Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Myeloproliferativní onemocnění (MPD) Chronická myeloidní leukémie(CML) Polycytémia vera (PV) Esenciální trombocytémie (ET) Primární myelofibróza (MF) Obvyklé.

Podobné prezentace


Prezentace na téma: "Myeloproliferativní onemocnění (MPD) Chronická myeloidní leukémie(CML) Polycytémia vera (PV) Esenciální trombocytémie (ET) Primární myelofibróza (MF) Obvyklé."— Transkript prezentace:

1 Myeloproliferativní onemocnění (MPD) Chronická myeloidní leukémie(CML) Polycytémia vera (PV) Esenciální trombocytémie (ET) Primární myelofibróza (MF) Obvyklé příznaky: proliferace 1-3 buněčných linií s jejich převahou v periferní krvi, extramedulární hematopoeza, fibróza kostní dřeně

2 CML- historické milníky 1845: John Hughes Bennet (Edinburgh) Rudolf Virchow (Berlín) „neobvyklé“ případy splenomegalie a „ hnisání“ krve vedoucí k smrti 1872: Ernst Neumann: primární postižení v KD 1882 LANCET: Odpověď pacienta na léčbu arsenem 1973: BLOOD: J. Rowley: Ph chromozom… BCR-ABL 1992: FASEB Journal: A. Levitzki: tyrohostiny – malé molekuly inhibující ABL (budoucí inhibitory tyrozinkinázy)

3

4

5

6

7 Chronická myeloidní leukémie (CML) Definice: myeloproliferativní klonální onemocnění vycházející z kmenové buňky, s výskytem bcr/abl přestavby Epidemiologie: incidence 1/ Etiologie: neznámá Rizikové faktory: radiace Patofyziologie: genová přestavba bcr, abl bcr/abl – tyrosinkináza cytogenetický marker: t(9;22) = Ph chromozóm

8 Průběh onemocnění Chronická fáze: 50% pacientů náhodná diagnoza: pocení, hubnutí, pruritus, tlak v levém podžebří Fáze akcelerace: zvýraznění symptomů, léčba s horším účinkem (nutnost navýšení) Blastický zvrat: anemický syndrom, infekce, hemoragie, tlak v levém podžebří– splenomegalie

9 Diagnóza CML Krevní obraz : Chronická fáze : leukocytosa s posunem doleva k myeloblastům Fáze akcelerace: počet blastů v periferní krvi nebo kostní dřeni: %, eosinofily a bazofily : > 20% Blastický zvrat: blasty >30%, blasty a promyelocyty > 50% Cytologie kostní dřeně: bohatá KD s převahou myelocytů (chronická fáze) KD- histologie: různá míra fibrózy další: erytrocytosa, trombocytosa, splenomegalie, hepatomegalie, nízký ALP index v leukocytes, močová kyselina CYTOGENETIKA: Ph chromosom, MOL. GENETIKA: bcr/abl +

10 Léčba CML Prognostické zhodnocení dle Hasfordova indexu IMATINIB MESYLÁT (GLIVEC): lék volby k 1.linii léčby u pacientů s nízkým H. indexem Mladí pacienti (pod 45 let) s vyšším Hasford indexem a odpovídajícím HLA dárcem: alogenní transplantace KD Pacienti refrakterní ke Glivecu nebo při relapsu: allo-tx nebo TKI další generace (dasatinib, nilotinib) Alternativní a již obsolentní: Interferon- , hydroxyurea, busulfan

11 Imatinib mesylát (Glivec ® ) První specifický inhibitor tyrozin kinázy bcr/abl (TKI) Mech. účinku:navazuje se na vazebná místa pro ATP Standardní dávka: 400mg/D p.o. 90,3% přežívají po 54měsících terapie Tolerance: velmi dobrá Nežádoucí účinky: otoky, rush, neutropenie - nové TK inhibitory: dasatinib (SPRYCEL ® ), nilotinib (TASIGNA ® )

12

13 IRIS studie – kompletní cytogenetická odpověď 25% 9% 3% 1% 12% 14% 51% 63% 69% 76% p<0.001 Měsíce po randomizaci

14 Cíle po zahájení léčby imatinibem Kompletní hematol. remise: 3m Parciální cytogenet. remise: 6m Kompletní cytogenet. remise: 12m Velká molekulární odpověď: 18m

15 Příčiny rezistence na imatinib (TKI) Farmakokinetika: biol. dostupnost a hladina imatinibu interindividuálně rozdílná V budoucnu: dávkování podle hladiny imatinibu Příčiny rezistence na straně klonu 1.Mutace Bcr-Abl 2.Zvýšená exprese Bcr-Abl 3.Zvýšená exprese MDR1 ( P-glykoprotein) 4.Aktivace kináz rodiny Src 5.„Spící“ kmenové buňky CML

16 Mutace BCR-ABL Silně resistentní k imatinibu, nilotinibu, Dasatainibu: T315I Mutace relativně resistentní k nilotinibu: E255/KV Mutace relativně rezistetní k dasatinibu: F317L/I

17 Akcelerovaná a blastická fáze CML AF CML: blasty 10-19%, basofilie ≥20%, nárůst splenomeglie, konstituční sy, trombocytóza + leukocytóza. BF CML blasty ≥20%, chlorom Alogenní TKD IF- α, hydroxyurea, ARA-C Dasatinib, Nilotinib

18 Nilotinib (Tasigna®) Molekula získaná krystalickým projektováním imatinibu 30-50x aktivnější inhibice Bcr-Abl a většiny mutant s výjimkou T31TI Na základě výsledků studií fáze II indikován u pacientů CP a AP CML resistentních k imatinibu (nebo intolerance) Toxický profil minimální: hematologická toxicita, prodloužení QT intervalu.

19 Nilotinib Lipofilní interakce místo vodíkových můstků => menší citlivost k bodovým mutacím Bcr-Abl Cíleně navržená struktura způsobuje efektivnější vazbu na ATP vazebné místo Imatinib ATP vazebné místo Vodíkové můstky se specifickými aminkyselinami Struktura nilotinibu byla cíleně navržena tak, aby došlo k optimalizaci vazby a inaktivace ABL kinázové domény

20 Dasatinib (Sprycel®) „multi target“ kinázový inhibitor (Bcr-Abl, SRC, TEC, PDGFR, kit etc.) cca 100x aktivnější na buněčných liniích než imatinib, není aktivní u mutanty T315I Není aktivní u mutanty F317L Není schopen eliminovat spící kmenové buňky CML (CD34+CD38-) Toxický profil: hematologická toxicita, pleurální výpotky

21 Bosutinib (SKI-606, Wyeth) Účinný u dalších resistentních mutant: Y253F, E255K, atd. Opět není účinný u mutanty T315I Není účinný u c-kit a PDGFR Velmi příznivý toxický profil (GIT, hematologická toxicita – jen u pokročilých CML)

22 Další látky v léčbě CML Inhibitory heat shock proteinu 90 Arsenic trioxide (Trisenox) Homoharringtonine Inhibitory histondeacetylázy Inhibitory farnesyltransferázy (RAS) Etc.

23 Polycytémia vera (PV) Incidence: 0,5 – 0,8/ Medián: 60 let Etiologie: většinou neznámá (někdy: ionizační záření) Definice: myeloproliferativní klonální onemocnění odvozené od kmenové buňky s dominující proliferací erytroidních elementů Patofyziologie: > 25% erytrocytů, erytrocytosa, hyperviskozita, hyperurikémie, náchylnost k trombózám a krvácivým komplikacím

24 PV – diagnóza 1.Vyloučení sekundární či relativní erytrocytózy (ChOBPD, EPO doping, plazma deplece, aj) 2.Vyloučení ostatních myeloproliferativních onem. (bcr/abl),endo EPO hladina Pokud : JAK-2 negativní, potom: 1.Erytrocytární masa > 25% nad normu, tj. hematokrit u žen > 0,56, u mužů: > 0,60 2.KD: cytologie pouze pomocná, histologie: míra fibrózy + proliferace erytropoezy 3. kultivace KD v přítomnosti EPO, EPO hladina JAK-2 mutation +

25 PV - léčba 1.Venepunkce ( ml (1x za 6 – 8týdnů). Cíl: HCT < 0,45 2.Pokud venepunkce neefektivní: Litalir (hydroxyurea) u starších pacientů 3.Interferon alfa u mladších pacientů a žen ve fertilním věku 4.Anagrelid (Tromboreduktin) Všichni pacienti: antiagregační terapie (kys. acetylsalicylová)- pokud není kontraindikovaná

26 Esenciální trombocytémie (ET) Incidence: 0,1/ klonální onemocnění s akcelerovanou proliferací v megakaryocytární řadě Krevní obraz - PK: PLT > 600 x10 9 /l, lehká leukocytosa s posunem do leva Klinický obraz: 1. krvácení (PLT > 1500 x10 9 /l), 2. trombóza (PLT < 1500 x10 9 /l) - v typických lokalizacích: v. jugularis, v. portae etd. Dif. dg: deficit železa, reaktivní trombocytosa (chron. zánětlivá onem.), tumory.

27 Léčba ET Rizikové faktory: mladší pacienti (< 60 let) bez anamnézy trombózy nebo krvácení : bez terapie Ostatní: 1.Hydroxyureau mužů, žen po fertilním věku 2.Interferon -  (3MU 3 x týden) u žen ve fertilním věku 3.Anagrelid Podpůrná péče: Anopyrin, trombocytaferéza


Stáhnout ppt "Myeloproliferativní onemocnění (MPD) Chronická myeloidní leukémie(CML) Polycytémia vera (PV) Esenciální trombocytémie (ET) Primární myelofibróza (MF) Obvyklé."

Podobné prezentace


Reklamy Google