Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Prezentace se nahrává, počkejte prosím

LÉČBA DIABETES MELLITUS - z pohledu profylaxe a léčby KV onemocnění Jan Bultas Ústav farmakologie, 3. LF UK, Praha 2012.

Podobné prezentace


Prezentace na téma: "LÉČBA DIABETES MELLITUS - z pohledu profylaxe a léčby KV onemocnění Jan Bultas Ústav farmakologie, 3. LF UK, Praha 2012."— Transkript prezentace:

1 LÉČBA DIABETES MELLITUS - z pohledu profylaxe a léčby KV onemocnění Jan Bultas Ústav farmakologie, 3. LF UK, Praha 2012

2 DIABETES MELLITUS l Diabetes mellitus není jen metabolická choroba, je to především choroba kardiovaskulární – cardiabetes l zejména to platí pro diabetes se sníženou odpovědí tkání na insulin – DM II. typu l 50x více diabetiků umírá na KV příhody než např. na diab. nefropatii s renálním selháním

3 diabetes mellitus Diagnostická kriteria poruch metabolizmu glycidů 2 hod postprandiální glykemie glykémie nalačno 5.6 mmol/l 7.8 mmol/L fyziol. stav 11.1 mmol/L porucha tolerance glukózy 7.0 mmol/l vyšší glykemie nalačno

4 DIABETES MELLITUS l multifaktoriální onemocnění s výraznou genetickou komponentou, charakterizované hyperglykémií a poruchou metabolismu l vyvolán absolutním nebo relativním nedostatkem inzulínu → vzestup koncentrace glukózy v plazmě l hraniční hodnoty diabetu: koncentrace plasmatické glukózy 7,0 mmol/l nalačno a 11,1 mmol/l 2 hod po jídle

5 Diabetes mellitus I. typu l destrukce beta-buněk pankreatu s akutním nedostatkem inzulínu l náhlý začátek l hubnutí, únava, polyurie l vzácnější 7-8% diabetiků l postihuje děti a jedince do 35 let II. typu l l rezistence k insulínu, hladina insulinu normální či vyšší l l plíživý začátek l l zpravidla obezita l l nejrozšířenější typ (90%) l l onemocnění středního a vyššího věku

6 Nejčastější příčinou úmrtí u diabetiků jsou KV onemocnění, jen 5-6% příčin úmrrtí jsou přímé komplikace diabetu

7 l pacient umírá zejména na kardiovaskulární postižení – na aterotrombózu či na mikrovaskulární postižení, méně často na renální selhání či jiné komplikace l „diabetes 2. typu je kardiovaskulární onemocnění na podkladě poruchy regulace glycidů“ l nutná intenzívní léčba RF aterogeneze Diabetes mellitus 2. typu – „cardiabetes“

8 nediagnostikovaný diabetes ~2-3% Prevalence diabetes mellitus prediabetes ~10% vyšší glykemie nalačno porucha tolerance gluk. diagnostikovaný diabetes 2. typu ~5% diagnostikovaný diabetes 1. typu ~0,3% Vyšší riziko KV příhod u 15-20% populace

9 Diabetes a prediabetes – častý RF vývoje kardiovaskulárních onemocnění výskyt v dospělé populaci (v %)

10 TYP l (insulin-dependentní DM) l dříve juvenilní diabetes l absolutní nedostatek inzulinu l léze B-buněk Langerhansových ostrůvků (obvykle vyvolána autoimunitním onemocněním) → infiltrace ostrůvků T-lymfocyty l prokazatelné protilátky proti tkání ostrůvků a inzulinu

11 TYP ll (T2DM, non-inzulin depend. DM) l dříve „stařecký diabetes“ (nástup v dospělosti) l relativní nedostatek inzulinu l hladiny inzulinu můžou být normální, pod- nebo nadnormální, cílové orgány vykazují sníženou citlivost vůči inzulinu z důvodu nízké aktivity glukózových transportérů nebo poklesem počtu inzulinových receptorů l pacienti s T2DM mají často nadváhu l příčinou inzulinorezistence často obezita abdominálního typu

12 Diabetes mellitus 1. typu - inzulin dependentní

13 spouštěcí podnět circul. autoprotilátky porucha insulinové sekrece porucha glukózové tolerance klinická manifestace čas  -buňky 100% insuficience  -buněk genetická predispozice poškození  -buněk podle: Eisenbarth GS. N Engl J Med. 1986;314: diabetes Vývoj DM 1. typu

14 Diabetes mellitus 1. typu l zánik β buněk ostrůvků pankreatu v důsledku autoimunitní reakce l nedostatek inzulínu

15 Lidský inzulín A-řetězec B- řetězec Zn ++ autoagregace v roztoku monomery dimery hexamery 21 AMK 30 AMK

16 vstup glukózy do β-buňky glukózový transportér GLUT2 glukokináza ADP/ ATP kaliový kanál (K ATP ) zavřen K+ Ca 2+ kalciový kanál otevřen Sekrece inzulínu  -buňkami pankreatu – vstup glukózy do buňky inhibuje kaliový kanál a aktivuje kalciový kanál (K + tlumí a Ca 2+ aktivuje sekreci insulinu) metabolizmus glukózy ADP /ATP K+ Ca 2+ sekreční granula inzulínu Ca 2+ sekrece inzulínu K+  -buňka pankreatu

17 inzulínový receptor plazmatická membrána mobilizace GLUT4 na plazmat. membránu inzulín aktivace signální kaskády Inzulin – mobilizace glukózového transportéru GLUT4 ve svalech a tukových bb integrace GLUT4 do plazmat. membrány vstup glukózy do buňky via GLUT4 syntéza intracelul. transportéru GLUT 4 GLUT4 = glukózový transportér 4

18 Inzulín - historie

19 objev inzulínu léčba 1. pac. inzulínem léčba inzulínem v ČR DM – objevitel inzulínu Banting a Best

20 1923 – Bantingovi udělena Nobelova cena

21 Diabetes mellitus 2. typu - závažný faktor kardiovaskulárního rizika

22 Etiologie diabetu 2. typu (T2DM) - porucha odpovědi tkání (rezistence) k působení insulinu a porucha jeho sekrece genetické vlivy a prostředí T2DM porucha tolerance glukózy porucha sekrece inzulínu (dysf. β bb.) rezistence na inzulín +

23 Vztah prediabetu a diabetu 2. typu porucha glukózové tolerance hladina inzulinu inzulinová rezistence jaterní produkce glukózy diagnóza T2DM postprandiální glykemie lačná glykemie funkce β-bb. T2DM 4–7 let Relative %

24 Význam inzulínové rezistence

25 Inzulínová rezistence a T2DM l 40% seniorů má inzulínovou rezistenci (díky obezitě a pohybové inaktivitě) l 20% seniorů má DM 2. typu l 8-10% dospělých má DM 2. typu l řada diabetiků v péči praktických lékařů

26 fyziol. stavT2DM Distribuce viscerálního tuku u T2DM - zásadní význam v etiologii inzulinorezistence

27 Inzulínová rezistence u T2DM plazmatický inzulín normální odpověď inzulínová rezistence pokles glukózy

28 léky stárnutí INZULINOVÁ REZISTENCE ateroskleróza genetické vlivy obezita a inaktivita prostředí metabol. sy dyslipidemie hypertenze T2DM Efekt inzulínové rezistence u T2DM

29 Význam úbytku sekrece inzulínu a nadbytku glukagonu

30 Dysfunkce bb. ostrůvků pankreatu vede u T2DM k hyperglykémii hyperglykémie zánik a vyčerpání  -bb. hypertrofie  -bb. nedostatek inzulinu nadbytek glukagonu ↓ utilizace glukózy vyplavení glukózy + dlouhodobá inzulinorezistence vede k vyčerpání β bb.

31 Progresivní úbytek β-buněk vede k poklesu sekrece inzulínu a vyčerpání možností kompenzace inzulinorezistence l rychlý vývoj hyperglykémie po vyčerpání rezerv l selhání efektu léčebných postupů stimulujících výdej inzulínu (sekretagog)

32 T2DM a překonaný IM ovlivní mortalitu stejně Haffner SM et al. N Engl J Med. 1998;339: ; Mukamal KJ et al. Diabetes Care. 2001;24: No MIPrior MINo MIPrior MI No diabetes n=1373 Diabetes n=1059 příhody na 100 osob/rok San Antonio/Finland Heart Study Adjusted CV Mortality No MIPrior MINo MIPrior MI No diabetes n=1525 Diabetes n=396 riziko Myocardial Infarction Onset Study Adjusted Total Mortality After MI shodné riziko

33 Diabetik má stejné KV riziko, jako nediabetik po překonaném IM

34 Stratton IM et al. BMJ. 2000;321: Nedostatečná kontrola diabetu zvyšuje výskyt KV příhod <66 to <77 to <88 to <99 to <10  10 relat. riziko A1C (%) 4585 pacientů sledovaných 10 let

35 Khaw K-T et al. BMJ. 2001;322: relativní riziko  5 5.0– –6.9  7 A1C (%) 4662 pacientů sledováno 4 roky normální Nedostatečná kontrola diabetu zvyšuje riziko úmrtí až pětinásobně

36 Mikrovaskulární a makrovaskulární postižení ateroskleróza drobných tepen – převaha obstruktivních lézí ateroskleróza velkých tepen – převaha aterotrombotických lézí

37 hyperglykémie neuropatie – periferní – autonomní Mikrovaskulární komplikace ledviny nervy retinopatie nefropatie – mikroalbuminurie – makroalbuminurie slepota renální selhání amputace smrt / invalidita oko

38 Hyperglykemie zvyšuje výskyt zejména mikrovaskulárního postižení A1C

39 metabolické poškození velkých tepen + potenciace efektu RF srdce mozek končetiny koronární postižení – IM – srd. selhání cerebrovask. postižení – TIA – iktus – kognitivní poškození postižení perif. tepen – ulcerace – gangréna – amputace Makrovaskulární komplikace

40 Zhoršená kontroloa glykemie zvyšuje riziko zejména vaskulárního postižení perif. tepen

41 Snížení komplikací T2DM s poklesem HbA1c o každé % snížení rizika s poklesem HbA1c o 1% je největší při postižení drobných tepen mikrovask. postižení diab. nohaIMIMiktusCHSSkataraktaúmrtí pro T2DM P < P=0.035P=0.021P < %43% 14%12%16%19%21% ´podle Stratton IM, et al. BMJ. 2000; 321: 405–412. N=3642

42 prediabetes norm. diabetes inzulínová rezistence funkce β-bb. diagnóza Optimální načasování léčby T2DM (nejlépe úpravou inzulinorezistence) optimální doba reálná skutečnost

43 glykemie postprandiální hyperglykémie hyperglykemie nalačno Riddle MC. Diabetes Care. 1990;13: denní doba 06:00 12:00 18:00 24:00 06:00 Terapeutický problém – kontrola glykémie na lačno i postprandiální hyperglykémie nekontrolovaný diabetes (A1C ~6%) fyziol. stav A1C ~ 4%

44 Farmakologické cíle léčby T2DM inhibitory  -glukosidázy zpomalují vstřebávání glycidů glitazony ( thiazolidindiony ) zvyšují utilizaci glukózy ve skeletálním svalstvu a snižují lipolýzu v tuk. tkáni sulfonylurea zvyšuje sekreci inzulinu z  -bb. inkretiny - analoga GLP-1 zlepšují glukózo-dependentní sekreci insulinu, potlačují sekreci glukagonu, zpomalují vyprazdňování žaludku biguanidy (metformin) snižuje jaterní produkci glukózu a zvyšuje utilizaci glukózy DDP-4=dipeptidyl peptidase-4; GLP-1=glucagon-like peptide-1; glinidy zvyšují sekreci inzulinu z  -bb inhibitory DPP-4 prodloužují akci GLP-1, stimulují sekreci inzulinu, tlumí sekreci glukagonu glykuretika - zvyšují odpad glukózy

45 Místo účinku antidiabetik podle DeFronzo RA. Br J Diabetes Vasc Dis. 2003; 3(suppl 1): S24–S40. dysf. pankreat. buněk nedostatečná suprese glukagonu (  -bb. dysf.) progresivní úbytek funkce β-bb. nedostatečná sekrece inzulinu (β-bb. dysf.) sulfonylurea glinidy glitazonymetformin inzulinová rezistence analoga GLP-1, inhib. DPP-4 ?

46 PERORÁLNÍ ANTIDIABETIKA

47 Perorální antidiabetika (PAD) l inzulínové senzibilizátory l biguanidy (metformin) l glitazony – thiazolidindiony (pioglitazon,…) l inzulínová sekretagoga l deriváty sulfonylurey (glimepirid,…) l rychlá, krátká inzulínová sekretagoga - glinidy (repaglinid, nateglinid) l inkretiny a inhibitory DPP-4 l léky snižující hyperglykemii l inhibitory střevních glukosidáz (akarbóza,…) l glykuretika - inhib. tubul. resorpce glukosy

48 hyperglykemie glukoneogeneze glukosurie ↓ insulinu ↑ MK ↓ utilizace glukózy glukóza v potravě

49 hyperglykemie glukoneogeneze glukosurie ↓ insulinu ↑ MK ↓ utilizace glukózy ↑↓glykuretika ↓ metformin a glitazony ↓ glitazony ↑ sekretagoga (SU,glinidy, inkretiny, DPP4-I) ↑ metformin a glitazony inhib. α-glukosidázy inkretiny glukóza v potravě

50 INSULÍNOVÉ SENZIBILIZÁTORY

51 l výhodné PAD pro první volbu i do rukou PL, kardiologa a ost. nediabetologů l nejpřínosnějším PAD obézních diabetiků – zlepšujícím prognózu l dobrá dlouhodobá tolerance, absence rizika hypoglykemie, možnost kombinace s ostatními antidiabetiky i příznivé náklady na léčbu biguanidy - metformin

52 syntéza de novo inzulin glukóza funkční GLUT-4 Metformin zvyšuje utilizaci glukózy stimulací GLUT-4 v kosterním svalstvu a adipoytu translokace na membránu bez metforminu GLUT-4

53 syntéza de novo inzulín glukóza metformin translokace s metforminem efekt:  utilizace glukózy  inzulinorezistence Metformin zvyšuje utilizaci glukózy stimulací GLUT-4 v kosterním svalstvu a adipoytu

54 metformin – mechanismus účinku l ↓ glukoneogeneze, ↑ utilizace, zpomalení resorpce glukózy l zvýšení inzulinové senzitivity v játrech - snížení glukoneogeneze, snížení glykolýzy l zvýšení inzulinové senzitivity v perifer. tkáních - zlepšení metabolizmu glukózy v kosterním svalu a v tukové tkáni – zvýšení utilizace glukózy l zpomalení resorpce glukózy ve střevě l snižuje postprandiální glykémii i glykémii nalačno při minimálním riziku hypoglykemie

55 l nežádoucí účinky: - laktátová acidóza – vzácná (dyspnoe, průjmy, bolestí svalů, koma) - GIT intolerance (přechodná) l kontraindikace: renální insuficience l vysadit před vyš. RTG kontrastní látkou (nefrotoxicita) metformin

56 pokles makrovaskulárních komplikací l IM  až o 40% l KV+  až o 50% l DM+  až o 40% l celková +  o 10 až 35% metformin – KV riziko Metabolická paměť – snížení mortality/morbidity až po řadě let léčby či po jejím ukončení

57 Metformin u diabetiků s aterosklerotickým postižením l Methods We assessed whether metformin use was associated with a difference in mortality among patients with atherothrombosis. The study sample comprised patients having diabetes with established atherothrombosis participating in the Reduction of Atherothrombosis for Continued Health (REACH) Registry between December 1, 2003, and December 31, 2004, treated with or without metformin. Multivariable adjustment and propensity score were used to account for baseline differences. The main outcome measure was 2-year mortality. l Results The mortality rates were 6.3% (95% confidence interval [CI], 5.2%-7.4%) with metformin and 9.8% 8.4%-11.2%) without metformin; the adjusted hazard ratio (HR) was 0.76 ( ; P <.001). Association with lower mortality was consistent among subgroups, noticeably in patients with a history of congestive heart failure (HR, 0.69; 95% CI, ; P =.006), patients older than 65 years (0.77; ; P =.02), and patients with an estimated creatinine clearance of 30 to 60 mL/min/1.73 m2 (0.64; 95% CI, ; P =.003) (to convert creatinine clearance to mL/s/m2, multiply by ). l Conclusions Metformin use may decrease mortality among patients with diabetes when used as a means of secondary prevention, including subsets of patients in whom metformin use is not now recommended. Metformin use should be tested prospectively in this population to confirm its effect on survival.

58 incidence 39%  P= %  P=0.02 IMKV+ jiná PAD metformin typu SU metformin – snížení KV rizika jiná PAD metformin typu SU UKPD st.

59 rosiglitazon - negat. vliv na KV mortalitu – stažen s trhu pioglitazon - příznivý vliv na KV mortalitu Thiazolidindiony (glitazony) - PPAR  agonisté Rozdíl v účinku vysvětlován  účinkem na PPAR γ v adipocytu či v parciálním agonismu pioglitazonu na PPARα – ovlivnění lipidogramu -  HDL,  LDL

60 syntéza de novo inzulin glukóza funkční GLUT-4 Glitazony zvyšují utilizaci glukózy stimulací translokace GLUT-4 translokace na membránu bez glitazonu

61 syntéza de novo inzulín glukóza glitazon translokace s glitazonem Glitazony zvyšují utilizaci glukózy stimulací translokace GLUT-4 (zejm. v adipocytu) efekt:  utilizace glukózy  inzulinorezistence

62 Glitazony (thiazolidindiony) – mechanizmus účinku l senzibilizace periferních receptorů vůči inzulínu selekt. stimulace peroxisomální receptorů γ (PPARγ) → stimulujících utilizaci glycidů (↑ citlivosti k insulinu) → snižujících ukládání glycidů (tlumí jaterní glukoneogenezi) l jediný zástupce: pioglitazon - příznivý efekt na glycidy (PPARγ) i lipidogram (PPARα) - příznivý efekt na pokles KV úmrtnosti

63 Rozdílný efekt pioglitazonu a rosiglitazonu na výskyt KV příhod

64 Rozdílný efekt pioglitazonu a rosiglitazonu na lipidové spektrum (údaje z různých studií)

65

66 Efekt pioglitazonu na KV příhody – pokles mortality, IM a iktu o 18%

67 Efekt pioglitazonu na KV příhody Pozor u srd. selhání – pioglitazon snižuje kontraktilitu LK úmrtí, IM, iktus -  o 18%

68 Pokles mortality po kombinaci inzulínových senzibilizátorů u T2DM Inzucchi SE et al. Diabetes Care. 2005;28: jiná PAD(n = 6641) glitazony (n = 1273) metformin (n = 819) GLIT + MET (n = 139) 48% relativní pokles rizika dny

69 Riziko IM a KV mortalita při léčbě rosiglitazonem podle Nissen SE, Wolski K. N Engl J Med 2007; 356: IM malé studie DREAM ADOPT celkem KV+ malé studie DREAM ADOPT celkem Log odds ratio (95% CI) (1.03–1.98) P= ; P= ; P= ; P= ; P= ; P= ; P= (0.98–2.74) P=0.06

70 Thiazolidindiony (glitazony) l indikovány ke kontrole diabetu zejm. při intoleranci či kontraindikaci metforminu l výhodné i v kombinaci s metforminem či s ostatními PAD l dobrá tolerance, hypoglykemie je vzácná l trend k retenci tekutin, pozor u nemocných s městnavým srdečním selháním l ekonomicky významně nákladnější l dostupný jen pioglitazon

71 LÉČBA DIABETES MELLITUS - z pohledu profylaxe a léčby KV onemocnění 2. část Jan Bultas Ústav farmakologie, 3. LF UK, Praha 2012

72 Místo účinku antidiabetik podle DeFronzo RA. Br J Diabetes Vasc Dis. 2003; 3(suppl 1): S24–S40. dysf. pankreat. buněk nedostatečná suprese glukagonu (  -bb. dysf.) progresivní úbytek funkce β-bb. nedostatečná sekrece inzulinu (β-bb. dysf.) sulfonylurea glinidy glitazonymetformin inzulinová rezistence analoga GLP-1, inhib. DPP-4 ?

73 Místo účinku antidiabetik podle DeFronzo RA. Br J Diabetes Vasc Dis. 2003; 3(suppl 1): S24–S40. dysf. pankreat. buněk nedostatečná suprese glukagonu (  -bb. dysf.) progresivní úbytek funkce β-bb. nedostatečná sekrece inzulinu (β-bb. dysf.) sulfonylurea glinidy glitazonymetformin inzulinová rezistence analoga GLP-1, inhib. DPP-4 ?

74 INSULÍNOVÁ SEKRETAGOGA

75 Léčiva zvyšující uvolňování insulinu – insulinová sekretagoga sulfonylureové deriváty - déle působící glinidy - krátkodobé, rychle působící l inzulinotropní efekt blokádou ATP-depend. draslíkového kanálu v β-bb. pankreatu l snížení glykemie, zejména postprandiální l není ovlivněna insulinorezistence

76 Deriváty sulfonylurey l mechanismus účinku: stimulace bazální i postprandiální sekrece inzulínu inhibicí kaliové pumpy (ATP-depend. draslíkového kanálu) v β-bb. pankreatu l efekt závisí na přítomnosti funkčních β-bb. l zástupci: - tolbutamid, glibenklamid, glipizid, gliklazid,… - glimepirid (favorit ve sk. pro vyšší bezpečnost) l NÚ : hypoglykemie, zvýšení hmotnosti

77 vstup glukózy do β-buňky glukózový transportér GLUT2 glukokináza ADP/ ATP kaliový kanál (K ATP ) zavřen K+ Ca 2+ kalciový kanál otevřen Sekrece inzulínu  -buňkami – role derivátů sulfonylurey – inhib. kaliové pumpy ( K ATP ) metabolizmus glukózy ADP /ATP K+ Ca 2+ sekreční granula inzulínu Ca 2+ sekrece inzulínu K+ deriváty sulfonylurey ↓ hladiny kalia a/nebo ↑ hladiny kalcia v β-bb. → sekrece inzulínu

78 Efekt deriv. sulfonylurey a glimepiridu na kaliový kanál β-bb. (vazba na různé podj.) deriv. sulfonylurey glimepirid sulfonylureový rec. 65kDa podj. není v myokardu, je jen v kosterním svalu bezpečnější efekt glimepiridu u  KV rizika 65kDa 140 kDa K+ K ATP kanál membrána  - bb. K+

79 Glinidy - rychlá a krátkodobá inzulínová sekretagoga l mechanismus účinku: stimulace zejména postprandiální sekrece inzulínu inhibicí kaliové pumpy (ATP-depend. draslíkového kanálu) v β- bb. pankreatu (závislost na aktuální glykemii) l poločas účinku min, dávkování 3-4x/den l mohou být užity též u renálního selhání l hlavní zástupci: repaglinid, nateglinid l nežádoucí účinky : hypoglykémie, GIT příznaky

80 Efekt glinidů na kaliový kanál β-bb. - vazba přímo na kaliový K ATP kanál deriv. sulfonylurey glimepirid sulfonylureový rec. 65kDa 140 kDa K+ K ATP kanál membrána  - bb. K+ glinidy

81 Inkretiny a jejich analoga l fyziologicky vylučovány postprandiálně do krve endokrinními bb. střeva l stimulují sekreci insulinu a potlačují sekreci glukagonu (stimul. transkripci mRNA pro inzulin) l působí pouze při hyperglykemii, ale ne při normoglykemii – nízké riziko hypoglykemie l nevýhoda parenterální aplikace l inkretiny – např. glukagon-like peptid 1 (GLP-1)

82 Efekt inkretinů GIP ( glucose dependent insulinotropic polypeptide) GLP-1 ( glucagone–like peptide-1) inhibice uvolnění glukagonu z α bb. stimulace uvolnění insulinu z β bb. zvýšená utilitace glukózy v tkáních snížená glykolýza v játrech

83 Efekt inkretinů GIP ( glucose dependent insulinotropic polypeptide) GLP-1 ( glucagone–like peptide-1) inhibice uvolnění glukagonu z α bb. stimulace uvolnění insulinu z β bb. zvýšená utilitace glukózy v tkáních snížená glykolýza v játrech zpomalení evakuace žaludku stimulace centra sytosti

84 Inhibitory dipeptidylpeptidázy 4 l inhibitory dipeptidylpeptidázy 4 (DPP-4) blokují degradaci přirozených inkretinů – zvýšení nabídky přirozených inkretinů l výhoda perorální aplikace

85 Figure 1. Physiology of the incretin system. Jose T, Inzucchi S E Diabetes and Vascular Disease Research 2012;9: Copyright © by SAGE Publications

86 Inkretiny a kontrola glykémie podle: Miller S, St Onge EL. Ann Pharmacother 2006;40: GLP-1 a GIP uvolnění inkretinů pankreas kontrola glykémie GIT  glukagonu z α-bb. (GLP-1) glukóza depend. snížení výdeje glukózy příjem potravy enzym DPP-4 degraduje inkretiny glukóza depend.  inzulínu z β bb. (GLP-1 a GIP) zlepšení utilizace glukózy β-bb. α-bb.

87 Inkretiny Y A E G T F I S D Y S I A M D K I H Q Q D F V N W L L A Q K G K K N D W K H NQ T I GIP: Glucose-Dependent Insulinotropní Peptid H A E G T F T S D V S S Y L E G Q A A K E F I A W L V K G R G GLP-1: Glucagon-Like Peptid-1

88 Fyziologický efekt inkretinů l  prandiální sekrece inzulínu l  sekrece glukagonu l  sekrece HCl a motility GIT (zpomalení vyprazdnění žaludku) l  sytosti a  příjmu potravy l ? β-bb. protekce

89 Exenatid – inkretin, analog GLP-1 syntetický 53% homolog lidského GLP-1 –ze slin ještěrky Gila monster –relativně nákladná léčba –aplikace 2x denně s.c. není doložen efekt na prognózu

90 Liraglutid – inkretin, analog GLP-1 l syntetický 97% homolog lidského GLP-1 –účinné a bezpečné antidiabetikum –proti exenatidu účinnější (větší pokles glykemie) –kombinace s PAD (metformin, glitazony,…) –cenově nákladnější –aplikace 1x denně s.c. –není doložen efekt na prognózu

91 Inkretiny – mechanizmus působení podle: Miller S, St Onge EL. Ann Pharmacother 2006;40: GLP-1 a GIP uvolnění inkretinů pankreas kontrola glykémie GIT  glukagonu z α-bb. (GLP-1) glukóza depend. snížení výdeje glukózy příjem potravy glukóza depend.  inzulínu z β bb. (GLP-1 a GIP) zlepšení utilizace glukózy β-bb. α-bb. DPP-4 exenatid liraglutid degradační produkty

92 Inhibitory dipeptidylpeptidázy 4 (DPP-4-I) l blokují degradaci přirozených inkretinů l zvyšují a prodlužují jejich aktivitu l vildaliptin, sitagliptin, … l na rozdíl od analog inkretinů aplikovány perorálně l peptidáza DPP-4 má i další funkce – zasahuje do metabolizmu cytokinů regulujících reparační pochody l není doložen efekt na prognózu

93 podle: Miller S, St Onge EL. Ann Pharmacother 2006;40: GLP-1 a GIP uvolnění inkretinů pankreas kontrola glykémie GIT  glukagonu z α-bb. (GLP-1) glukóza depend. snížení výdeje glukózy příjem potravy glukóza depend.  inzulínu z β bb. (GLP-1 a GIP) zlepšení utilizace glukózy β-bb. α-bb. DPP-4 degradační produkty inhibitory DPP-4 Inhib. DPP-4 – mechanizmus působení

94 LÉKY SNIŽUJÍCÍ HYPERGLYKEMII - zpomalení resorpce - zvýšení vylučování

95 Inhibitory střevních glukosidáz l mechanizmus účinku: - inhibice střevní α-glukosidázy štěpící nevstřebatelné oligosacharidy na monosacharidy - snížení a zpomalení absorpce glycidů z GIT l snižuje postprandiální glykémii, nenavodí hypoglykemii, ale prodlouží vstřebání glycidů l hlavní zástupce: akarbóza – pseudosacharid s vysokou afinitou k vaznému místu enzymu v kartáčkovém lemu enterocytu l NÚ: plynatost, průjmy

96 Glykuretika l mechanizmus účinku: inhibice renální tubulární reabsorpce gukózy (inhibice sodíko- glukosového kotransportéru-2 - SGLT2) - snížení hyperglykemie - osmotická polyurie - riziko infekce moč. cest l dapagliflozin – před registrací

97 Srovnání jednotlivých PAD l terapeutický efekt l metabolický účinek (lipidogram a hmotnost) l efekt na prognózu

98 glykemie postprandiální hyperglykémie hyperglykémie nalačno Riddle MC. Diabetes Care. 1990;13: denní doba 06:00 12:00 18:00 24:00 06:00 Terapeutické cíle – kontrola glykémie na lačno i postprandiální hyperglykémie nekontrolovaný diabetes (A1C ~6%) fyziol. stav A1C ~ 3-4% glinidy inhib. α-glukosidázy inkretiny (GLP1, DPP4-I) metformin glitazony sulfonylurea metformin glitazony

99 Metabolický účinek PAD sulfonylurea akarbóza pioglitazon glinidy metforminpioglitazon LDL cholesterol     HDL cholesterol     triglyceridy    

100 glitazony metformin + glitazony metformin + SU glinidy SU metformin změna hmotnosti (kg)PAD Vliv PAD na hmotnost u T2DM – – – – – –2.1 inkretiny 1,8–2.8

101 Weighted mean difference in change in body weight (kg) from baseline Karagiannis T et al. BMJ 2012;344:bmj.e1369

102 Dopad PAD a inzulinu na významné faktory prognózy a na KV riziko léková skupina snížení HbA 1c (v absol. %) funkce B-buněk (dlouhodobý efekt) ovlivnění hmotnosti (BMI) ovlivnění KV rizika metformin0,5 – 1,5 ↔  +++ pioglitazon0,5 – 2,0  ++ (zhoršení funkce LK) deriváty sulfonylurey0,5 – 2,0  ± glinidy0,5 – 1,4  ± analoga inkretinů0,8 – 1,0  + (zlepšení funkce LK) inhibitory DPP-40,6 – 1,0  ↔ ? inhibitory α-glukosidáz0,5 – 0,8 ↔↔ ± insulin1,5 – 2,5  ±

103 Sekvence léčby T2DM pre-diabetes T2DM 0 vznik diagnóza roky od stanovení diagnózy věk nemocného  65 inzulín metformin sekretagoga inhib.  -glukosidázy glitazony  modif. životního stylu

104 Souběžně s léčbou diabetu intervenujeme též rizikové faktory aterotrombózy

105 KV mortalita diabetiků a nediabetiků podle počtu přítomných rizikových faktorů ( Stamler, 1993) rizikové faktory

106 Vliv kontroly glykemie na aterotrombotické příhody

107 Vliv kontroly dyslipidemie na aterotrombotické příhody u diabetiků

108 Hladina LDL-C a HDL-C určují riziko KV příhod u T2DM Turner RC et al. BMJ. 1998;316: relativní riziko LDL cholesterol (mg/dL) HDL cholesterol (mg/dL) 335 pacientů sledovaných 6 let HDL LDL

109 Vliv kontroly hypertenze na aterotrombotické příhody u diabetiků

110 Adler AI et al. BMJ. 2000;321: incidence na 1000 osob/rok (%) výše syst. TK (mm Hg) IM IM mikrovaskulární postižení Výše krevního tlaku udává riziko KV komplikací u T2DM 3642 pacientů sledovaných více než 8 let

111 Vliv multifaktoriální kontroly na aterotrombotické příhody u diabetiků

112 Vliv antihypertenziv a hypolipidemik na inzulínovou rezistenci l blokády RAAS (ACE-I, sartany) snižují inzulínovou rezistenci l BKK – neovlivňují rezistenci -neutrální l diuretika a betablokátory zvyšují inzulínovou rezistenci l statiny mírně zvyšují rezistenci

113 Řada léků podávaných v rámci primární prevence může mít negativní dopad na riziko vývoje diabetu (srovnání s placebem) výskyt diabetu – srovnání s placebem (v %) sartany ACE-I BKK beta-blok. diuretika statiny

114 syntéza GLUT-4 insulin insulinový receptor fosfatidil-inositol kináza 3 přesun GLUT-4 na membránu transport glukózy receptor AT 1 – inhibován ACE-I a sartany bradykininový receptor – stimul. ACE-I Protichůdný vliv stimulace receptoru AT1 a bradykininového receptoru na efekt insulinu

115 Efekt statinů a) na  mortality/KVP (MACE) b) na  incidence T2DM (analýza number need to treat/1 rok) NNT / rok 4SLIPIDCARE WOSCOPSAFCAPS LDL-C  LDL-C↔ LDL-C  JUPITER NNT/rok v prevenci KV příhod v primární a sekundární prevenci NNT/rok pro rizko incidence T2DM podle: Yussuf S, 2003 a Sattar N et al, Lancet. 2010, 27;375(9716):735-42

116 Vztah antihyperteziv k regulačním systémům a k inzulinorezistenci léková skupina ovlivnění aktivity sympatiku ovlivnění aktivity osy RAA ovlivnění citlivosti k inzulinu inhibitory ACE   blokátory rec. AT 1 (sartany)   inhibitory reninu   blokátory kalc. kanálu ↔ (krátkodobé  ) ↔ ↔ β-blokátory   α+β-blokátory (+ β-blokátory s vazodilatační aktivitou )  , ↔ α-blokátory  ↔,  , ↔ centrální sympatolytika , ↔ , ↔ diuretika   diuretika v kombinaci s inhibicí osy RAA (s ACE-I, sartany či inhib. reninu) ↔  

117 Riziko příliš těsné kontroly diabetu - hypoglykemie se vzestupem mortality

118 Riziko navození hypoglykemie – vzestup mortality

119 INZULÍN

120 l lidský insulin – nízkomolekulární protein l silně elektronegativní (vazba na positivně nabité proteiny v cirkulaci a insulinové receptory na membráně buňky) l 2 peptidové řetězce A (21 AMK) a B (30 AMK) spojené 2 disulfidickými můstky l preproinzulín → proinzulín → inzulín a C-peptid (ukazatel endogenní sekrece insulinu) l utilizace glukózy a metabolizmus tuků a bílkovin (zejm. uskladnění živin)

121 Lidský inzulín A-řetězec B- řetězec Zn ++ autoagregace v roztoku monomery dimery hexamery 21 AMK 30 AMK

122 INZULÍNOVÉ RECEPTORY l β-podjednotka – transmembránový protein s tyrosinkinázovou aktivitou l navázaní INZ na α-podjednotku rec → konformační změna rec → aktivace β-podjednotky a její autofosforylace → aktivovaná tyrosinkináza spouští kaskádu fosforylací proteinů (IRS – insulin receptor substrate proteins), které jsou druhými posly → translokace glukózových transportérů GLUT z nitra bb. k povrchu buňky → rychlý transport glukózy do buňky facilitovanou difúzí

123 vstup glukózy do β-buňky glukózový transportér GLUT2 glukokináza ADP/ ATP kaliový kanál (K ATP ) zavřen K+ Ca 2+ kalciový kanál otevřen Sekrece inzulínu  -buňkami – role g lukózy, K + a Ca 2+ metabolizmus glukózy ADP /ATP K+ Ca 2+ sekreční granula inzulínu Ca 2+ sekrece inzulínu K+

124 Účinky inzulínu l hlavní hormon regulující látkový metabolismus v játrech, svalech a tukové tkáni l stimuluje anabolické a inhibuje katabolické procesy l usnadňuje vychytávání glukózy, AMK a lipidů z potravy l akutní účinek inzulínu se projeví jako hypoglykémie

125 inzulínový receptor plazmatická membrána mobilizace GLUT4 na plazmat. membránu inzulín aktivace signální kaskády Inzulín – m obilizace glukózového transportéru GLUT4 ve svalech a tukových bb integrace GLUT4 do plazmat. membrány vstup glukózy do buňky via GLUT4 intracelulární GLUT4 GLUT4 = glukózový transportér 4

126 Farmakokinetika inzulínu l rychlost vstřebání závisí na fyzikálně-chemických vlastnostech, dávce a prokrvení v místě vpichu l v cévním řečišti se prakticky neváže na bílkoviny degradace inzulínu l ledviny ( %), játra (60 %), opačně u exogenního insulinu l poločas eliminace minut l hydrolýza S-S můstků mezi řetězcem A a B insulinázou l další degradace proteolýzou

127 Inzulínová analoga lidský inzulín dimery a hexamery A-řetězec B-řetězec Lys Pro Gly Arg Asp lispro omezená autoagregace monomery v roztoku aspart omezená autoagregace monomery v roztoku glargine solubilní při nízkém pH precipituje v neutr. pH aplikace s.c. Glu glulisin omezená autoagregace monomery v roztoku Lys

128 Profily inzulínu podle délky efektu plazmat. inzulin obyčejný 6–8 hod lente 12–20 hod ultralente 18–24 hod hod

129 obyčejný 6–8 hod lente 12–20 hod ultralente 18–24 hod hodhod glargin 24 hod aspart, glulisin, lispro 4–6 hod plazmat. inzulin Profily analog lidského inzulínu

130 přípravekzačátek působení maximum působení délka působení aspart, glulisin, lispro ~15 min1–2 hod4–6 hod lidský obyč.30–60 min2–4 hod6–8 hod lidský – lente2–4 hod4–10 hod12–20 hod lidský - ultralente 4–6 hod8–16 hod18–24 hod glargin2–4 hodplochá křivka~24 hod Profily analog lidského inzulínu – základní prametry

131 Indikace léčby inzulínem l DM 1. typu DM 2. typu – není dosaženo kompenzace diabetu při PAD v dvoj- či v trojkombinaci l u nemocných s renálním selháním l stavy s rizikem dekompenzace DM hypoglykemie (v perioperačním období, těžší infekce,…) l alergie na PAD l diabetes v graviditě

132 0600 čas SOV Fyziologický denní profil inzulinémie  U/mL

133 0600 čas SOV Kopírování fyziologického profilu inzulinémie kombinací krátko- a dlouhodobého inzulínu  U/mL glargine lispro, glulisin či aspart fyziol. kolísání inzulinémie

134 Nežádoucí účinky l hypoglykemické reakce - při předávkování inzulínem, vynechaní jídla nebo vyšší fyzické zátěži sympatické reakce (pocení, třes, tachykardie, slabost) parasympatické reakce (hlad, nauzea, zastřené vidění) l dlouhodobá terapie (hl. u starších osob) – projevy narušení funkcí CNS (zmatenost, nekoordinovaná řeč a bizarní chování) l hypoglykemické kóma – intravenózní podání roztoku glukózy (20-50 ml 40 % Glu) nebo injekce glukagonu (i.m., s.c.), dále podání glukózy nebo sladkého nápoje

135 Aplikace insulinu

136 Aplikační formy Inzulínové stříkačky l speciální plastové stříkačky o objemu 1 ml se zatavenou jehlou l 1 dílek stupnice odpovídá 1 jednotce insulinu l jednorázové použití l nejběžnější aplikace hlavně u dospělých diabetiků l nižší cena

137 Inzulínová pera (aplikátory) l injektory velikosti a tvaru plnícího pera l zásobníky insulinu s vysunovatelnými jehlami l zvláště vhodné k intenzivní insulinové terapii ve více dávkových režimech l odstraňují potřebu stálého nošení injekčních stříkaček a lahviček insulinu Aplikační formy

138 Inzulínové pumpy l přenosné pumpy pro podkožní infúze kontinuálně dodávající rozpustný inzulín definovanou rychlostí l průběžné monitorování glykémie → přesná kontrola l vysoce spolehlivé, digitální miniaturizované pumpy l výhody: výměna infuzního setu každých 48 hodin, zvýšený subjektivní komfort nemocného l nevýhody: vysoká cena, nutnost opakovaného měření glykémie během dne, zvýšené nebezpečí kožních infekcí (jehla je permanentně zavedena do kůže břicha) Aplikační formy

139 Děkuji za pozornost


Stáhnout ppt "LÉČBA DIABETES MELLITUS - z pohledu profylaxe a léčby KV onemocnění Jan Bultas Ústav farmakologie, 3. LF UK, Praha 2012."

Podobné prezentace


Reklamy Google