Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Farmakoterapie t ě hotných MUDr. Jiří Slíva, Ph.D.

Podobné prezentace


Prezentace na téma: "Farmakoterapie t ě hotných MUDr. Jiří Slíva, Ph.D."— Transkript prezentace:

1 Farmakoterapie t ě hotných MUDr. Jiří Slíva, Ph.D.

2 Rizika farmakoterapie u gravidních  Podání kontraindikovaného léku  Nepodání indikovaného léku

3 Realita  SPC/PIL:  „lze podat pouze v případě, kdy potenciální přínos pro matku převažuje nad potenciálním rizikem pro plod“  = ALIBISMUS

4 Kategorie rizik - FDA  A  A - kontrolované studie u těhotných neprokázaly riziko - levothyroxin, liothironin  B  B - studie na zvířatech neprokázaly riziko a kontrolované studie u žen nebyly provedeny - paracetamol  C  C - prokazatelně teratogenní nebo embryocidní u zvířat, žádné studie u žen nebo nejsou dostupné údaje u zvířat ani žen - teofylin, amlodipin  D  D - existují doklady rizika pro lidský plod, ale z důvodu nenahraditelnosti v kritických situacích, může být podán - beta-blokátory, ACEi (III. trimestr)  X  X - riziko jednoznačně převažuje nad prospěchem perorální kontraceptiva, statiny

5 Kategorie rizik  Austrálie (ADEC) - A, B 1-3, C, D, X A - prokazatelně bezpečné X- prokazatelné teratogeny  Německo - stupeň

6 terminologické poznámky…  Vývojová toxicita  Vývojová toxicita se týká škodlivého působení látky během vývoje organismu, tj. od prenatálního období až do puberty. Poškození vzniklá během prenatálního vývoje (tj. od početí do porodu) studuje teratologie (teratogeneze).  Reprodukční toxicita  Reprodukční toxicita se vztahuje k toxickým projevům na mužských či ženských reprodukčních orgánech. Klasifikace a popis mechanismů vedoucích k toxickým projevům je velmi obtížná.  Genová toxicita  Genová toxicita – toxicita vůči genetickému materiálu – DNA projevující se možným rozvojem mutageneze, karcinogeneze, popř. teratogeneze.

7 teratogen  Exogenní látka, která je schopna vyvolat vrozené malformace nebo funkční defekt během embryonálního nebo fetálního vývoje

8 Multifaktoriální 42 % Neznámo 37 % Chromozomální 3 % Monogenní 8 % Teratogeny 10 % Baird et al., 1988 Pozadí VVV

9 Faktory ovliv ň ující teratogenicitu u vlastnosti látky u dávka u cesta podání u délka podání u frekvence expozice u okamžik expozice, tj. gestační věk u současný výskyt dalších látek u současná onemocnění u genetická vnímavost

10 Teratogenní p ů sobení lé č iv  „Načasování“ teratogenního impulsu („okno“) blastogeneze  před implantací - blastogeneze - nízká citlivost („všechno nebo nic“) organogeneze  ! den těhotenství - organogeneze - zvýšené riziko (první trimestr)  fetální období  fetální období - nedochází k viditelným malformacím, ale např. poškození funkce CNS

11

12 Vrozené vývojové vady vyvolané teratogeny jsou „preventabilní“ …pokud je znám teratogen

13  prevence expozice známých teratogenů Aspekty ve ř ejného zdravotnictví –alkohol –infekční nemoci –expozice v zaměstnání –životní prostředí –zneužívané látky –medikace aj.

14 Placenta  řada látek vyvolává anomálie plodu  LČ prostupují placentou na základě jednoduché difúze  k minimální penetraci dochází u léčiv, které mají vysoký stupeň disociace nebo nízkou rozpustnost v lipidech  není to tedy bariéra chránící plod před působením LČ podaných matce

15 Fetální rubeolový syndrom Fetální rubeolový syndrom

16 Fetální aminopterinový syndrom Fetální aminopterinový syndrom

17 Fetální hydantoinový syndrom Fetální hydantoinový syndrom

18 Fetální valproátový syndrom Fetální valproátový syndrom

19 Fetální warfarinový syndrom

20 Fetální alkoholový syndrom Fetální alkoholový syndrom

21 Fetální hyperpyretický syndrom

22  OTCs u fytofarmaka u doplňky stravy Farmaka a parafarmaka  Těhotné ženy užívají LP u biologicky aktivní u podávány systémově u vysoké dávky (?) u informace o teratogenicitě často vágní  Rx

23 Riziko teratogenicity 468 LP schválených v letech 1980–2000 Lo & Friedman et al., 2002

24 u 11 (2,4 %) léčiv mělo malé, mírné či vysoké teratogenní riziko u zapotřebí v průměru 6,0 ± 4,1 rok po schválení FDA ke zjištění teratogenního rizika u lidí u 30 (6,4 %) vysoce pravděpodobně nemělo teratogenní potenciál u zapotřebí v průměru 9,1 ± 4,5 let po schválení FDA k prokázání bezpečnosti u lidí Lo & Friedman et al., 2002 Riziko teratogenicity 468 LP schválených v letech 1980–2000

25 Animální studie zaměřené na teratogenitu je cenné ale pozor na … falešně positivní falešně negativní výsledky falešně negativní výsledky

26 Animální studie: falešn ě pozitivní u kortikosteroidy u chlorfeniramin u hydroxyzin u propoxyfen

27 Animální studie: falešn ě negativní etc. u ACE inhibitory: kaptopril, enalapril etc. u karbimazol, methimazol u Misoprostol

28 Nedostatek informací je problém… 1.nerozpoznaná expozice teratogenu 2.včas nerozpoznaná/ignorovaná/utajovaná gravidita 3.nedostatky v SPC/PIL – mj. mohou být zdrojem anxiety (často neopodstatněně!) 4.indikace k interupci při vystavení se riziku neznámé látky

29 Thalidomid etc.  nejenom thalidomid, ale též lenalidomid či pomalidomid pronikají do běžné hematoonkologické praxe (MM, myelodysplastický sy aj.)  inhibice angiogeneze, hematopoézy, imunomodulace  pokles tvorby TNF-alfa a IL-6 monocyty, stimulace T-bb. & NK bb.

30

31 Thalidomid etc. Chanan-Khan A, 2006

32 THALIDOMID  Thalidomid (Contergan) 1956 ranní nevolnost těhotných ve 28 zemích kg thalidomidu postiženo více než dětí – fokomelie teratogenní dávka u člověka nízká (0,1 mg/kg) většina zvířecích druhů (kromě králíka) - 20–300 mg/kg stačila jednorázová dávka 50–100 mg v kritickém období ( den po koncepci)

33 testování nových léčiv na těhotných ženách je nepřípustné

34 Mechanismus poškození  obtížně zjistitelné thalidomid – cca 25 teorií kortikosteroidy - rozštěpy u zvířat, nikoliv u lidí  přímá toxicita – cytostatika, antiep. (PHE, CBZ, VAL)  placentární transport – Cd  multifaktoriální

35 Nástroje identifikace teratogenity v humánní farmakologii  Case-reports  Case-reports – lithium - srdeční malformace  Case-control studies  Case-control studies – stilbestrol - adenoca vaginy, ASA v I. trimestru (teratogenní u zvířat)  Cohort studies (prospektivní)  Cohort studies (prospektivní) - fluoxetin  (Intervenční studie)  (Intervenční studie) – RCT - kys. listová (0,8 mg denně v prevenci rozštěpů neurální trubice)  Meta-analýzy  Meta-analýzy – metronidazol

36 Teratogeny v I. timestru  fenytoin, carbamazepin, valproat - def. neurální trubice (spina bifida)  lithium - srdeční malformace  warfarin - kostní deformity, chondrodysplasie, CNS defekty  heparin - (demineralizace kost u matky- volba LMW)  retinoidy - def. CNS, srdce, končetin, jater  cytostatika (fluorouracil, metotrexat, cyclofosfamid, busulfan,…)

37 Teratogeny ve fetálním období  ACEI -renální selhání, oligohydramnion  tyreostatika (carbimazol, thiamazol, propylthiouracil)  benzodiazepiny - vznik závislosti  barbituráty - vznik závislosti  beta-blokátory (atenolol)  NSA - konstrikce ductus arteriosus  tetracykliny - porucha vývoje skloviny, kostní hmoty  warfarin - intrakraniální hemoragie  ASA (ve vyšších dávkách) - neonatální krvácení  cytostatika

38 Záv ě ry  Při každém předepsání léku ženě ve fertilním věku je třeba myslet na možné těhotenství  Při chronické medikaci (epilepsie, diabetes, hypertenze) je před početím nutné posoudit medikaci  Není vhodné přerušovat účinnou farmakoterapii bez zvážení důvodu

39 …pod čarou….

40 Astma v gravidit ě  celosvětový nárůst prevalence v posledních dvou desetiletích  nejčastější chronické onemocnění v graviditě  prevalence: 3,4–12,4 % Rey, 2007

41 Fyziologické odlišnosti v gravidit ě s potenciálem ovlivn ě ní ú č inku LP u AB  zvýšená plazmatická hladina volného kortisolu (antiinflamační úč.)  zvýšená hladina progesteronu (bronchodilat. úč.)  zvýšení bronchokonstrikčně působících látek (PGF 2 aj.) Rey, 2007

42 Antiastmatika v gravidit ě I.  kortikosteroidy p.o. inaktivace prednisolonu placentou až z 90 % pre-eklampsie, předčasný porod v 1. trimestru vyšší riziko rozštěpu rtu či patra (RR: 1,1-1,3 %) – benefit obvykle převáží riziko podání bezpečnost podávání  prospektivní, case-control studie, systematická reviews => bezpečnost podávání: ICS (většina studií s budesonidem) SABA theophyllinu cromolyn => nezvýšené riziko VVV, pre-eklampsie, předčasných porodů či nižší porodní hmotnosti novorozence  obvykle není nutnost měnit medikaci (interval dávkování, velikost dávky) Rey, 2007

43 Antiastmatika v gravidit ě II.  beta-2 mimetika ve vysokých dávkách malformace u zvířat nevyvolávají malformace u lidí; nezvyšují riziko předčasných porodů či nízké porodní hmotnosti => doporučení kombinace s ICS  antagonisté leukotrienových receptorů zafirlukast – u zvířat 0 teratogenita; nedostatek studií u lidí => doporučení ICS montelukast – 0 malformace či jiné NÚ související s graviditou  kojení – nedostatek studií většina LP považována za bezpečné antihistaminika, theophyllin => podrážděnost či ospalost Rey, 2007

44 Omega-3 MK v t ě hotenství a u d ě tí

45 Nomenklatura  syn. n-3 mastné kyseliny  = PUFA s první dvojnou vazbou na 3. uhlíku od metylového konce MKZástupci:  kyselina alfa-linolenová (18:3) – ALA  kyselina eicosapentaenová (20:5) – EPA  kyselina docosahexaenová (22:6) – DHA  kyselina stearidonová (18:4)  kyselina eicosatrienová (20:3)  kyselina eicosatetraenová (20:4)  kyselina docosapentaenová (22:5)  kyselina tetracosapentaenová (24:5)  kyselina tetracosahexaenová (24:6)

46 Syntéza MK Účinnost endogenní syntézy DHA a EPA je zejména v dětském věku malá přeměna ALA na EPA přibližně 5-10 % na DHA pouze 2-5 % přeměna odvisí od kapacity enzymů substrátů poskytovaných ve stravě 1. Wang Ch. et al.: Am J Clin Nutr. 2006; 84: 5– Dotaznikovy průzkum společnosti Merck, spol. s r.o. u rodičů v roce Statisticke vyhodnoceni: Median, s.r.o. 10. Vyživova doporučeni pro dospěle obyvatelstvo Česke republiky Společnosti pro vyživu a Fora zdrave vyživy vypracoval autorsky kolektiv: Jana Dostalova, Marie Kunešova, Pavel Otoupal, Tamara Starcovska, 11. Pickova J. Importance of knowledge on lipid composition of foods to support development towards consumption of higher levels of n-3 fatty acids via freshwater fish. Physiol Res. 2009;58 Suppl 1:S39-45www.vyzivaspol.cz

47 Omega-3 MK: historie  tuk získaný ze zvířat = tepelná izolace (ochrana proti mrazu)  Inuité - v 70. letech zjištěn výrazně nižší výskyt ischemické choroby srdeční, astmatu, psoriázy či diabetu ve srovnání s Evropany - poukázání na vysoký obsah tuků v jejich dietě - hlavní složkou stravy byly velryby, tuleni, lososi => později se ukázalo, že je zde vysoký obsah omega-3 MK

48 Omega-3 MK a těhotenstv í Teze:  PUFA (zejm. DHA, AA) jsou nezbytné pro zdravý vývoj CNS a očního pozadí  DHA působí protektivně zvýšením intracelulární konc. fosfatidylserinu  fetus PUFA vytváří cca od 3. trimestru (plné suficience nabývá až přibližně po půl roce života)  syntéza z kyselin ALA (α-linolenová) a LA (linolová) Salem et al., 2001; Lauritzen et al., 2001; Dangour et al., 2008

49 Omega-3 MK a těhotenstv í  studie ALSPAC (n = )  konzumace výrazně vyšší pravděpodobnost, že dítě bude v nejnižším kvartilu verbálního IQ (hodnoceno od 6. měsíce do 8. roku): OR: 1,48 (95% CI: 1,16–1,90; p = 0,004) ––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––– –– Pozn.: Obdobné výsledky popisuje též např. Heland et al., 2008 – snadnější učení u 8letých dětí u žen užívajících tresčí olej vs. kukuřičný olej Hibbeln et al., 2007

50 Omega-3 MK a těhotenstv í  u kojených dětí, jejichž matky jedly týdně více než 2–3x rybu v prvních 6 měsících (n = 392) byla zjištěna výrazně lepší neurovegetativní vývoj – hodnoceno ve 4. roku věku dítěte prostřednictvím MCSA (McCarthy Scales of Children's Abilities)  vysoký příjem n-3 během gestace (n = 136) byl následně u dětí ve školním věku provázen kratšími latencemi vizuálních evokovaných potenciálů …Mendez et al., 2009 …Jacques et al., 2010

51 Omega-3 MK a těhotenstv í Doporučení: (World Association of Perinatal Medicine, Early Nutrition Academy a Child Health Foundation )  fetus a novorozenec by měli přijímat dostatečné množství LC-PUFA s ohledem na optimální duševní vývoj a vývoj zraku  užívání LC-PUFA během těhotenství snižuje riziko předčasných porodů  těhotné a kojící ženy by měly denně přijímat nejméně 200 mg DHA  doporučeno kojení novorozenců i kojenců = optimální přísun PUFA  v případě nemožnosti kojení doporučena suplementace DHA (cca do 6 měsíce) – nejsou jasně dána doporučení o optimální DDD Koletzko et al., 2008

52 Omega-3 MK: klinické využití  onemocnění věnčitých tepen  vliv PUFA na rozvoj sítnice a CNS  choroby CNS (Parkinsonova či Alzheimerova choroba, ADHD)  revmatoidní artritida  alergické projevy  aj.

53 Omega-3 MK: mechanismus účinku  příznivý vliv na rovnováhu ikosanoidů, metabolismus tuků a buněčné membrány  n-3 i n-6 (např. 20:4, AA) MK jsou významnou součástí buněčných membrán a slouží jako prekurzory ikosanoidů (prostaglandiny, leukotrieny a tromboxany)  ikosanoidy vzniklé z n-3 MK mají antiinflamační, antitrombotický, antiarytmický a vazodilatační účinek  ikosanoidy vzniklé z n-6 MK mají spíše účinek proinflamační a protrombotický  vzájemná kompetice mezi n-3 a n-6 vede k tvorbě pro náš organismus příznivějších ikosanoidů (mj. tvorba tzv. resolvinů – tj. zánět potlačujících mediátorů)  možné ovlivnění interleukinů či TNF-alfa Arnold et al., 2010

54 Omega-3 MK a alergie

55  RCT: n = 145 těhotných žen (alergičky n. manžel alergik n. dítě alergik)  denní suplementace 1,6 g EPA a 1,1 g DHA nebo placebo od 25. gestačního týdne do 3–4 měs. po porodu  prevalence potravinové alergie nižší u aktivně léčené skupiny: 1/52 (2 %) vs 10/65 (15 %) – p < 0,05)  nižší výskyt IgE asociovaného ekzému: 4/52 (8 %) vs 15/63 (24 %) – p < 0,05) …Furuhjelm et al., 2009

56 Omega-3 MK a alergie  meta-analýza 6 studií  zjištěné RR při suplementaci (n-3 MK) vs placebo: atopický ekzém: 1,10 (95% CI: 0,78–1,54) asthma bronchiale: 0,81 (95% CI: 0,53–1,25) alergická rhinitis: 0,80 (95% CI: 0,34–1,89) potravinová alergie: 0,51 (95% CI: 0,10–2,55) …Anandan et al., 2009

57 Omega-3 MK a astma  předpoklad: vyšší příjem omega-3 PUFA => zlepšení poměru n-3/n-6 u nemocných s AB  studie s alergiky na pyly trav (n = 38) + 19 zdravých kontrol  rozděleni do kvartilů dle poměru n-3/n-6 v membránách ery (Q25 nejnižší poměr a Q75 vysokoý poměr). Bronchokonstrikce byla vyvolána jednorázovou inhalací travního pylu  poměr n-3/n-6 byl signifikantně nižší u astmatiků  v nejnižším kvartilu byly zjištěny výrazně vyšší hodnoty vydechovaného NO, vyšší hodnoty FEV1 a nižší množství alergenu potřebného k vyvolání alergické reakce …Kitz et al., 2010


Stáhnout ppt "Farmakoterapie t ě hotných MUDr. Jiří Slíva, Ph.D."

Podobné prezentace


Reklamy Google