Syntéza a odbourávání hormonů

Prezentace na téma: "Syntéza a odbourávání hormonů"— Transkript prezentace:

1 Syntéza a odbourávání hormonů
František Duška

2 Chemická povaha hormonů
Steroidy Malé molekuly - NO Deriváty aminokyselin hormony štítné žlázy katecholaminy Proteiny a peptidy Deriváty MK - eikosanoidy Receptor uvnitř buňky Receptor na membráně

3 Příběh Libora NO: 5-letý chlapec. Po chřipce, kterou prodělal už několik dnů zvrací, zhubnul. Průjmy ani teploty nemá, stále pláče a „ztrácí se před očima“. OA: P.hm g, vždy byl hubenější, prodělal příušnice, jinak nestonal. Fyzikální nález: 110 cm, 14,6 kg, TK 80/40, TF 130, známky dehydratace, hyperpigmentace v axilách a na genitálu, počínající pubické ochlupení

4 Příběh Libora Laboratoř: Na 113 mM, K 5,8 mM, Cl 86, metabolická acidóza 17-OH progesteron v séru: 12,45 ug/dl (norma: <1 ug/dl) ranní kortizol v séru 38 uM (norma nad 200) po stimulaci ACTH 59 uM (norma nad 550) Dg: Kongenitální adrenální hyperplazie – defekt 21-steroidhydroxylasy

5 Pregnenolon, delta 5 isomeráza-3beta hydroxydehydrogensasa, kortisON je inaktivní, ve tkáních lze zpět na kortisol 11 beta hydroxysteroiddehydrogenasou

6

7 Syntéza steroidních hormonů
progesteron: přímo z pregnenolonu kortizol: z progesteronu, hydroxylace na 11,17 a 21 aldosteron: z progesteronu, 11 a 21 hydroxylace, 18 oxidace na aldehyd C19: z progesteronu či pregnenolonu: při zkracování vznikne na C17 ketoskupina, z ní OH  testosteron C18: estrogen: aromatasou (odštěpí C18)

8 Regulace syntézy steroidních hormonů
Obecně 3 regulační kroky: uvolnění cholesterolu z internalizovaných LDL StAR protein = transportér cholesterolu přes vnitřní mitochondriální membránu SCC = mitochondriální „side chain cleavage enzyme“ Signál: hypofyzární hormony (ACTH, LH, FSH) nebo angiotensin

9 Příběh Libora Defekt 21 OH = snížená syntéza kortisolu a aldosteronu, zvýšená syntéza androgenů Zvracení, slabost: nedostatek kortisolu (addisonismus), rozvrat vnitřního prostředí a hypotenze z nedostatku aldosteronu Hyperpigmentace: ze zvýšení ACTH Předčasná puberta: zvýšení androgenů Léčba: substituce hydrokortizon event. fludrokortizon.

10 Degradace steroidních hormonů
Steranové jádro nelze rozštěpit V játrech: redukce všech ketoskupin na hydroxyly, hydroxylace, konjugace s glukoronidy či sulfátem Exkrece močí: metabolity je možno měřit a využít v dg. Málá část vyloučena nezměněna močí: UFC

11 Chemická povaha hormonů
Steroidy Malé molekuly - NO Deriváty aminokyselin hormony štítné žlázy katecholaminy Proteiny a peptidy Deriváty MK - eikosanoidy Receptor uvnitř buňky Receptor na membráně

12 Oxid dusnatý NO: syntetizován NO-synthasou

13 Oxid dusnatý NO-synthasa (NOS) Klinický význam:
v neuronech: NOS-I: transmise v makrofázích: NOS-II: smrcení bakterií v endothelu: NOS-III: vasodilatace: difuze do hla. svalu, aktivace sGC  cGMP vasodilatace Klinický význam: nitráty v léčbě anginy pectoris refrakterní hypotenze provázející septický šok

14 Chemická povaha hormonů
Steroidy Malé molekuly - NO Deriváty aminokyselin hormony štítné žlázy katecholaminy Proteiny a peptidy Deriváty MK - eikosanoidy Receptor uvnitř buňky Receptor na membráně

15 Hormony štítné žlázy

16 Syntéza T3 a T4 I- T3, T4 Ve folik. bb: -syntéza Tg -transport I- -štěpení Tg -deiodace MIT a DIT ER štěpení Tg Chybí iod šetřící cesty: MIT DIT, DEIODASA I- Thyreoglobulin V koloidu: -oxidace iodu -iodidace Tg I+ Iodidovaný Tg

17 Iodidace Tg

18 Chemická povaha hormonů
Steroidy Malé molekuly - NO Deriváty aminokyselin hormony štítné žlázy katecholaminy Proteiny a peptidy Deriváty MK - eikosanoidy Receptor uvnitř buňky Receptor na membráně

19 Syntéza katecholaminů
Substrát = Phe or Tyr Lokalizace syntézy: dřeň nadledvin (A), neurony (NA, DA) Produkty syntézy: adrenalin (hormon) dopamin, noradrenalin (neurotransmitery)

20 Syntéza katecholaminů

21 Odbourávání katecholaminu
Vanilmandlová Inhibitory MAO = antidepresiva

22 Chemická povaha hormonů
Steroidy Malé molekuly - NO Deriváty aminokyselin hormony štítné žlázy katecholaminy Proteiny a peptidy Deriváty MK - eikosanoidy Receptor uvnitř buňky Receptor na membráně

23 Proteiny a peptidové hormony
Neurotransmitery a neuromodulátory: neuropeptidy, opioidy Hypotalamické releasing hormony a hypofyzární peptidy Insulin a glukagon Růstové faktory: IGF, CSF, EPO Hormony GIT …a další

24 Obecné kroky syntézy Exprese genu pro “pre-pro” protein
Transport do ER Štěpení signální sekvence – vznikne „pro-peptid“ Finální posttranslační modifikace v Golghiho aparátu a event. štěpení proinsulin  insulin proopiomelanokortin  MSH a ACTH

25 Syntéza inzulínu

26 Degradace peptidových hormonů
Lyzosomální po endocytóze komplexu hormon-receptor Chemická modifikace (v játrech): přestavba S-S můstků, štěpení Exkrece malých peptidů močí

27 Chemická povaha hormonů
Steroidy Malé molekuly - NO Deriváty aminokyselin hormony štítné žlázy katecholaminy Proteiny a peptidy Deriváty MK - eikosanoidy Receptor uvnitř buňky Receptor na membráně

28 Eikosanoidy Deriváty arachidonové kyseliny (20C:5,8,11,14).
Parakrinní působení, nízké plazmatické hladiny, krátký poločas, žádné skladování Mnoho funkcí: imunita/zánět hemostáza regulace mikrocirkulace…

29 Eikosanoidy Obecné kroky syntézy:
uvolnění arachidonátu z membránových peptidů (PLA2, po rozštěpení PIP2 katalyzovaném PLC) cyclooxygenasa (COX)  prostaglandiny a tromboxany lipooxygenase  leucotrieny

30 Prostaglandiny COX 1-3 Arachidonát PGG2 Inhibitory COX:
- ASA (Aspirin) - paracetamol

31 Thromboxany Obsahují oxanový kruh Syntetizovány z prostaglandinů
Role v hemostáze

32 Leukotrieny Lipoxygenasa: vytváří hydroperoxy (-OOH) skupiny na C2, 12 a 15 arachidonátu HPETE: hydroperoxyeikosatetrenová kyselina Konjugace s Cys či GSH Klinické korelace: antileukotrieny v léčbě bronchiálního asthmatu

33 Závěrečné poznámky Syntetické a degradační dráhy hormonů
jejich poruchy jsou v pozadí endokrinních poruch (CAH, hypofunkční syndromy) jejich znalost umožní interpretaci běžně stanovovaných laboratorních hodnot (C-peptid, UFC, U-vanilmandlová kyselina) jsou místem zásahu běžně užívaných léků (NSAID, antidepresiva)