Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Prezentace se nahrává, počkejte prosím

VVV rodidel- ageneze, malformace, gynatrezie, poruchy splývání MUDr. Robin Malina Ph.D.

Podobné prezentace


Prezentace na téma: "VVV rodidel- ageneze, malformace, gynatrezie, poruchy splývání MUDr. Robin Malina Ph.D."— Transkript prezentace:

1 VVV rodidel- ageneze, malformace, gynatrezie, poruchy splývání MUDr. Robin Malina Ph.D.

2 Vrozené vývojové vady pohlavních orgánů ženy jsou důležitou součástí gynekologie dětí a dospívajících i žen dospělých vzhledem k následným sexuálním a reprodukčním funkcím. Některé méně závažné jsou jen drobným kosmetickým defektem, jiné mohou vážně ohrožovat zdraví pacientky, některé zcela znemožní otěhotnění, donošení a porození životaschopného plodu. Tyto vady se někdy vyskytují samostatně, velmi často se však sdružují s malformacemi i jiných systémů, nejčastěji s malformacemi uropoetického ústrojí, řidčeji i anomáliemi terminálních úseků trávícího traktu.

3 Určení pohlaví Důležitou časti kapitoly o vyvojovych vadach reprodukčni soustavy jsou intersexualni malformace, tedy vady, ktere zpochybňuji pohlavni identifikaci jedince. Lekař je při narozeni takoveho jedince postaven do složite situace, jak určit pohlavi takto postiženeho ditěte. Pro určeni pohlavi existuji nasledujici kriteria: pohlavi chromosomalni, geneticke je dano sestavou heterochromosomů: kromě pohlavi mužskeho (46,XY) a ženskeho (46,XX) se ovšem mohou vyskytnout i patologicke (např. 45,X) nebo mozaiky (např. 46,XY/45,X); pohlavi neuroregulačni je dano způsobem vylučovani hypotalamickeho gonadoliberinu po pubertě: mužske pohlavi je charakterizovano tonickou, kontinualni sekreci, kdežto pro ženske pohlavi je charakteristicka sekrece cyklicka; pohlavi gonadove: varle určuje pohlavi mužske, ovarium pohlavi ženske;

4 pohlavi fenotypicke je určeno utvařenim vyvodnych pohlavnich cest, konfiguraci zevniho genitalu a souhrnem sekundarnich pohlavnich charakteristik; psychosexualni pohlavi je dano citěnim jedince a jeho identifikaci s mužskou či ženskou socialni roli. Je ovlivňovano genetickym založenim, hormonalně, ale i vychovou; pohlavi legislativni, socialni je dano zapisem v matrice a v dalšich osobnich dokladech. Musi byt zapsano jednoznačně do 7 dnů po narozeni. Jsou-li všechna uvedena kriteria ve shodě, je určeni pohlavi jednoznačne. Jakmile se však jednotliva kriteria liši nebo některe z nich neni jednoznačne, je spravne zařazeni ditěte velmi obtižne. Musi se tak stat na zakladě širokeho interdisciplinarniho zhodnoceni nejen současneho stavu, ale i možnosti budouci operačni korekce, hormonalni lečby a sexualni, popřipadě i reprodukčni funkce ve vzdalene dospělosti; nicmeně to musi byt učiněno tak brzo, aby vychova a pohlavni zařazeni ditěte v rodině i v socialnich skupinach bylo jednoznačne a definitivni již u batolete.

5 Pohlaví nejednoznačně vyvinuté virilizované děvče undervirilized male

6 Vývoj rodidel je složitý nejen geneticky podmíněným formováním pohlavní žlázy, ale také vznikem, vývojem a zanikáním mezonefrických (Wolffových) a paramezonefrických (Müllerových) vývodů. Některé vývojové vady (zejména zevních pohlavních orgánů) jsou tak nápadné, že je zjistíme a diagnostikujeme již u novorozence, jiné se objeví až při vyšetřování pro poruchy růstu či jiné somatické anomálie, další se projeví až v pubertě (opoždění puberty, obtíže vyvolané retencí menstruační krve při atréziích) a některé odhalíme až při pátrání po poruchách plodnosti u dospělé ženy. Podobně se i léčení (včetně operačního) provádí v různých etapách života ženy.

7 Geneticky je pohlaví determinováno okamžikem oplození v závislosti na tom, zda je či není v oplozující spermii přítomen chromozom Y, který je v krátkém raménku nositelem lokusu genu SRY (sex-determining region). Chromozom Y určuje samčí pohlaví primárně. Transkripční faktor exprimovaný SRY-genem podmiňuje diferenciaci testes. Za nepřítomnosti genu SRY (tedy chromosomu Y) se vyvine ženské pohlaví. Normální genetická konstituce mužského pohlaví je XY, ženského XX. Při abnormálním zastoupení pohlavních chromozomů se genetické určení pohlaví řídí přítomností chromozomu Y. Proto například abnormní konstituce XXY je primárně samčí, i když takový jedinec je druhotně feminizovaný a neplodný a naopak jedinec s abnormální konstitucí XO je ženského typu, i když s poruchou fenotypu a neplodný.

8 Z hlediska etiologie je možno vrozené vývojové vady reprodukčních orgánů rozdělit -na stavy s patologickými kombinacemi pohlavních chromosomů bez primární poruchy vývoje gonád a bez poruchy utváření zevních i vnitřních pohlavních orgánů, -na stavy s chybným vývojem gonád, spojené většinou s poruchami utváření zevních a vnitřních pohlavních orgánů (s normálním či patologickým karyotypem), -na poruchy diferenciace vnitřního i zevního genitálu způsobeného enzymatickými bloky v metabolismu steroidních hormonů, -na poruchy vnitřních či zevních pohlavních orgánů z důvodů poruch vývoje, splývání a napojování Müllerových vývodů.

9 -na poruchy diferenciace genitálu způsobené defektem periferní citlivosti na androgeny Partial Androgen Insensitivity

10 Congenital Adrenal Hyperplasia due to Steroid 21-Hydroxylase Deficiency ŽENSKÝ PSEUDOHERMAFRODITIZMUS

11 SEXUÁLNÍ DIFERENCIACE Normální sexuální diferenciace orgánů probíhá ve 3 fázích: -diferenciace vnitřní gonády, -vznik vývodných pohlavních cest a vývoj sinus urogenitalis -a zevních pohlavních orgánů. Rozhodujícím činitelem pro sexuální diferenciaci je informace uložená v genech pohlavních chromozomů. Oplodnění vajíčka spermií s X nebo Y chromozomem určuje vznik chromozomálního neboli genetického pohlaví nového jedince.

12 Diferenciace vnitřní gonády V 5. týdnu vývoje se objevuje primitivní gonáda. Do zesíleného célomového epitelu mediálně od mezonefros vcestují primitivní pohlavní buňky ze žloutkového váčku, vzniká pohlavní lišta. Součástí této indiferentní gonády je dřeň budoucí tkáň varlete a kůra budoucí vaječník. V 7.–8. týdnu se pod vlivem H-Y–antigenu krátkého raménka chromozomu Y vyvíjí varle. Vývoj varlete je aktivní proces, v nepřítomnosti chromozomu Y vzniká vaječník. Charakter vnitřního pohlavního orgánu určuje gonádové pohlaví.

13 Vývoj pohlavních vývodů Vývodné cesty pohlavního ústrojí se vyvíjejí diferenciací nebo involucí párových vývodů Müllerových a Wolffových. Wolffův vývod je odvodným systémem mezonefros, jeho kaudální část ústí do sinus urogenitalis, Müllerův vývod leží laterálně, kaudálním směrem Wolffův vývod kříží, spojuje se s druhostranným Mülllerovým vývodem a ústí do urogenitálního sinu na Müllerově hrbolu. Rozvoj vnitřního a zevního genitálu, genitální pohlaví, je řízen přítomností a nepřítomností androgenů z fetálních varlat. Přítomnost androgenů podmiňuje rozvoj mužského genitálu. Od 2. měsíce začíná produkce testosteronu fetálními varlaty. Intersticiální, Leydigovy buňky produkují testosteron a ten podmiňuje vývoj Wolffova vývodu: budoucího nadvarlete, chámovodu a semenného váčku. V časných stadiích vývoje je produkce testosteronu řízena placentárním gonadotropinem, později hypofyzárními gonadotropiny plodu. Diferenciace Wolffova vývodu je podmíněna místním působením testosteronu a je stejnostranná, tak jako produkce varlete. To vysvětluje vznik vnitřního genitálu mužského typu na straně varlete a ženských vývodů na straně ovaria při pravém hermafroditizmu a naopak vývoj normálních struktur z Müllerova vývodu při zevní expozici ženského zárodku androgeny. Nepřítomnost hormonů varlete působí pasivní vývoj ženského genitálu, Wolffův vývod zaniká, z Müllerových vývodů vznikají tuby děložní, děloha a proximální část vaginy.

14 VÝVOJ POHLAVNÍHO ÚSTROJÍ ŽENY Začátkem 6.týdne vzniká laterálně od Wolffova vývodu (ductus mesonephricus) nový kanálek, zvaný Müllerův (ductus paramesonephricus). Zakládá se nálevkovým vchlípením célomového epitelu pokrývajícího ventrolaterální plochu plica urogenitalis. Nálevkovité ústí zůstává otevřeno do tělní dutiny, slepý konec prorůstá kaudálním směrem do mezenchymu urogenitální lišty a postupně se luminizuje v Müllerův kanálek. Ductus paramesonephricus probíhá nejprve paralelně s ductus mesonephricus, laterálně od něho. Při vstupu do pánevní dutiny kříží z ventrální strany kanálek Wolffův, tímto se dostává na jeho mediální stranu a oba Müllerovy kanálky, pravý a levý, se přikládají těsně k sobě a ústí do sinus urogenitalis. Kaudální úsek obou dvou kanálků probíhá v provazci mezenchymu vytvořeném ve střední čáře splynutím prodlouženého konce pravé a levé urogenitální lišty, zvaném genitální provazec. Je uložen ventrálně od základu rekta a dorzálně od sinus urogenitalis, do něhož ústí Müllerovy i Wolffovy kanálky.

15 Vývoj pohlavních vývodů Vývodné cesty pohlavního ústrojí se vyvíjejí diferenciací nebo involucí párových vývodů Müllerových a Wolffových. Wolffův vývod je odvodným systémem mezonefros, jeho kaudální část ústí do sinus urogenitalis, Müllerův vývod leží laterálně, kaudálním směrem Wolffův vývod kříží, spojuje se s druhostranným Mülllerovým vývodem a ústí do urogenitálního sinu na Müllerově hrbolu. Rozvoj vnitřního a zevního genitálu, genitální pohlaví, je řízen přítomností a nepřítomností androgenů z fetálních varlat. Přítomnost androgenů podmiňuje rozvoj mužského genitálu.

16 Od 2. měsíce začíná produkce testosteronu fetálními varlaty. Intersticiální, Leydigovy buňky produkují testosteron a ten podmiňuje vývoj Wolffova vývodu: budoucího nadvarlete, chámovodu a se-menného váčku. V časných stadiích vývoje je produkce testosteronu řízena placentárním gonadotropinem, později hypofyzárními gonadotropiny plodu. Diferenciace Wolffova vývodu je podmíněna místním působením testosteronu a je stejnostranná, tak jako produkce varlete. To vysvětluje vznik vnitřního genitálu mužského typu na straně varlete a ženských vývodů na straně ovaria při pravém hermafroditizmu a naopak vývoj normálních struktur z Müllerova vývodu při zevní expozici ženského zárodku androgeny. Z mezenchymu pohlavní žlázy se diferencují Sertoliho buňky a od 8. až 10. týdne produkují Müllerův vývod inhibující faktor (MIF), glykoprotein, který působí regresi ductus Mülleri u mužského zárodku; rudimentem po Müllerově vývodu je u muže appendix testis. Nepřítomnost hormonů varlete působí pasivní vývoj ženského genitálu, Wolffův vývod zaniká, z Müllerových vývodů vznikají tuby děložní, děloha a proximální část vaginy.

17 Vývoj sinus urogenitalis a zevního genitálu Vývoj zevních pohlavních orgánů prochází také indiferentním obdobím, nelze odlišit pohlaví mužské a ženské. Ve 3. týdnu vznikají kolem kloakální membrány vyvýšené valy kloakální řasy, které jsou ventrálně a dorzálně spojené. Ventrální spojení zduřuje na pohlavní hrbolek tuberculum genitale. Laterálně od kloakálních řas vzniká párovité labioskrotální zduření a pohlavní valy – tori genitales. Na konci 6. týdne dorůstá septum urorectale kolmo ke kloakální membráně a rozděluje ji na membránu anální a ventrální část membránu urogenitální. Po proděravění těchto membrán vznikne anus a sinus urogenitalis. Sinus urogenitalis se skládá ze 3 částí: kraniální canalis vesicourethralis, tj. budoucí pars prostatica urethrae proximálně od ductus ejaculatorii, pars pelvica urogenitálního sinu, z té vzniká zbytek pars prostatica a embranacea urethrae a pars phallica urogenitálního sinu, tj. budoucí penilní uretra. Ženská uretra vzniká celá z entodermu nepárového canalis vesicourethralis, a proto neexistuje pravá hypospadie u ženy.

18 Otvor urogenitálního sinu se prodlužuje z předního pohledu na genitální výběžek ve tvaru uretrálního žlábku. Primitivní uretrální řasy lemují urogenitální ústí a uretrální žlábek po obou stranách. Genitální výběžek se prodlužuje a vytváří phallus.V 10. týdnu se začínají spojovat uretrální řasy od ústí urogenitálního sinu ke špičce penisu. Ve 14. týdnu je tato fúze dokončena a vzniká penilní uretra. Glandulární uretra se vyvíjí jako výsledek kanalizace ektodermální epiteliální chordy, která proroste glandem a spojuje se s dříve již vytvořenou penilní uretrou. Kavernózní tělesa jsou naznačena od 7. týdne jako párové mezenchymové pruhy uvnitř penisu. Spongiózní těleso vzniká diferenciací mezenchymu kolem penilní uretry. Během 3. měsíce se řasa kůže na bázi glandu distálně rozrůstá, a je-li vytvořen meatus urethrae na apexu glandu penisu, od 5. měsíce obkružuje glans preputium. Pohlavní valy se posunují kaudálně, spojují se a tvoří skrotum se znatelnou linií spojení raphae scroti.

19 Popsanou diferenciaci zevních pohlavních orgánů a diferenciaci sinus urogenitalis řídí produkce testosteronu. Hormonální vliv testosteronu, a především jeho účinnějšího metabolitu dihydrotestosteronu (DH-testosteronu) v těchto případech působí celkově na diferenciaci mužského genitálu. Chybějící androgenní stimulace nebo porucha 5-alfa–reduktázy, enzymu konvertujícího testosteron na DH- testosteron, je příčinou vývoje ženského zevního genitálu. Zvýšené hladiny endogenních nebo i exogenních androgenů u genetické ženy jsou příčinou virilizace zevního genitálu.

20 BOY ?????? GIRL

21

22

23 ETIOLOGIE A PATOGENEZE INTERSEXU Příčiny intersexu lze rozdělit na vliv chromozomálních anomálií, primární endokrinní poruchy a selhání citlivosti cílové tkáně na hormonální stimulaci. Z klinického hlediska je užitečná klasifikace intersexu na 4 skupiny podle histologické struktury gonády: 1. ženský pseudohermafroditizmus: stavy s normálními ovarii, chromozomálně většinou 46XX a s různým stupněm virilizace zevního genitálu, např. kongenitální adrenální hyperplazie dříve adrenogenitální syndrom 2. pravý hermafroditizmus: vnitřní gonádou je ovarium i varle, karyotyp a zevní genitál jsou abnormální 3. mužský pseudohermafroditizmus: přítomna dvě varlata, chromozomální vybavení většinou 46XY, zevní genitál je zčásti nebo kompletně ženský, nejčastěji neúčinností androgenů v cílových tkáních 4. smíšená gonadální dysgeneze: porucha s dysgenetickými gonádami, gonády vykazují různý stupeň dysplastických změn, často jsou nahrazeny jizevnatými pruhy, karyotypem těchto jedinců bývají mozaiky s XY a XO, zevní genitál je obojaký

24 PSEUDOHERMAPHRODITISM / TESTICULAR FEMINIZATION SYNDROME MALFORMATION, CONGENITAL androgen insensitivity syndrome

25 1.PORUCHY VÝVOJE - VROZENÉ VÝVOJOVÉ VADY I.Ageneze, aplasie, dysgeneze - orgán se nevyvine - př.: ovarií - Turnerův sy., vaginy a dělohy - Rokitanského sy II. Hypoplasie orgán nedozraje, př. vagina, děloha III. Poruchy kanalizace - př. atrezie hymenu - hematocolpos, hematometra, septum vaginy IV. Poruchy spojení Müllerových vývodů - zdvojení dělohy a pochvy různého stupně V. Poruchy zevních rodidel - př.intersexuální stavy a malformace zevních rod idel

26 2. PORUCHY ZRÁNÍ - PORUCHY PUBERTY Závažnější porucha synchronizace puberty a poruchy začátku bývají projevem choroby. PUBERTAS PRAECOX - PŘEDČASNÁ PUBERTA Projevy puberty - alespoň jednoho znaku před 8. rokem věku. Kompletní n. inkompletní. Výsledkem zkrácení pubertálního období je irreversibilně snížená tělesná výška. Příčiny mohou být různé (idiopatická - vera, genetické, poškození mozku v oblasti hypotalamu a hypofyzy, nádor ovarií, zevní příjem hormonů léky nebo potravinami). Zdroj estrogenů je bud' exogenní nebo endogenní. Léčba - podle příčiny, farmakologická suprese analogy GnRH, chirurgická léčba - nádor. PUBERTAS TARDA - OPOŽDĚNÁ NEBO CHYBĚJÍCÍ PUBERTA Obraz může být izolovaný nebo současně s poruchou růstu. Často je posunutý začátek jinak fysiologického vývoje. - familiárně. Fysiologická hranice menarche je dnes uznávána do 15 let.

27 AMENOREA PRIMARIA o Při dobrém rozvoji sekund. pohlavních znaků - anatomická porucha. o Při nedostatečném rozvoji sekund.pohl.znaků - endokrinní, genetická porucha. o Při známkách virilizace - ovariální nebo nadledvinová porucha Formy: Normo/hyper/hypogonadotropní Příčiny -Nejčastěji poruchy vývoje HHO osy, nízké procento tělesného tuku (mentální anorexie, intenzivní sport), ovariální - gonádové. Nejméně závažný je familiární časový posud začátku puberty. Diagnoza -Kompletní vyšetření pacientky, genetika, karyotyp, endokrinologické vyšetření, hormony, speciální testy. Léčba - Hormonální léčba, úprava životosprávy, fyzické zátěže, chirurgie.

28 4. ENDOKRINNÍ SYNDROMY A - Hypotalamické Anorexia nervoza - psychické onemocnění s poruchou v příjmu potravy. Nemoc je spojena s útlumem genitálního cyklu. Léčba je psychiatrická doplněná hormonální substitucí. Syndrom sportovkyň (balet, vytrvalostní běh..) trias- anoreXia, amenorea, osteoporoza. B - Hypofyzární Utlum nebo nadprodukce hypofyzárních hormonů (zánět, nádor, cévní porucha) Hyperprolaktinemie - hyperplazie nebo nádor.

29 C - Ovariální - záleží na časovém nástupu před, při nebo po pubertě. Turnerův syndrom - monozomie (45 XO). Dysgenetická ovaria, bez produkce estrogenů. Anovulace, amenorea, sterilita. Somatické příznaky - malý vzrůst ( cm), chybějí sekundární pohlavní znaky, sexuální infantilismus. Somatická stigmata - pterygium coli, gotické patro, kožní naevy. Léčba hormonální substituce. Syndrom polycystických ovarií (PCO) - porucha řízení HHO osy s hyperandrogenemií, - anovulací a sterilitou. Ovaria jsou perlově bílá s malocystickou degenerací a jsou zvětšená. Léčba subst indukce ovulace. Hyperandrogenní poruchy-T-hypertrichoza, hirzutismus, virilizace. Kromě funkčních poruch se může jednat o nádor. Léčba - podle příčiny, antiandrogeny, operace.

30 D - Poruchy pohlavní diferenciace Hermafroditismus - pravý, nepravý Syndrom testikulární feminizace (46XY) - mužský karyotyp s varlaty a žen fenotyp. Jedná se o totální necitlivost na androgeny. Zevní genitál je ženský, vnitřní genitál je však nevyvinutý, somatotyp je ženský, často atraktivní.Chybí ochlupení - hairless women. Klinickým problémem je primární amenorea, sterilita, sexuální dysfunkce. Varlata bývají často v tříselné kýle. Hrozí vznik maligního dysgerminomu, proto je indikováno odstranění gonád

31 Diagnostika a terapie některých malformací pohlavních orgánů spadá výhradně do péče gynekologa, zejména dětského, jiné vyžadují širokou interdisciplinární spolupráci řady specialistů jak při diagnóze, tak při léčbě (genetik, endokrinolog, rentgenolog, pediatr, urolog, sexuolog, psycholog, plastický chirurg, proktolog aj.).

32 Ageneze a dysgeneze gonád Pravá ageneze gonád je vzácná a mnozí ji vůbec neuznávají. O dysgenezi gonád hovoříme, vyskytuje-li se v místě gonády jen vazivový pruh průměru 2–3 mm a délky 10–35 mm. Nazýváme jej proužkovitou gonádou, která histologicky neobsahuje žádné germinální elementy (není tudíž ani možno rozlišit, zda je to dysgenetické ovarium či varle). Společným znakem pro takto postižená individua je ženský fenotyp s normálně vyvinutým ženským zevním genitálem, s pochvou, s funkceschopnou dělohou a s oběma vejcovody. V období dospívání zůstává úplný sexuální infantilismus. Při diagnostice je velmi důležité stanovení karyotypu: může jít o Turnerův syndrom s karyotypem 45,X, o čistou dysgenezi gonád při normálním ženském karyotypu 46,XX nebo při karyotypu mužském (Swyerův syndrom)

33 Malformace intersexuální Hermaphroditismus verus Oboupohlavnost čili hermaphroditismus verus je vzácná porucha, při níž jsou u postiženého jedince vyvinuta ovaria i varlata. Fenotyp může být téměř normální mužský až po téměř normální ženský se širokou škálou mezitypů. Rozhodování musí být vždy individuální a na základě interdisciplinárního zhodnocení a posouzení, zpravidla však má lepší vyhlídky na dobré funkční uplatnění (také z hlediska sexuálního života) řešení ve směru ženském. Častější než pravý hermafroditismus jsou ovšem pseudohermafroditismy, které bez ohledu na fenotypický vývoj dělíme podle přítomné pohlavní žlázy na: pseudohermaphroditismus femininus (s ovariem), pseudohermaphroditismus masculinus (s varletem).

34 Pseudohermaphroditismus femininus Adrenogenitální syndrom je nejčastějším ženským pseudohermafroditismem. Karyotyp je 46,XX, gonády jsou ovaria normální struktury, vejcovody, děloha a horní část pochvy jsou zcela normální. Distální úsek pochvy je zúžený až stenotický a ústí do urogenitálního sinusu. Zevní genitál vykazuje maskulinizaci různého stupně, kterou rozdělujeme podle Pradera do 5 typů Nejčastější je typ třetí: na genitálu dominuje velký falus, který neobsahuje uretru, a proto jej nazýváme hypertrofický nebo peniformní klitoris. Velká glans clitoridis je kryta přehrnutelným prepuciem, které je kaudálně poutáno dvojitým frenulem nahrazujícím chybějící malé stydké pysky. Pod frenulem vyúsťuje urogenitální sinus, vlastně poševní vestibulum, uzavřené kožní přepážkou mezi velkými, tzv. skrotiformními labii. Do tohoto sinusu vyúsťuje normálně utvářená ženská uretra a stenotická pochva. Adrenogenitální syndrom je způsoben geneticky podmíněným defektem 21- hyroxylázy (nebo také 11-hydroxylázy a jiných enzymů). V důsledku toho nadledviny místo kortikoidů produkují androgeny. Protože se tak děje již za intrauterinního života, projevem je maskulinizace zevního genitálu. Postnatálně, není-li onemocnění léčeno, vyvíjí se předčasná puberta heterosexuálního typu. Při včasné diagnóze (hned po narození) se podávají kortikoidy, které tlumí zvýšený výdej ACTH a dítě se pak vyvíjí normálně. Při správné medikaci normálně »žensky« dospěje, menstruuje a může i otěhotnět a těhotenství donosit. Gynekolog se podílí na diagnóze a provádí operační korekci malformovaného genitálu.

35 Pseudohermaphroditismus masculinus Nejčastějším z mužských pseudohermafroditismů je syndrom testikulární feminizace. Podstatu syndromu vystihuje lépe jeho anglický název: androgen insensitivity syndrome. Postižený jedinec má mužský karyotyp, jeho gonády jsou varlata, která mají zhruba normální mužskou endokrinní funkci, ale organismu chybějí receptory pro androgeny. Proto se nemaskulinizuje zevní genitál a jedinec se rodí se zcela normálními ženskými zevními rodidly. Varlata však produkují MIF (Müllerian inhibiting factor), který potlačí na obou stranách rozvoj paramezonefrických vývodů a v důsledku toho se nevyvinou vejcovody, děloha ani větší horní oddíl pochvy. Varlata jsou uložena buď v pánvi, nebo v tříselném kanálu (nebo dokonce před ním) či ve velkých labiích. Jsou zdrojem estrogenů, které v pubertě způsobí rozvoj typického ženského fenotypu s velkými prsy a s ženskou konfigurací postavy. Varlata jsou však dysgenetická, u nichž je vždy velké riziko zvrhnutí v maligní dysgerminom. Proto je ihned po stanovení diagnózy odstraňujeme a v pubertě zavádíme substituční hormonální terapii. Pacientky se syndromem testikulární feminizace se cítí ženami, vypadají jako ženy (zpravidla velmi atraktivního vzhledu), chybí jim však axilární ochlupení a ochlupení pubické je velmi sporé nebo chybí (»hairless women«). K lékaři se zpravidla dostaví pro primární amenoreu, některé dokonce až pro nemožnost pohlavního styku. Někdy se zjistí varlata při operaci tříselné kýly u holčičky: je velká chyba, když se tato varlata »reponují« do břišní dutiny, místo aby byla odstraněna. Proto má být u každého děvčátka před plánovanou operací tříselné kýly vyšetřen karyotyp. Nalezne-li se 46,XY, je indikováno odstranění gonád.

36 Poruchy vývoje paramezonefrických (Müllerových) vývodů a jejich derivátů Dělíme je na 1. poruchy průchodnosti, 2.poruchy splývání, 3.kombinované poruchy.

37 Poruchy průchodnosti – gynatrézie Poruchy průchodnosti rodidel (gynatrézie) vznikají buď defektem kanalizace nebo nenapojením derivátů Müllerových vývodů na kloaku nebo částečnou atrézií jejich derivátů. První podezření na ně by mělo být vysloveno již při prohlídce rodidel novorozence: vlivem mateřských estrogenů děložní hrdlo secernuje vazký hlen, který vytéká pochvou a otvorem v hymenu, takže jej můžeme na vulvě vidět. Absence hlenu v rodidlech novorozence naopak signalizuje gynatrézii a tento fakt by měl být zaznamenán v pediatrické dokumentaci tak, aby se v pubertě po této vadě aktivně pátralo. Nejčastější vadou tohoto druhu je atresia hymenalis – neprůchodnost hymenu. V hymenu chybí přirozený otvor, a proto nemůže v pubertě z rodidel vytékat hlen (vzniká mucocolpos) a po menarche ani menstruační krev (haematocolpos). Pacientka s normálním rozvojem sekundárních pohlavních znaků nemenstruuje, zato se u ní ve zhruba měsíčních intervalech opakují bolesti v podbřišku, postupně stále intenzívnější. V dalším průběhu se retence menstruační krve z pochvy rozšíří i na dělohu (haematometra) a na vejcovody (haematosalpinx). Pochva a děloha, rozepnuté retinovanou krví, vyklenují podbřišek a dolní polovinu břicha. Při vyšetření vidíme hymenální krajinu bez otvoru, lividně zbarvenou a vyklenutou – vyklenutí se zvětšuje při užití břišního lisu.

38

39

40 HYMEN normální

41 Imperforate hymen, classic appearance of bulging, blue-domed, translucent membrane.

42 Vaginal agenesis. Not to be confused with imperforate hymen. Extensive labial adhesion. Not to be confused with imperforate hymen.

43

44 Terapie je jednoduchá – operační vytvoření dostatečně prostorného otvoru v hymenu. Atresia retrohymenalis vzniká poruchou napojení »müllerovské« části pochvy na kloaku. Její klinický obraz a léčení se od hymenální atrézie podstatně neliší. Aplasia partis distalis vaginae – částečný nevývin pochvy – se projeví vznikem haematocolpos partialis (obr. 4.2B). Klinický obraz amenorey je stejný jako při hymenální atrézii, zevní rodidla však nejsou vyklenuta a lividní, při rektální palpaci hmatáme cystickou rezistenci až několik centimetrů nad úrovní řiti. Diagnostické rozlišení je možné až po vytvoření retence, tedy až v pubertě. Správná diagnóza je důležitá pro způsob operačního léčení (kolpostomií). Atresia cervicis uteri je příčinou hematometry při normální pochvě. Je to vzácná vada, vyřeší se operačním vytvořením nebo zprůchodněním kanálu děložního hrdla. Aplasia vaginae – úplné chybění pochvy – je zpravidla sdružena i s aplazií děložního hrdla při normální konfiguraci děložního těla. Vznikne v něm izolovaná hematometra. Tato vrozená vada je naštěstí vzácná, operační léčba je složitá, musí se vytvořit kanalizované děložní hrdlo a pochva.

45 Aplasia uteri et vaginae Nejzávažnějším defektem vývoje Müllerových vývodů je úplná aplazie dělohy a pochvy (syndrom Rokitanského a Küsterův). Pacientka je normálně vyvinutá žena s funkčními vaječníky, k lékaři přijde zpravidla pro primární amenoreu při dobrém rozvoji sekundárních pohlavních znaků. Vyšetřením zjistíme na normálně vyhlížejících zevních rodidlech neprůchodnou hymenální krajinu, palpací per rectum ani ultrazvukem nenalezneme dělohu. Při laparoskopii je v centru pánve příčná řasa (jakási »prázdná« plica lata uteri), ze které laterálně směřují drobnější vejcovody, pod nimi visí zcela normální ovaria. Na mediálních koncích vejcovodů bývají někdy drobné solidní, neluminizované děložní rudimenty. Terapie: postižená nebude nikdy menstruovat, neotěhotní a nemůže mít pohlavní styk. První dva defekty bohužel napravit nelze, můžeme jí jen umožnit pohlavní život vytvořením umělé pochvy. Jednou z léčebných možností je neoperační vytváření pochvy instrumentální dilatací-často neúspěšná. Operační řešení tzv. neoplastikou pochvy je metodou volby s trvalým úspěchem. Léčení (neoperační i operační) však probíhá až v době plné psychosexuální zralosti, když žena sama již touží po pohlavním životě, bez něhož nemá žádný způsob korekce vady trvalý efekt. Novotvořenou pochvu totiž nejlépe udržuje »fyziologická dilatace« pohlavním stykem. Žena s tímto syndromem by ovšem mohla být dárkyní oocytů, které by tzv. náhradní matka mohla donosit.

46 Poruchy splývání paramezonefrických (Müllerových) vývodů způsobují řadu malformací od nejjednodušších, jen naznačných, až po úplné zdvojení dělohy a pochvy. Z praktického hlediska rozdělujeme zdvojené vady dělohy na jednoplášťové a dvouplášťové. U jednoplášťových vad je děloha zvnějšku (při laparoskopii či laparotomii) jednolitá, zpravidla širší, teprve její dutina je částečně nebo úplně zdvojená. Patří sem: uterus subseptus: dutina je od fundu směrem dolů neúplně rozdělena septem, které nedosahuje až k vnitřní brance děložního hrdla; uterus septus: dutina je septem rozdělena až do hrdla.

47 U dvouplášťových malformací je částečné či úplné rozdvojení dělohy patrno i na jejím vnějším tvaru: uterus arcuatus má konturu děložního fundu konkávní místo normální konvexní, tvar děložní dutiny může být obdobný; uterus bicornis má tělo zřetelně rozštěpené ve dva rohy, z každého odstupuje jeden vejcovod; uterus bicorporeus unicollis má zdvojené tělo, které ústí do jediného hrdla; uterus duplex (uterus bicorporeus bicollis) znamená kompletní zdvojení dělohy. Zdvojení může pokračovat i na pochvu, která je rozdělena jen částečně – uterus duplex cum vagina septa, nebo úplně – uterus duplex cum vagina duplice (uterus didelphys).

48

49

50

51 Tento druh vývojových vad nepůsobí ženě zpravidla žádné obtíže a diagnostikuje se obvykle náhodně nebo při poruchách plodnosti: při nich (hlavně při úplné či neúplné přepážce, která deformuje děložní dutinu) žena potrácí nebo ani nemůže otěhotnět, popřípadě vada podmiňuje patologické polohy plodu v děloze (např. příčnou polohu). Není to však vždy, úplné zdvojení vnitřních rodidel nevylučuje normálně probíhající těhotenství a nekomplikovaný porod.

52 Kombinované poruchy vývoje Müllerových vývodů (syndrom inkompletního zdvojení vnitřních rodidel) Kombinované poruchy vývoje Müllerových vývodů jsou způsobeny tím, že nesplynuly, navíc však jeden z nich za embryonálního vývoje nedocestuje až k paramezonefrickému hrbolku a nenapojí se na kloakální výchlipku. Vzniká tzv. syndrom inkompletního zdvojení vnitřních rodidel. Ten je vždy sdružen s aplazií ledviny a ureteru na straně postižené atrézií (obr. 4.4.). Pacientku přivede k lékaři bolest při menses, která se měsíc od měsíce zvětšuje (podobně jako při jiných gynatréziích). Vyšetřením se zjistí »cystická« rezistence v pánvi zasahující zpravidla velmi nízko nad poševní vchod. K diagnóze přispěje ultrasonografie a také chybění jedné ledviny. Terapie spočívá ve vytvoření široké komunikace atretické pochvy či dělohy do normální pochvy tak, aby se umožnil volný odtok menstruační krve z obou částí.

53 Jiné vývojové vady dělohy Poruchou kanalizace Müllerových vývodů může vzniknout i tzv. uterus solidus (aplasia endometrii): děloha je hypoplastická až rudimentární, při ultrasonografii se neprokáže žádný odraz endometria a přirozená ani umělá estrogenová stimulace nevyvolá krvácení. Dystrophia uteri znamená poruchu utváření, kdy dělohu nelze zařadit do žádné z fyziologických typů. Patří sem děloha s atypicky dlouhým hrdlem a malým kulovitým tělem (děloha lulkovitá) či naopak děloha s krátkým hrdlem ap. Společným znakem je tuhá konzistence dělohy a hyperflexe (hyperanteflexe nebo i hyperretroflexe). Sdružené vrozené vývojové vady Vývojové vady rodidel se často sdružují s anomáliemi močového systému a střevního ústrojí.

54 Odchylné vyústění močové trubice Tato vada se nejčastěji vyskytuje u intersexuálních malformací. Hypospadie ženské uretry je vyústění jinak normálně vyvinuté močové trubice do pochvy. Epispadie je rozštěp přední stěny uretry, zpravidla i se svěračem, takže jej provází absolutní inkontinence moči. Vyskytuje se obvykle při extrofii močového měchýře, při níž obvykle chybí i část přední břišní stěny a i část stydkých kostí, takže pánevní pletenec není uzavřen. Tuto závažnou sdruženou vadu řeší komplexně dětský chirurg-urolog a plastický chirurg, gynekolog spolupracuje na rekonstrukci rozštěpené vulvy. Děloha, vejcovody a ovaria jsou normální, pacientky mohou teoreticky i otěhotnět a donosit těhotenství až k ukončení císařským řezem. V rodidlech (nejčastěji v pochvě) může vyúsťovat nadpočetný ureter. Protože močový měchýř se sfinkterem a uretra jsou normální, pacientka močí s plnou volní kontrolou, přitom jí však stále po kapkách odtéká moč z nadpočetného ureteru (tzv. incontinentia ureterica).

55

56 Female epispadia

57 Figure 1. Classes of hypospadias by location of the meatus. (A) Anterior, on the inferior surface of the glans penis. (B) Coronal, in the balanopenile furrow. (C) Distal, on the distal third of the shaft. (D) Penoscrotal, at the base of the shaft in front of the scrotum. (E) Scrotal, on the scrotum or between the genital swellings. (F) Perineal, behind the scrotum or genital swellings.

58 ŽENSKÝ PSEUDOHERMAFRODITIZMUS Kongenitální adrenální hyperplazie (CAH) - adrenogenitální syndrom (AGS) [9] Jde o enzymatický defekt v syntéze nadledvinových steroidů. Hypokortikalizmus stimuluje sekreci ACTH (negativní zpětná vazba), kortikotropní hormon podporuje růst nadledvin. Pro enzymatický defekt se však hromadí prekurzory kortikoidů, některé mají androgenní účinky (dehydroepiandrosteron) a způsobí virilizaci zevního genitálu. Podle závažnosti virilizace rozdělil Prader nález u nemocných do 5 stupňů: I.ženský fenotyp s hypertrofií klitorisu II. hypertrofický klitoris, zkrácení vzdálenosti mezi zevním ústím uretry a pochvou (tzv. hypospadické postavení uretry) III. hypertrofický peniformní klitoris, sinus urogenitalis, fúze velkých labií IV. peniformní klitoris, perineální vyústění sinus urogenitalis imitující perineální hypospadii uretry, fúze labií V. zevní genitál mužského typu s nebo i bez hypospadického vyústění sinu urogenitálního Kongenitální adrenální hyperplazie je v 95 % způsobena defektem 21-hydroxylázy nebo 11-betahydroxylázy.

59

60

61 Prader V, 14 y.o., sex identita -muž, bez iontové poruchy

62 Genetické vybavení dívky je normální 46XX, gonádou jsou ovaria, pohlavní vývody jsou normálně utvořené tuby, děloha a pochva. Vlivem nadledvinových androgenů (především dehydroepiandrosteronu) se mění vzhled zevního genitálu od hypertrofie klitorisu až po mužský vzhled (Prader I až V). U pacientů s CAH, jejichž zevní genitál má chlapecký vzhled, nehmatáme varlata, vyšetřením močové trubice nalézáme vchod do pochvy (sinus urogenitalis), při vyšetření vnitřního genitálu objevujeme dělohu, vejcovody a vaječníky. Diagnózu potvrdí hormonální vyšetření, vysoká hladina 17-hydroxysteroidů v séru, nízký kortizol, vysoké ACTH a zvýšené odpady 17-ketosteroidů a pregnantriolu v moči. U těžších poruch dochází současně k iontové poruše (deplece mineralokortikoidů), hyponatremii, hyperkalemii a hypovolemii.

63 Kongenitální adrenální hyperplazie (CAH) Partial Androgen Insensitivity

64 V prenatálním období je možné stanovit diagnózu CAH na základě vysokých hladin 17-hydroxyprogesteronu v amniální tekutině asi ve 4. až 5. měsíci gravidity. Dnes víme, že gen způsobující poruchu tvorby 21-hydroxylázy je umístěn na 8. chromozomu, a jsme schopni genetickou poruchu v časném těhotenství odhalit a zabránit virilizaci plodu léčbou dexamethazonem podávaným matce [4]. Dívky s CAH jsou léčeny substitucí kortikoidů. Součástí léčby je chirurgická korekce zevního genitálu, částečná klitoridektomie, případně vulvovaginoplastika. Při úspěchu hormonální léčby má dívka menstruační cyklus a může být fertilní. Zevní virilizace Jinou příčinou ženského pseudohermafroditizmu je sekrece virilizujích hormonů při tumoru ovaria matky (luteom nebo arhenoblastom) nebo exogenní testosteron, steroidní anabolické hormony nebo norderiváty progesteronu podané v prvním trimestru gravidity.

65 PRAVÝ HERMAFRODITIZMUS Jedná se o vzácný stav charakterizovaný současným výskytem germinativních složek ovaria a varlete. Karyotyp je různý, v 70 % 46XX, ve 20 % mozaikový, vzácně asi v 7 % 46XY. Po vyloučení adrenogenitálního syndromu je průkazný nález histologický při biopsii gonád. Nález současně varlete a ovaria, nebo smíšené gonády ovotestis dokazuje diagnózu. V přítomnosti chromozomu Y je u 10 % pacientů s pravým hermafroditizmem nebezpečí vzniku gonadoblastomu varlete. Strategie léčby, většinou změna pohlaví na ženské, vyplývá z převahy ženského vnitřního genitálu u pacientů, obtížnější konverze zevního genitálu z obojaké formy na mužský typ, doporučení orchiektomie u chromozomálních chlapců a jen raritního nálezu normálního spermiogramu. Fertilita u konvergovaných dívek je vzácně možná. 3 dny starý novorozenec vpravo varle, vlevo ovotestis

66

67 MUŽSKÝ PSEUDOHERMAFRODITIZMUS Je to abnormální vývoj genitálu v přítomnosti varlat. Nejčastějším nálezem karyotypu je 46XY. Vadu působí porucha testikulární funkce, způsobená enzymatickým defektem syntézy androgenů. Při defektu 3-betahydroxysteroiddehydrogenázy, enzymu v syntéze testosteronu a současně v syntéze steroidů nalézáme různý stupeň hypogenitalizmu, často s hypospadií, ale současně s varlaty, i když často ve vysoké retenci. Dítě je záhy ohroženo iontovou krizí (současný defekt syntézy mineralokortikoidů). Enzymatický defekt v syntéze testosteronu ve varlatech plodu bez ovlivnění metabolizmu kortikoidů v nadledvinách (defekt 20-alfahydroxylázy, 17,20-desmolázy, 17-alfahydroxylázy nebo 17-ketoreduktasy) působí poruchu virilizace genitálu, hypospadii, rozštěp skrota, chordu až k nálezu ženského fenotypu bez iontové poruchy. Izolovanou poruchu virilizace zevního genitálu působí defekt 5-alfareduktázy, enzymu, který konvertuje testosteron na účinnější dihydrotestosteron (DH-testosteron). V nepřítomnosti MIF produkovaného u chlapce Sertoliho buňkami varlat se vyvíjejí vedle nadvarlat, chámovodů a semenných váčků i tuby a děloha [6]. Varlata jsou většinou ve vysoké abdominální retenci (MIF podle Hutsona řídí 1. fázi sestupu varlete k tříselnému kanálu).

68

69 Vedle těchto endokrinních poruch je nejčastější příčinou mužského peudohermafroditizmu necitlivost cílových tkání na testosteron a DH-testosteron. Extrémním nálezem této tzv. receptorové nemoci (dnes prokázaně s genetickou příčinou, defektem genu na chromozomu X) je syndrom testikulární feminizace. Tyto fenotypické ženy s ženskou psychosexuální orientací mají karyotyp 46XY, slepě končící pochvu, chybí u nich tuby a děloha (regrese působením MIF z varlat) ale chybí i mužské genitální struktury (necitlivost na testosteron a DH-testosteron). Pacientky mají varlata uložená v břišní dutině, ingvinách nebo labiích. Prvním příznakem je často až primární amenorea. Součástí léčby je dlouhodobá hormonální substituce estrogeny a gestageny a odstranění varlat.

70 SMÍŠENÁ GONADÁLNÍ DYSGENEZE Gonádou těchto pacientů je obvykle dysgenetické varle na jedné straně a pruhovitá dysplastická gonáda na straně druhé, chromozomálně jsou možné mozaiky 45X0 a 46XY nebo jenom 45X0 nebo 46XY. Všichni pacienti mají na straně nefungující gonády zbytky struktur Müllerova vývodu, jejich virilizace je nedostatečná. Riziko malignity v nesestouplém dysgenetickém varleti je 30 %. Pacientky s genotypem 45X0 jsou dívky se znaky Turnerova syndromu: malý tělesný vzrůst, krátký krk, pterygium colli, soudkovitý hrudník, flekční rýha na dlaních, anomálie nehtů, gotické patro, tzv. Rybí ústa a pigmentové névy. V pubertě se neobjeví sekundární pohlavní znaky, nedostaví se menstruace. U dívek s mozaikovou chromozomální poruchou jsou znaky méně vyjádřené, dívka může menstruovat. Je-li dysgenetická pruhovitá gonáda oboustranná (chudá gonadální dysgeneze) je fenotypická dívka vždy sterilní, s primární amenoreou, má-li však v chromozomální výbavě Y chromozom hrozí nebezpečí malignity pruhovitých gonád a je indikováno jejich odstranění.

71

72 SYNDROM DYSGENEZE SEMENOTVORNÝCH TUBULŮ (KLINEFELTERŮV SYNDROM) Je nejčastější chromozomální anomálií, karyotypem syndromu je 47XXY trizomie (může se vyskytnout i jako polyzomie X např. XXXY nebo s polyzomií Y např. XXYY). Závažnost klinických příznaků závisí na počtu chromozomů X. Charakteristické jsou testikulární změny. Varlata jsou menší a tužší, histologicky se sklerotizací, hyalinizací a atrofií semenotvorného epitelu, v dospělosti s azoospermií a sníženou produkcí testosteronu, klinicky jsou muži eunuchoidního vzhledu s gynekomastií, s ženským rozložením tuku a ochlupení, nemocní mohou mít snížený intelekt. Léčbou je substituce androgenů s cílem zlepšit sexuální funkci, rozvoj druhotných pohlavních znaků a zamezit vzniku osteoporózy. Pacienti jsou většinou sterilní. Adolescent male with Klinefelter syndrome who has female-type distribution of pubic hair, as well as testicular dysgenesis.

73 Obecně Vrozené vývojové vady (VVV) jsou defekty orgánů, ke kterým došlo během Prenatálního vývoje plodu a jsou přítomny při narození jedince. Postihují v různém rozsahu okolo 3% novorozenců. Prevenci vrozených vývojových vad a jejich včasnou diagnostikou se zabývá genetické poradenství. Příčiny vzniku Příčinou vzniku VVV mohou být změny genetické informace - tedy mutace nebo různé vnější vlivy. Tyto vnější faktory, které VVV způsobují (mají teratogenní účinek), označujeme jako teratogeny.

74 Teratogeny ·Chemické - patří sem především různá léčiva (například některá antibiotika, antiepileptika, cytostatika); prokázán je i teratogenní účinek alkoholu a drog. Potencionálně jsou samozřejmě nebezpečné všechny chemické látky s mutagenní aktivitou (např. těžké kovy). ·Fyzikální - z fyzikálních teratogenů se můžeme nejvíce setkat se zářením. Radioaktivní záření může způsobovat zlomy chromosomů, zatímco RTG záření může nepříznivě ovlivnit vývoj neurální trubice. Proto by těhotné v prvních 3 měsících raději RTG vyšetření podstupovat neměly. Pokud je to možné, lze užít šetrnější zobrazovací techniky (ultrazvuk). Dalším fyzikálním teratogenem je kromě záření ještě vysoká teplota. ·Biologické - sem patří různé infekce matky, které zejména v časných stádiích těhotenství mohou vážně narušit vývoj plodu. Patří sem toxoplazmóza (Toxoplasma gondii), zarděnky (Rubivirus), syfilis (Treponema pallidum), AIDS (HIV) a infekce způsobené cytomegaloviry (CMV), virem varicella-zoster nebo různými herpes viry (EB virus). Přímý teratogenní vliv mohou mít také některé nemoci matky, např. diabetes mellitus nebo fenylketonurie.

75 Příklady vrozených vývojových vad SPINA BIFIDA Patří mezi poruchy vývoje neurální trubice, která dává za vznik CNS. Rozštěp páteře - porucha splynutí obou polovin obratlového oblouku, což může mít za následek prolaps obsahu páteřního kanálu. Existují dvě formy, lehčí - uzavřená forma Spina bifida oculta a těžší forma - Spina bifida cystica, která již postihuje i míchu. K nejzávažnějším komplikacím patří hydrocefalus a možnost infekce nervové soustavy. Prognóza závisí na míře i místě postižení míchy. Původ neznámý - uvažuje se o kombinaci dědičných i nedědičných faktorů.

76

77 ANENCEFALUS Anencefalie je další typ postižení neurální trubice, který se vyznačuje různě velkou absencí mozku a v extrémním případě i míchy. Součástí jsou často malformace dalších orgánů (končetin, zažívacího traktu...). Setkáváme se s deformitami lebky (acrania - chybění calvy). Jde o vadu neslučitelnou se životem, postižení jedinci se rodí mrtví nebo umírají během několika dní po narození. Dědičnost není zcela známa, nejpravděpodobnější je multifaktoriální dědičnost, uvažuje se i o autozomálně recesivní či X-vázané dědičnosti. ENCEFALOKÉLA Taktéž jde o defekt neurální trubice, tentokráte jsou poškozeny membránové i kostěné obaly, které obalují mozek. Část mozku se tímto defektem dostává skrze lebku v útvaru krytém kůží i mozkovými plenami. Často je tato vada spojená s mikrocefalií (abnormálně malou calvou), poměrně častý je i hydrocefalus. Míra úmrtnosti závisí na závažnosti, pohybuje se mezi % (u extrémně komplikovaných případů).

78

79 HYDROCEFALUS Hydrocefalus je vrozená vada charakterizovaná nahromaděním většího množství mozkomíšního moku v komorovém systému mozku (hydrocefalus internus) nebo mezi mozkem a dura mater (hydrocefalus externus). To je často spojeno s deformitami lebky (makrocefalie - nadprůměrně velká calva). V důsledku toho se sekundárně zvětšuje velikost hlavičky plodu a dochází k poškození dalšího vývoje mozku (atrofie mozku). Existuje řada příčin vzniku. Vrozený hydrocefalus se může vyskytovat samostatně nebo jako součást různých syndromů. Může být zapříčiněn i prodělanými infekcemi během těhotenství (toxoplazmóza) nebo hypersekrecí mozkomíšního moku. OMFALOKÉLA Omfalokéla je defekt břišní stěny, který je charakteristický vyhřeznutím střevních kliček do pupečníku. Defekt je způsoben nedokonalou repozicí fyziologické hernie (střevní kličky se nevrátí zpět z pupečního stvolu při vývoji gastrointestinálního traktu). Omfalokéla může být doprovázena vadami srdce a vylučovací soustavy. GASTROSCHÍZA Jde taktéž o defekt břišní stěny s výhřezem orgánů dutiny břišní. Na rozdíl od omfalokély je postižena paraumbilikální krajina (není zasažen pupek). Asi ve čtvrtině případů je gastroschíza doprovázena další vadou gastrointestinálního traktu.

80

81

82

83 VVV SRDCE Vrozené vývojové vady srdce jsou jedny z nejčastějších vůbec. Velmi častou vadou je defekt předsíňového nebo komorového septa, tyto defekty se však často ani neprojeví. K život ohrožujícím VVV srdce patří např. stenóza plicnice, transpozice velkých tepen nebo koarktace aorty.

84 Geneticky podmíněné choroby Obecně Monogenní genetické choroby jsou důsledkem mutací, jejich ovlivnění vnějším prostředím bývá minimální. Databáze OMIM (Online Mendelian inheritance in man), obsahuje v současnosti přes 5000 popsaných monogenních chorob. Samotná podstata genetických chorob může být různá. V některých případech metabolických chorob je na vině nedostatek enzymu, který katalyzuje určitou metabolickou dráhu (případ klasických metabolických chorob jako jsou fenylketonurie nebo galaktosemie). V jiných případech může být na vině porucha syntézy strukturní částice buňky (např. membránových kanálů u cystické fibrózy nebo membránových receptorů u familiérní hypercholesterolemie) nebo je poškozena syntéza strukturního proteinu, což se dotýká celých tkáňových systémů (osteogenesis imperfecta, svalové dystrofie). Často lze následek deficitu produktu mutovaného genu odvodit logicky (mutace v genech pro syntézu globinových řetězců způsobují příslušné hemoglobinopatie; nedostatek některých srážecích faktorů způsobuje hemofilii atd.). Je třeba si uvědomit, že ne vždy negativně působí deficit produktu, ale díky mutaci se může syntetizovat pozměněný produkt, který může mít mnohem negativnější vliv, než jeho samotný nedostatek. V potaz je také nutno brát všechny biochemické a fyziologické interakce, které se týkají sledovaného produktu.

85 Choroby autozomálně recesivně dědičné Fenylketonurie: (PKU, Hyperfenylalaninémie, Föllingova nemoc, fenylketonurická oligofrenie) Vrozená porucha metabolismu aminokyseliny fenylalaninu (nelze nasyntetizovat příslušný enzym – fenylalaninhydroxylasu), který nemůže být přeměněn na tyrosin, a tudíž jeho hladina v krvi stoupá a odbourává se na jiné produkty. To vede k poškozování CNS a následné mentální zaostalosti. U postižených jedinců musí být dodržována přísná dieta, potom je onemocnění relativně bezproblémové. Neléčené onemocnění může CNS způsobit těžké defekty. Matky i s lehčí formou onemocnění musí během těhotenství dietu přísně dodržovat, jinak hrozí poškození vývoje plodu. Výskyt onemocnění v populaci je asi 1 : Dědičnost - autosomálně recesivní Galaktosemie: Chybí enzym pro trávení galaktosy, která se hromadí v organismu a alternativní cestou se metabolizuje na galaktitol. Ten působí toxicky na játra, mozek (vznik mentální retardace), ledviny a oční čočky a může vést k jejich poškození až slepotě. Neléčené onemocnění vede až ke smrti jedince. Galaktosa je mléčný cukr a proto musí být nemoc u novorozenců rychle diagnostikována a jako terapie nasazena bezmléčná dieta. Výskyt asi 1 : Dědičnost - autosomálně recesivní Cystická fibrosa: Viníkem choroby je mutace CFTR (Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) genu, díky které je kódován vadný protein, a ten způsobí nefunkčnost membránových iontových kanálů v postižených buňkách. Jde o jedno z nejčastějších autozomálně recesivních onemocnění člověka (asi 1 : 2500). Postihuje žlázy s vnitřní sekrecí (pankreas, játra). V plicích se navíc tvoří vazký hlen, vedoucí k respiračním potížím a infekce dýchacích cest může vést až k vážnému poškození plic, i smrti. Ucpávání žlučovodů zase vede k poruchám trávení. U postižených žen je plodnost snížená, muži bývají neplodní.Dědičnost - autosomálně recesivní

86 Choroby autozomálně dominantně dědičné Familiární hypercholesterolemie: Způsobena mutací genu, kódujícího membránový receptor pro LDL (low density lipoproteins). LDL jsou skupina lipoproteinů, která transportuje většinu cholesterolu. Postižení jedinci mají mnohem vyšší riziko vzniku infarktu myokardu, než zbytek populace. Dědičnost - autosomálně dominantní (neúplná dominance) Syndaktylie, polydaktylie: Srůst, respektive znásobení několika prstových článků. Onemocnění je relativně časté, ale dá se velmi dobře řešit chirurgickou cestou v raném věku. Dědičnost - autosomálně dominantní nebo dle příslušného asociovaného syndromu Brachydaktylie: Projevuje se krátkými, zavalitými prsty. Často též malý vzrůst + krátké ruce a nohy. Rozsah je velmi variabilní. Dědičnost - autosomálně dominantní nebo dle příslušného asociovaného syndromu Arachnodaktylie: Hlavním projevem jsou nepřirozeně dlouhé a tenké prsty. Taktéž celé končetiny mohou být abnormálně dlouhé a tenké. Vyskytuje se i jako součást různých syndromů (viz Marfanův syndrom) Dědičnost - autosomálně dominantní nebo dle příslušného asociovaného syndromu

87 Huntingtnova chorea: Onemocnění má značně pozdní nástup až mezi 35. a 45. rokem věku. Po nástupu choroby dochází k degenerativním změnám na mozku, což se projevuje motorickými poruchami (neúčelné pohyby, chorea) a progresivní demencí. Dochází k celkovým změnám osobnosti a postižení umírají. Dědičnost - autosomálně dominantní Marfanův syndrom: Mezi příznaky patří arachnodaktylie (dlouhé a tenké prsty), nadměrný vzrůst, dlouhý a úzký obličej s prominujícím nosem, dlouhé a tenké končetiny. Vyskytují se srdeční vady. Délka života bývá zkrácena, někdy se vyskytují náhlá úmrtí. Dědičnost - autosomálně dominantní Leidenská mutace: (Faktor V Leiden) Dědičná trombofilie (zvýšená srážlivost krve). Při delším znehybnění mají trombofilici vysoké riziko tromboembolické choroby (TEN). V cévách se utváří tromby (krevní sraženiny), které se mohou utrhnout - vzniká embolus, který zapříčiní embolii a tím i smrt postiženého. Nejvýznamnější mutací, způsobující dědičnou trombofilii, je tzv. "Leidenská mutace" (vzniká tzv. FVL - Faktor V Leiden, což je pozměněný faktor V hemokoagulační kaskády). Dědičnost - autosomálně dominantní Osteogenesis imperfecta: Jde o dědičnou poruchu tvorbu kolagenu. Vyznačuje se vysokou náchylností kostí k frakturám a deformitami kostry (skolióza, trojúhelníkovitá tvář). Přítomné mohou být i vady kardiopulmonálního systému. Existuje několik různě závažných typů této choroby. Dědičnost - autosomálně dominantní

88

89

90 Choroby gonozomálně dědičné: Gonosomálně dědičné choroby jsou vázány na gonosomech. V drtivé většině jde o choroby vázané na chromosomu X. Proto také někdy gonosomální dědičnost označujeme jako dědičnost X-vázanou. Gonosomálně recesivní choroby postihují většinou muže. Ženy bývají častěji přenašečky a jen zřídka jsou samy postiženy (recesivní homozygotky). Vzhledem k tomu, že u ženy je v každé buňce jeden z X chromosomů inaktivován (a to zcela náhodně, bez ohledu na to, zda nese mutovanou alelu nebo ne), mohou i heterozygotky vykazovat určité příznaky onemocnění, s ohledem na to, kolik buněk obsahuje inaktivovaný X chromosom se zdravou alelou. Gonosomálně dominantní choroby postihují obě pohlaví, postižený otec však nikdy nepředá nemoc svému synovi, zatímco všechny jeho dcery budou postiženy (samozřejmě uvažujeme X-vázanou dědičnost). Hemofilie: Hemofilie je vrozená nesrážlivost krve. Rozlišuje se hemofilie A, podmíněná dysfunkcí srážlivého faktoru VIII a hemofilie B, způsobená nedostatkem faktoru IX. Klinicky jsou oba typy stejné, projevují se krvácením do měkkých tkání, svalů i kloubů. Dědičnost - gonosomálně recesivní Daltonismus: Jedna z vrozených příčin barvosleposti. U postižených chybí schopnost rozlišit červenou a zelenou barvu. Dědičnost - gonosomálně recesivní Svalové dystrofie: Duchennova (DMD) a Beckerova (BMD) svalová (muskulární) dystrofie Charakteristickým projevem jsou hypertrofická lýtka. Duchennova svalová dystrofie má závažnější prognózu; a postižení umírají okolo 20. roku života na srdeční nebo respirační selhání.Beckerova svalová dystrofie má mírnější průběh. Dědičnost - gonosomálně recesivní

91 Syndrom fragilního X chromosomu: Jde o jednu z nejčastějších příčin vrozené mentální retardace (po Downově syndromu). Jak název napovídá, je příčina nemoci spojena s fragilním místem na X chromosomu (Xq27). Kromě středně těžké mentální retardace patří k projevům onemocnění i hyperaktivita, charakteristický vzhled (protažený obličej, zvětšené ušní boltce, prominující brada, zvětšená varlata). Onemocnění postihuje především chlapce, mírnou mentální retardaci mohou vykazovat i některé ženy - přenašečky. Vitamin D rezistentní rachitis: Jde o jeden z typů křivice, která je rezistentní vůči léčbě vitamínem D. Globinová onemocnění: Hemoglobin je červené krevní barvivo, schopné vázat (prostřednictvím atomu dvojmocného železa) kyslík Srpková anemie: (Sickle cell anemia) Těžká, dědičná forma hemolytické anemie. Heterozygoti jsou zdraví, pouze za výjimečných okolností se u nich mohou objevit nějaké potíže. Heterozygoti jsou mnohem odolnější proti malárii, než zdraví jedinci; v oblasti výskytu malárie tvoří heterozygoti až polovinu populace. Thalasémie: Jedny z nejobvyklejších monogenních chorob světa, časté především ve středomoří. Projevem je různě těžká hemolytická anémie. Mitochondriálně dědičné choroby Mitochondriálně dědičné choroby jsou způsobeny mutacemi v mitochondriální DNA (mtDNA) a dědí se pouze po matce. Leberova atrofie optiku: Jde o onemocnění s nástupem na začátku dospělosti a projeví se rychlým, progresivním a oboustranným ubýváním zraku a následnou slepotou.

92 Chromosomové aberace a jimi způsobené syndromy Obecně Chromosomové aberace jsou mutace na chromosomální úrovni. Můžeme je rozdělit na strukturní (jako jsou různé delece či inverze chromosomů), nebo numerické. K numerickým aberacím řadíme buď euploidie, kdy je znásobena celá chromosomová výbava (triploidie, tetraploidie) nebo aneuploidie, kdy se početní odchylka týká pouze některého chromosomu (trisomie, monosomie). Numerické odchylky autosomů Downův syndrom: Způsoben trisomií 21. Chromosomu Výskyt asi 1 / 700. Riziko výskytu Downova syndromu se prudce zvyšuje u matek nad 35 let věku. Manifestace: zpomalený vývoj, hypotonie, různý stupeň mentální retardace, velký jazyk, široké ruce, krátké prsty, malý nos a ústa. Délka života může dosáhnout až normálních hodnot, největšími riziky jsou případné vrozené vady srdce a zvýšené nebezpečí vzniku leukémie.

93 Downův syndrom

94

95

96 Numerické odchylky gonosomů Turnerův syndrom: Monosomie chromosomu X. Výskyt asi 1 / narozených dívek (velké množství případů tohoto syndromu končí spontánním potratem). Manifestace: opožděný sexuální vývoj, malá postava, většinou sterilita, absence sekundárních pohlavních znaků, IQ normální. Klinefelterův syndrom: Podmíněno karyotypem 47XXY (může být i třeba 48XXXY, 48XXYY nebo 49XXXXY). Výskyt asi 1 / 1000 narozených chlapců. Manifestace: Neplodnost, průměrný až vysoký vzrůst, u všech forem hypogenitalismus (zmenšené pohlavní orgány), gynekomastie. Superfemale: Karyotyp 47XXX. Výskyt asi 1 / 1000 narozených dívek. Manifestace: mírná mentální retardace (avšak vzácně), omezená plodnost (způsobená nadpočetným X chromosomem). Většina případů není diagnostikována pro minimální fenotypový projev. Supermale: Karyotyp 47XYY. Výskyt asi 1 / 1000 narozených chlapců. Manifestace: může být vyšší postava, snížená plodnost (způsobená nadbytečným Y chromosomem), vzácně mírná mentální retardace. Dřívější předpoklady o zvýšených sklonech k agresi nebyly potvrzeny. Většina případů není diagnostikována pro minimální fenotypový projev.

97

98 Klinefelter Syndrome (2n = 47, XXY)

99

100 Strukturní aberace Syndrom Cri du Chat: Syndrom kočičího křiku. Způsoben delecí na p raménku (krátkém raménku) 5. chromosomu. Manifestace: pláč připomínající mňoukání kočky, malformované ušní boltce, mentální retardace, vrozené vady srdce.

101 Mikrodeleční syndromy Mikrodeleční syndromy jsou způsobeny chyběním (delecí) malých chromosomálních úseků. V podtatě jde tedy o strukturní aberace. Prader-Willi syndrom: Způsoben delecí úseku 15q11-q13 na paternálním chromosomu (nebo stavem, kdy oba pacientovy chromosomy jsou od jednoho rodiče, v tomto případě od matky). Vlastním projevy syndromu jsou hypotonie, strabismus, psychomotorická retardace a přejídání, které způsobuje progresivní obezitu. Angelmanův syndrom: Způsoben delecí úseku 15q11-q13 na maternálním chromosomu Charakterizován těžkou mentální retardací, poruchami růstu a vývoje. Postižení jedinci mají "veselý" výraz obličeje (syndrom je někdy označován jako happy puppet syndrome) a vykazují křečovité neúčelné pohyby. Syndrom Charcot-Marie-Tooth: Jedna z forem tohoto syndromu může být způsobena delecí či duplikací úseku 17p12. Syndrom je charakteristický degenerací motorických i sensitivních nervových zakončebí distálních částí končetin, spojený se svalovou atrofií v příslušných oblastech. Di-Georgův syndrom: Způsoben delecí úseku 22q11. U postižených nacházíme srdeční vady, mentální retardaci, malformace v obličejové krajině, absenci thymu a příštitných tělísek (asociace CATCH 22). Cat eye syndrom: Způsoben duplikací úseku 22q11. Kromě charakteristického vzhledu očí může být přítomna mentální retardace a různé malformace v obličeji.


Stáhnout ppt "VVV rodidel- ageneze, malformace, gynatrezie, poruchy splývání MUDr. Robin Malina Ph.D."

Podobné prezentace


Reklamy Google