Aldosteronové receptory aldosteronový rec. v dist. kanálku ledviny mineralokortik. efekt (směna Na + /K + ) aldosteronový rec. v myokardu stimulace proliferace fibroblastů aldosteronový rec. v hl. sval. cév a edotelu stimulace proliferace fibroblastů Inhibice ACE i blokáda AT1 rec. inhibuje aldost. rec. nedostatečně - výhoda periferní blokády receptoru

25 Na +, H 2 O H2OH2O Na + Cl - H2OH2O Na + K+K+ blokátory aldosteron. receptorů Na + Cl - Místo účinku blok. aldosteron. receptorů v distálním tubulu

26 aldosteron K+K+  Na + ACTH A I  AII Stimulace sekrece aldosteronu

27 aldosteron K+K+  Na + ACTH A I  AII ACE-I sartany blokátory aldost. rec. Možnosti inhibice aldosteronu

28 SPIRONOLAKTON - blokátor aldost. rec. v ledvinách: inhib. Na/K pumpy v dist. kanálku s retencí kalia a s natriurézou (  dávky) v myokardu: inhib. prolif. fibroblastů (  dávky) androgen/estrogen-like efekt (gynekomastie, poruchy cyklu) aktivní metabolit s delším poločasem (  15 hod) pozor na riziko hyperkalemie

29 efekt na myokard i ledviny stejný jako spironolakton nemá androgen-like efekt - lépe tolerován nákladný EPLERENON – selektivní blokátor aldost. rec.

30 Blok. aldosteronových rec. u srdečního selhání - klinický efekt zlepšení funkce LK zlepšení kvality života zlepšení prognózy

31 Indikace antagonistů aldosteron. receptorů chronické srdeční selhání (snížení úmrtnosti nemocných o čtvrtinu), užití subdiuretických dávek, hlavním efektem je zabránění hyperplasie vaziva v myokardu a v cévní stěně, kombinace s ACE-I, betablokátory, kardiotoniky a diuretiky hyperaldosteronizmus (dávky významně vyšší) deplece kalia a její prevence (dávky střední)

32 Natriuretické peptidy sekrece v myokardu stimulována zejména dilatací a zatížením srdečních síní a komor farmakologický efekt: vazodilatace natriuréza, diuréza

33 Natriuretické peptidy - typy

34 Natriuretické peptidy - efekt

35 Klinické využití natriuretických peptidů užíván jen relativně stabilní BNP terapeuticky – malý význam v léčbě akutního srdečního selhání – dubiosní efekt BNP (Neseritid) diagnosticky – v diagnostice selhání a při predikci efektu léčby a prognózy - proBNP

36 Prognóza pacientů se srdečním selháním podle střední koncentrace BNP v plazmě Tsutamoto T, Wada A, Maeda K, et al. Circulation. 1997;96: BNP < 73 pg/ml BNP > 73 pg/ml měsíce kumulativní pravděpodobnost přežití (%) P < 0,0001

37 MOŽNOSTI OVLIVNĚNÍ SYSTÉMU RENIN- ANGIOTENZIN- ALDOSTERON

38 Renin - angiotensin - aldosteronový systém

39 Renin angiotenzin aldosteronový systém

40 RIZIKOVÉ FAKTORY ateroskleróza ischémie trombóza náhlá smrt infarkt myokardu re IM jizva remodelace srdeční selhání Efekt ACE-I v jednotl. fázích KVO hypertenze hypertrofie LK diabetes mellitus SMRT

41 Akutní aktivace RAAS udržuje homeostázu a perfuzi klíčovými orgány retence Na + a vody vasokonstrikce aktivace hemostázy ↑A II udržení srdečního výdeje a TK stres

42 Chronická hyperaktivace RAAS přispívá k poškození životně důležitých orgánů CMP CHSS IM renální selhání ↑ filtračního tlaku ↑ proteinurie retence Na + a vody vasokonstrikce hypertrof. a remodelace endoteliální dysfunkce aterogeneze inhib. fibrinolýzy hypertrof. a remodel. LK fibróza apopt. kardiomyocytů hypertenze ↑A II

43 RAAS – komplex regulačních systémů

44 Aktivace RAAS adrenergní receptory  1 osmoreceptory chemorecept. baroreceptory renin

45 angiotensinogen angiotensin I angiotensin II ACE rec.AT1 vazkonstrikce retence Na + a vody stimul. aldosteronu stimul. zánětu oxid. stres Systém renin-angiotensin-aldosteron renin

46 angiotensinogen angiotensin I angiotensin II ACE rec.AT1rec.AT2rec.AT4 vazkonstrikce vazodilatace vazodilatace retence Na + a vody (stimul. NOS) (stimul. NOS) stimul. aldosteronu inhib. zánětu inhib. fibronolýzy stimul. zánětu oxid. stres Systém renin-angiotensin-aldosteron renin

47 angiotensinogen angiotensin I angiotensin II ACE bradykinin degrad. produkty bradykininu rec.AT1rec.AT2rec.AT4 vazkonstrikce vazodilatace vazodilatace retence Na + a vody (stimul. NOS) (stimul. NOS) stimul. aldosteronu inhib. zánětu inhib. fibronolýzy stimul. zánětu oxid. stres Systém renin-angiotensin-aldosteron natriuéza vazodilatace (stimul. NOS) inhib. zánětu renin

48 angiotensinogen angiotensin I angiotensin II ACE neuropeptid Y degrad. produkty rec.AT1rec.AT2rec.AT4 vazkonstrikce vazodilatace vazodilatace retence Na + a vody (stimul. NOS) (stimul. NOS) stimul. aldosteronu inhib. zánětu inhib. fibronolýzy stimul. zánětu oxid. stres Systém renin-angiotensin-aldosteron kontrola příjmu potravy kašel renin

49 angiotensinogen angiotensin I angiotensin II ACE N-Acetyl-Ser-Asp-Lys-Pro degrad. produkty rec.AT1rec.AT2rec.AT4 vazkonstrikce vazodilatace vazodilatace retence Na + a vody (stimul. NOS) (stimul. NOS) stimul. aldosteronu inhib. zánětu inhib. fibronolýzy stimul. zánětu oxid. stres Systém renin-angiotensin-aldosteron inhib. infiltrace makrofágy inhib. zánětu + inhib. fibrózy (zejm. levá komora a ledviny) renin

50 angiotensinogen angiotensin I angiotensin II ACE bradykinin degrad. produkty bradykininu rec.AT1rec.AT2rec.AT4 vazkonstrikce vazodilatace vazodilatace retence Na + a vody (stimul. NOS) (stimul. NOS) stimul. aldosteronu inhib. zánětu inhib. fibronolýzy stimul. zánětu oxid. stres angiotensin 1-7 Mas rec. natriuéza vazodilatace (stimul. NOS) inhib. zánětu ACE2 Systém renin-angiotensin-aldosteron natriuéza vazodilatace (stimul. NOS) inhib. zánětu renin

51 angiotensinogen angiotensin I angiotensin II ACE bradykinin degrad. produkty bradykininu rec.AT1rec.AT2rec.AT4 vazkonstrikce vazodilatace vazodilatace retence Na + a vody (stimul. NOS) (stimul. NOS) stimul. aldosteronu inhib. zánětu inhib. fibronolýzy stimul. zánětu oxid. stres angiotensin 1-7 Mas rec. natriuéza vazodilatace (stimul. NOS) inhib. zánětu ACE2 Systém renin-angiotensin-aldosteron natriuéza vazodilatace (stimul. NOS) inhib. zánětu renin proliferace PR rec.

52 Inhibitory ACE (inhib. angiotenzin-konvert. enzymu) Sartany (blokátory rec. AT 1 ) Inhibitory reninu

53 angiotensinogen angiotensin I angiotensin II ACE bradykinin degrad. produkty bradykininu rec.AT1rec.AT2rec.AT4 vazkonstrikce vazodilatace vazodilatace retence Na + a vody (stimul. NOS) (stimul. NOS) stimul. aldosteronu inhib. zánětu inhib. fibronolýzy stimul. zánětu oxid. stres angiotensin 1-7 Mas rec. natriuéza vazodilatace (stimul. NOS) inhib. zánětu ACE2 RAAS – efekt inhibitorů ACE natriuéza vazodilatace (stimul. NOS) inhib. zánětu renin proliferace PR rec. ACE-I

54 angiotensinogen angiotensin I angiotensin II ACE rec.AT1rec.AT2rec.AT4 vazkonstrikce vazodilatace vazodilatace retence Na + a vody (stimul. NOS) (stimul. NOS) stimul. aldosteronu inhib. zánětu inhib. fibronolýzy stimul. zánětu oxid. stres angiotensin 1-7 Mas rec. natriuéza vazodilatace (stimul. NOS) inhib. zánětu ACE2 RAAS – efekt inhibitorů ACE renin proliferace PR rec. ACE-I ACE N-Acetyl-Ser-Asp-Lys-Pro degrad. produkty inhib. infiltrace makrofágy inhib. zánětu + inhib. fibrózy

55 angiotensinogen angiotensin I angiotensin II ACE bradykinin degrad. produkty bradykininu rec.AT1 rec.AT2rec.AT4 vazkonstrikce vazodilatace vazodilatace retence Na + a vody (stimul. NOS) (stimul. NOS) stimul. aldosteronu inhib. zánětu inhib. fibronolýzy stimul. zánětu oxid. stres angiotensin 1-7 Mas rec. natriuéza vazodilatace (stimul. NOS) inhib. zánětu ACE2 natriuéza vazodilatace (stimul. NOS) inhib. zánětu renin proliferace PR rec. sartany RAAS – efekt blokátorů rec. AT 1

56 angiotensinogen angiotensin I angiotensin II ACE bradykinin degrad. produkty bradykininu rec.AT1rec.AT2rec.AT4 vazkonstrikce vazodilatace vazodilatace retence Na + a vody (stimul. NOS) (stimul. NOS) stimul. aldosteronu inhib. zánětu inhib. fibronolýzy stimul. zánětu oxid. stres angiotensin 1-7 Mas rec. natriuéza vazodilatace (stimul. NOS) inhib. zánětu ACE2 natriuéza vazodilatace (stimul. NOS) inhib. zánětu renin proliferace PR rec. inhib. reninu RAAS – efekt inhibitorů reninu

57 Farmakodynamický efekt ARB a ACE-I:  pokles periferní cévní rezistence  specifická dilatace vas efferens  snížení uvolňování aldosteronu a ADH potlačení žízně, diuréza, natriuréza, retence K  zvýšení citlivosti k insulinu  snížení uvolňování noradrenalinu  stimulace fibrinolýzy  antiproliferační aktivita

58 Farmakodynamický efekt ARB a ACE-I:   periferní rezistence  dilatace vas efferens   uvolňování aldosteronu a ADH (potlačení žízně, natriuréza, diuréza, retence K)   citlivosti k insulinu   uvolňování noradrenalinu  stimulace fibrinolýzy  antiproliferační aktivita   kontraktility kompenzováno vazodilatací (♥ výdej se nemění)

59 syntéza GLUT-4 insulin insulinový receptor fosfatidil-inositol kináza 3 přesun GLUT-4 na membránu transport glukózy GLUT 4: insulin-senzit. glukózový transportér receptor AT 1 bradykininový receptor Protichůdný vliv stimulace receptoru AT1 a bradykininového receptoru na efekt insulinu

60 % snížení výskytu diabetu SCOPE CHARM ANBP2 LIFE HOPE ALLHAT CAPPP STOP-2VALUE PEACE Pepine CJ, Cooper-Dehoff RM. J Am Coll Cardiol. 2004;44: Sever PS et al. Lancet. 2003;361: Pokles výskytu diabetu při inhibici RAAS

61 Relativní výskyt nově zjištěného diabetu při léčbě různými antihypertenzivy (srovnání s placebem) výskyt diabetu – srovnání s placebem (v %) sartany ACE-I BKK beta-blok. diuretika

62 Metabolický efekt blokády RAA Sartany vs. ACE-I ve zlepšení insulinorezistence ACE-I stimulují transmembr. přesun glukózy do skelet. svalstva stimulací transportéru GLUT-4 na dvou úrovních (  AII i  bradykininu), sartany jen blokádou rec. AT 1

63 Farmakodynamický efekt blokády osy RAA v rámci léčby hypertenze: -pokles periferní cévní rezistence -snížení retence sodíku a vody -retence draslíku -snížení sympatikotonie -úprava endoteliální dysfunkce -snížení insulinorezistence -nefroprotekce, kardioprotekce

64 Farmakodynamický efekt blokády osy RAA v rámci nefroprotekce: -dilatace vas efferens -snížení filtračního tlaku -snížení proteinurie -mírný pokles glom. filtrace -nefroprotekce za cenu mírného poklesu GF

65 Přehled nejčastěji užívaných inhibitorů ACE enalapril2x 5-20 mg fosinopril1x mg imidapril1x 5-10 mg lisinopril1x mg moexipril1x 7,5-15 mg perindopril1x 5-10 mg quinapril1-2x 5-20 mg ramipril1x 2,5-10 mg spirapril1x 6 mg trandolapril1x 2-4 mg

66 Můj favorit ACE-I perindopril a ramipril Sartany telmisartan -spolehlivý efekt, dlouhá doba účinku -dostatek klinických studií dokumentujících efekt na prognózu

67 Porovnání efekt. poločasů ve skupině krátko- a dlouhodobě účinných inhib. ACE porovnání efekt. poločasů ACE-I zdroj: platná SPC 1x denně 2x denně

68 lepší ramiprillepší jiný ACE-I kaptopril 1, P enalapril 1, fosinopril 1, lisinopril 1, perindopril 0, quinapril NS Srovnání efektu ramiprilu a ostatních ACE-I na prognózu nemocných po IM N - >18 tis.,  1 rok, ZP Quebec, Ontario 1,71 Pilote L et al, Ann Intern Med, 2004

69 Srovnání efektu ramiprilu a ostatních ACE-I na prognózu nem. se srdečním selháním N - 43 tis., 1,6-2,2 roky, ZP Quebec, Ontario, Brit. Columbia lepší ramipril lepší jiný ACE-I kaptopril 1, P Pilote L.et al,, CMAJ 2008, 178 (10), enalapril 1, fosinopril 1, lisinopril 1, perindopril 1, quinapril 1,1 NS

70 Porovnání plazmat. poločasů sartanů Porovnání délky vazby na rec. sartanů

71 Srovnání indikací sartanů hypertenze (doložen pokles Tk) srdeční selhání infarkt myokardu s insuf. LK diabetická nefropatie profylaxe KV smrti u rizik. nem. pokles mort./morb. u hypertenze DSDSDSDSDSDS losartan IAIIaB BIB eprosartan IAIIaB valsartan IAIIaBI A BIB ibersartan IAIIaA candesartan IAIIaA B telmisartan IAIIaBIA olmesartan IA schválená indikace dokument. efekt

72 Kdy inhibovat RAAS? v léčbě hypertenze (ACE-I  sartany) v sekundární prevenci u nem. s ICHS, po iktu či při ICHDK (ACE-I  sartany) profylaxe remodelace LK a srd. selhání (ACE-I > > sartany) v profylaxi DM a diab. nefropatie (ACE-I = sartany)

73 Nekombinujeme dva způsoby inhibice RAAS není aditivní efekt zvyšuje se výskyt NÚ

74 Pokles TK při komb. ACE-I a sartanů – kombinace v léčbě hypertenze není racionální sTK dTK Timothy, mmHg 9 mmHg

75 Výhody inhibice RAAS příznivý dopad na prognózu nefroprotekce - zpomalení progrese nefropatie kardioprotektivní vliv (brání vzniku srdeční dilatace a snižují mortalitu u srdečního selhání i po IM či iktu) nejsou negativní metabolické účinky (lipidy a glycidy) brání ztrátám draslíku při diuretické terapii výhodná kombinace s jinými antihypertenzivy

76 Nežádoucí účinky ACE-I a sartanů kašel (20-30% toleruje, asi u 5% nutno vysadit léčbu) jen ACE-I, ne sartany! hyperkalémie (zejm. v komb. se sartany a ren. selhání) angioedém (pod 0,1%) hypotenze, fenomen prvé dávky (zejm. při hypovolemii) zhoršení renálních funkcí (pokles intraglom. tlaku)

77 Kontraindikace ACE-I a sartanů  gravidita ( trimestr) - malformace ledvin a moč. cest hyperkalemie bilat. stenóza ren. tepen význ. AO stenóza obstrukční KMP

78 ACE-I versus SARTANY inhibitory ACE účinnější (zejm. u CHSS) horší tolerance (kašel, angioedém) sartany lepší tolerance (kašel, angioedém) nižší účinnost (zejm. u CHSS)

79 Kolik nemocných je v ČR indikováno k léčbě postavené na inhibici RAAS? hypertenze diabetes mellitus nefropatie ICHS cerebrovaskul. onem ICHDK

80 Inhibitory reninu blokáda konverze angiotensinogenu na AI (blokáda reninu jako enzymu) blokáda (pro)reninových rec. (blokáda reninu jako působku) obdobný efekt jako ACE-I či sartany aliskiren dipeptid

81 MOŽNOSTI OVLIVNĚNÍ RETENCE VODY A IONTŮ DIURETIKA

82 DIURETIKA heterogenní skupina, společné je navození zvýšené diurézy a odpadu elektrolytů indikována při retenci tekutin (plicní městnání, otoky, ascites, hydrothorax) nebo při hypertenzi u srdečního selhání zlepšují kvalitu života, ale není informací o dopadu na prognózu u hypertenze snižují výskyt mozkových i koronárních příhod, snižují úmrtnost

83 DIURETIKA inhibice spec. proteinů transportujících ionty v tubul. systému ledvin (kličková a thiazidová diuretika, kalium šetřící diuretika) zvýšení glomerulární filtrace (osmotická diuretika, metylxantiny) inhibice působení aldosteronu (blokátory aldost. receptorů) nebo vazopresinu (blokátory vazopres. receptorů – aquaretika, event. alkohol)

84 DIURETIKA – hlavní skupiny  diuretika Henleho kličky  diuretika distálního tubulu (thiazidy)  diuretika šetřící kalium  inhibitory karboanhydrázy a osmotická diuretika (obsoletní)  aquaretika – ve vývoji

85 Diuretika – místa působení manitol acetazolamid manitol acetazolamid thiazidová diuretika kličková diuretika kalium šetřící diuretika blokátory mineralokort. receptorů aquaretika metylxantiny

86 Na +, H 2 O H2OH2O Na + Cl - H2OH2O Na + K+K+ inhibitory karboanhydrázy osmotická diuretika aquaretika blokátory aldosteron. receptorů amilorid Na + Cl - kličková diuretika thiazidy, indapamid Místo účinku diuretik osmotická diuretika, metylxantiny K+K+

87 DIURETIKA HENLEHO KLIČKY inhibice Na + /K + /2Cl - kotransportu v Henleho kličce zvýšení exkrece iontů Na, K, Mg, H a vody mohutný diuret. efekt možno podávat pac. s těžší poruchou fce ledvin, nevhodná jako antihypertenziva (krátký efekt)

88 furosemid: mohutný diuret. efekt, rychlý nástup účinku krátký biol. poločas (1,5 hod) možno podávat pac. s těžší poruchou fce ledvin variabilní biol. dostupnost u CHSS široké dávkové rozmezí 20 mg -2g nevhodný jako antihypertenzivum (krátký efekt) torasemid: výhodnější vlastnosti, delší diuret. efekt, stabilní dostupnost, vysoká cena

89 DIURETIKA HENLEHO KLIČKY NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY deplece kalia a hypokalémie hyponatrémie, hypomagnesémie, hypovolémie -- snížení glomerul. filtrace při hypovolemii ototoxicita zvýšení nefrotoxicity řady nefrotox. léků (např. ATB)

90 DIURETIKA DIST. TUBULU - THIAZIDY inhibice Na + /Cl - kotransportu v distálním tubulu menší diuret. efekt, pomalý nástup účinku, dlouhý biol. poločas, stabilní biol. dostupnost potenciace účinku kličkových diuretik antihypertenziva zákl. řady úzké dávkové rozmezí – ve  dávkách negat. metabol. efekt (inzulinorezistence, ovlivnění lipid. spektra), snížení efektu při  GF (neúčinné při ren. insuf.) snížení kalciurie – výhodné u kalciové urolitiázy

91 DIURETIKA DIST. TUBULU - THIAZIDY indapamid: (16-36 h, 2,5 mg) též vazodilatační efekt minim. metabolický efekt chlorthalidon (48-72h, 6,25-25 mg) hydrochlorothiazid (6-12 h, 6,25-25 mg)

92 Indapamid – favorit ve skupině metabol. neutrální – nezvyšuje insulinorezistenci dlouhodobě působící (t 1/2 36 hod) vazodilatační efekt aktivací kaliového kanálu (nejistý klin. význam)

93 DIURETIKA DIST. TUBULU - THIAZIDY NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY deplece kalia, hypokalémie (zvýšenou směnou za natrium při jeho větší nabídce v tubulu) hyponatrémie, hypovolémie, hypotenze metabol. efekt ve vyšších dávkách: - porucha glycidového a lipidového metabolizmu, hyperurikémie jednoznačný trend k užívání  dávek opatrně u diabetiků

94 Srovnání diuretik kličkových a distálního tubulu kličková diuretika thiazidová diuretika

95 DIURETIKA ŠETŘÍCÍ KALIUM inhibice Na + kanálu ve sběrném kanálku amilorid: malý diuret. efekt, pomalý nástup účinku, dlouhý biol. poločas (dny), vhodné do kombinací s diuretiky (kličkovými i thiazidy), jako antihypertenziva i v léčbě srd. selhání kombinace kličkových diuretik s kalium šetřícími diuretiky vede ke zlepšení prognózy nemocných (pokles náhlých úmrtí) proti léčbě samotnými kličkovými diuretiky NÚ: hyperkalémie

96 Indikace diuretik kličková diuretika akutní i chron. srdeční selhání masivní retence tekutin, ev. retence při ren. insuf. thiazidová diuretika antihypertenziva I. řady v kombinaci s kličkovými při nízké diuret. odpovědi diuretika šetřící kalium do kombinace se saluretiky (kličková d., thiazidy) deplece kalia

97 DIURETIKA - kombinace  při špatné diuret. odpovědi kombinujeme kličková diuretika s thiazidovými  k udržovací léčbě výhodná komb. kličkových diuretik s blok. aldosteron. rec. nebo kličkových či thiazidových s kalium-šetřícími (neutrální efekt na kalemii)

98 Relativní výskyt nově zjištěného diabetu při léčbě různými antihypertenzivy (versus placebo) výskyt diabetu – srovnání s placebem (v %) ACE-I + diuret. sartany ACE-I + BKK BKK β-blok. diuret. podle WJ Elliott, Lancet 2007 a HTAi, 2009 kombinace diuretik s ACE-I či sartany eliminuje riziko insulinorezistence

99 AQUARETIKA - blokátory rec. pro vazopresin - ve fázi klinického zkoušení -  diurézu bez natri- a kaliurézy, - rec. V 1 : vazokonstrikce, V 2 : aquaréza indikace: hyponatrémie s otoky tolvaptam - inhib. rec. V 2 (vazokonstrikce stimul. V 1 ) konivaptan - duální inhib. rec.V 1 +V 2

100 …příběh o prvé umělé ledvině Nils Alwall Antonín Vančura

101 Děkuji za pozornost


Stáhnout ppt "FARMAKOLOGIE ONEMOCNĚNÍ LEDVIN A VÝVODNÝCH CEST MOČOVÝCH I. část Jan Bultas Ústav farmakologie, 3. LF UK, Praha 2013."

Podobné prezentace


Reklamy Google