Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Farmakologie ovlivnění sympatického nervového systému Jan Bultas Farmakologický ústav 3.LF UK Praha 2012.

Podobné prezentace


Prezentace na téma: "Farmakologie ovlivnění sympatického nervového systému Jan Bultas Farmakologický ústav 3.LF UK Praha 2012."— Transkript prezentace:

1 Farmakologie ovlivnění sympatického nervového systému Jan Bultas Farmakologický ústav 3.LF UK Praha 2012

2 Sympatikus a parasympatikus

3 Aktivace sympatiku – fylogeneticky stará adaptační reakce „fight-or-flight“

4 Sympatická stimulace příprava pro „boj a útěk“ zajištění dostatečného příjmu živin pro náročný fyzický a psychický výkon

5 Zajištění reakce „fight-or-flight“- -sympatická stimulace spouštěcí mechanizmus - stimul. kůry CNS, podkor. center a spinálních ganglií - stimulace dřeně nadledvin mediátory - adrenalin, noradrenalin, dopamin cílové orgány – kosterní svalstvo a CNS zdroj energie pro „fight-or-flight“ – glykolýza transport zdrojů energie – srdce, cévy, plíce

6 Aktivace a řízení

7 Akltivace sympatické reakce stimulace kůry CNS – senzorické podněty, emoce, očekávání fyzické/psychické zátěže stimulace podkor. center a spinálních ganglií - baroreceptory, bolest, … stimulace dřeně nadledvin – presynaptická sympatická stimulace (sekrece adrenalinu a noradrenalinu 4:1)

8 Autonomní systém v řízení TK a vliv TK na autonomní systém baroreceptor parasympatikussympatikus krevní tlak vagové centrum centrum vazomotoriky

9 Mediátory

10 Fysiologické adrenergní mediátory – katecholaminy dopamin noradrenalinadrenalin (katechol)

11 Funkce adrenergních mediátorů dopamin noradrenalin adrenalin neurotransmitery (uvolnění ze synapse ) hormony (uvolněny z dřeně nadledvin)

12 Biosyntéza katecholaminů pozn: adrenalin = epinefrin noradrenalin = norepinefrin

13 Degradace katecholaminů synaptická degradace monoamino oxidázou (MAO) systémová degradace MAO v endotelu, ledvinách,… a katechol-O-metyltransferázou (COMT) v játrech rychlá degradace v cirkulaci, vysoký first-pass efekt MAO degraduje též serotonin a histamin

14 Cílové orgány

15 Sympatická inervace – cílové orgány

16 Parasympatická inervace – cílové orgány

17 Důsledky sympatické stimulace orgánefektdůsledek srdce zvýšení kontraktility zrychlení frekvence zrychlení vedení vzruchu zvýšení srdečního výdeje a udržení cirkulace cévy vazokonstrikce /dilatace v kosterním sv./ udržení dostatečného krevního tlaku ledvinystimulace sekrece reninu udržení homeostázy a dostatečného TK plícebronchodilatace zlepšení ventilace potní žlázypocení zábrana přehřátí trávicí traktinhibice peristaltiky redistribuce krve okorozšíření zornic zlepšení zraku ve tmě penisstimulace ejakulace zachování rodu

18 Akutní sympatoadrenální aktivace přispívá k udržení funkce životně důležitých orgánů vasokonstrikce - udržení TK pro perfuzi CNS a svaly zvýšení kontraktility a srdeční frekvence – zvýšení srdečního výdeje – zlepšení zásobení orgánů omezení renální rerfuze -redistribuce krve metabol. změny - aktivace glykolýzy – zvýš. nabídky ↑A II akutní stres

19 Chronická sympatoadren. aktivace přispívá k poškození životně důležitých orgánů iktus srdeční selhání infarkt renální selhání retence Na + a vody aterogeneze a destabil. plátu vasokonstrikce hypertrof. a remodelace proliferace vaziva endoteliální dysf. hypertrof. a remodel. LK zánik kardiomyocytů aktivace trombocytů hypertenze arytmie ↑A II

20 Receptory – α, β a DA

21 Efekt  -adrenergní stimulace rec.efektordůsledek 11 hladká svalovina (cév a genitourin.) kontrakce (↑ napětí svěračů srdce ↑ kontraktility, hypertrofie játraglykogenolýza okodilatace zornice, resorpce nitrooč. tek. 22 hladká sval. cévkontrakce pankreas (  -bb.)  sekrece insulinu

22 Efekt α adrenergní stimulace – souhrn zvýšení srdečního výdeje a zvýšení krevního tlaku → stimulace a udržení oběhu krve glykogenolýza a snížení sekrece insulinu – zvýšení hladiny glukózy a snížení jejího ukládání → zvýšení nabídky cukru pro glykolýzu zvýšení napětí svěračů

23 Podtypy receptorů α

24 Efekt  -adrenergní stimulace rec.efektordůsledek 11 myokardzrychlení tvorby a vedení vzruchu,  kontraktility juxtaglom. aparát sekrece reninu 22 hladká svalovina (bronchy, cévy, genitourin., GIT) relaxace (bronchodilatace, relaxace dělohy, vazodilatace) játraglukoneogeneze, glykogenolýza okosekrece nitrooční tekutiny kůžepocení 33 tuková tkáňlipolýza

25 Efekt β adrenergní stimulace – souhrn zvýšení kontraktility, srdeční frekvence a krevního tlaku → udržení oběhu dilatace arteriol v kosterním svalstvu → udržení krevního průtoku glykogenolýza a glukoneogeneze – zvýšení hladiny glukózy → zvýšení nabídky cukru pro glykolýzu lipolýza – zvýšení nabídky záložního zdroje energie

26 Efekt stimulace dopaminových rec. rec.efektordůsledek DAcévy (renální, koronární, mozkové a splanchnické) dilatace střevosnížení motility

27 Odpověď na adrenergní stimulaci na úrovni orgánů

28 Efekt na cílové orgány - vzhledem k nízké lipofilii mají katecholaminy minim. průnik do CNS nízký dopad adrenergní stimulace na ovlivnění činnosti mozku třes, anxieta, euforie, nespavost, vzácně psychózy

29 Efekt na cílové orgány - sinusový uzel – chronotropní efekt, zrychlení frekvence - β1 převodní systém – dromotropní efekt, zrychlení vedení a zvýšení dráždivosti - β1 myokard – inotropní a lusitropní ef., zvýšení kontrakt. a poddajnosti - β1 +  1 potenciace oběhu, zvýšení tlaku, protišok. ef., tachykardie, tachyarytmie, hypertrofie

30 Vliv sympatiku a parasympatiku na myokard sympatikus parasympatikus noradrenalin acetylcholin β1 β1 β2 β2M2 chronotropní ef. dromotropní ef. inotropní ef. lusotropní ef. tvorba vzruchu, vedení vzruchu, kontrakce, poddajnost myokardu

31 Efekt na cílové orgány - vazokonstrikce zejm. ve splanchnické oblasti –  1+  2 zvýšení tlaku a oběhu, cévní spazmy vazodilatace v kosterním svalstvu – stimulací rec. β2 (na rozdíl od ost. částí tepenného řečiště je osazení rec. β2»α1) zlepšení zásobení kosterního svalstva

32 Efekt na cílové orgány - stimulace výdeje reninu - β1 zvýšení krevního tlaku, retence natria a vody, hypertenze stimulace kontrakce sfinkteru moč. měchýře, relaxace detruzoru -  1 - zhoršení vyprazdňování moč. měchýře, prostatické potíže

33 Efekt na cílové orgány - glykogenolýza -  1 zvýšení glykemie, diabetogenní efekt snížení sekrece insulinu -  2 snížení ukládání glukózy, diabetogenní efekt

34 Efekt na cílové orgány - snížení sekrece, relaxace, zpomalení pasáže - dopaminové rec. a rec. β2 redistribuce krve, zácpa

35 Efekt na cílové orgány - bronchodilatace - β2 inhibice degranulace mastocytů, snížení uvolnění histaminu - β2 vazokonstrikce ve sliznici -  1 antiastmatický efekt, antialergický efekt, dekongesce sliznic

36 Efekt na cílové orgány - zvýšení sekrece nitrooční tekutiny - β2 zvýšení resorpce nitrooční tekutiny -  1 dilatace zornice -  1 mydriaza, regulace nitroočního tlaku

37 Efekt na cílové orgány - zvýšení pocení, napřímení chlupů - β2>β2 zábrana přehřátí, opocení, „husí kůže“

38 Možnosti farmakologického ovlivnění adrenergní aktivity - stimulace - inhibice

39 Agonisté receptorů α a β α2α2α1α1β1β1β2β2 adrenalin - inovazodilatace noradrenalin inovazokonstrikce β2 agonisté bronchodilatancia dobutamin inotropikum α2 agonisté centr. antihypertenziva fenylefrin vazokonstrikce

40 Antagonisté receptorů α a β α2α2α1α1β1β1β2β2 phentolamin - vazodilatace antag. α1 dilat. prostat. sval. β1 blokátory kardioselektivní karvedilol neselektivní α+β blokátor negat. chrono-, dromo-, inotropní, vazodilatace, bronchokonstr. β1+β2 blokátory non-kardioselektivní

41 Sympatomimetika - efekt dle ovlivnění jednotl. receptorů  kontraktility (  1) vazodilatace (  2) vazokonstrikce (  ) parenterálně účinná  a  sympatomimetika ke krátkodobé léčbě akutních stavů (šok, resuscitace, akutní srdeční selhání, alergie) perorální  1 mimetika k bronchodilatační léčbě

42 Sympatomimetika v léčbě akut. stavů

43 inovazodilatátory -  1,2 mimetka s inotopním a vazodilat. efektem - (adrenalin) inotropika -  1 mimetka s malým efektem na ost. receptory (dobutamin) periferní a renální vazodilatátory - agonisté DA rec. s vazodilatací renální i perif. (dopamin) inovazokonstriktory -  mimetika - vazokonstrikce -  1 mimet. -  kontraktility (noradrenalin)

44 Receptory v myokardu a v bb. hladké svaloviny cév kontrolující kontraktilitu a cévní tonus  1 - receptor  2 - receptor  - receptor dopamin. rec. adenyl-cykláza ATP cAMP inaktivace PDE  1 v  2 v perif. inotropní chronotropní arytmogenní periferní vazodilatace renální a periferní vazodilatace vazokonstrikce

45 ADRENALIN - inovazodilatátor  1+2 agonista:  kontraktility, vazodilatace mírné  srd. frekvence  agonista: vazokonstrikce výrazné zvýšení kontraktility + mírná vazodilatace zvýš. metab. nároků myokardu, proarytmický efekt indikace: zvýšení srdeč. výdeje u selhání LK

46  1 - receptor  - receptor ADRENALIN  1 v inotropní chronotropní arytmogenní vazokonstrikce  2 - receptor  2 v periferii systémová vazodilatace

47 NORADRENALIN - inovazokonstriktor  1 agonista:  kontraktility,  srd. frekvence  agonista: vazokonstrikce  výrazné zvýšení kontraktility + výrazná vazokonstr.  metab. nároků myokardu (ischémie), proarytm. ef., výrazné riziko vývoje nekróz (renálního a jaterního selhání, perif. gangrén) indikace: zvýšení srdeč. výdeje u selhání LK s těžkou hypotenzí, šok

48  1 - receptor  - receptor NORADRENALIN  1 v inotropní chronotropní arytmogenní vazokonstrikce

49 DOBUTAMIN -  1 inotropikum  1 agonista (hlavní ef.):  kontraktility, mírné  srd. frekvence  agonista (vedl. efekt): vazokonstrikce  2 agonista (vedl. efekt): vazodilatace sekundární efekt zvýšení kontraktility → - zvýš. metab. nároků myokardu - proarytmický efekt indikace: zvýšení srdeč. výdeje u selhání LK

50  1 - receptor  2 - receptor  - receptor DOBUTAMIN  1 v  2 v periferii inotropní chronotropní arytmogenní systémová vazodilatace vazokonstrikce

51 DOPAMIN - renální vazodilatans stimul. DA rec. (p ř ímo) : renální a perif. vazodil.  1 agonista (nep ř ímo ve  dávkách stimul. NA):  kontraktility +  srd. frekvence  agonista (nep ř ímo zprostředkovaně NA) : vazokonstrikce výrazná vazodilatace (v  dávkách):  renální perfuze zvýšení kontraktility (ve  dávkách - stimul. noradren.) zvýš. metab. nároků myokardu, proarytmický efekt indikace: zvýšení srd. výdeje u selhání bez hypotenze zlepšení renální perfuze potenciace diuret. efektu

52  1 - receptor  - receptor dopaminový DA1 a 2 rec. DOPAMIN renální a periferní vazodilatace uvolnění noradrenalinu  1 v inotropní chronotropní arytmogenní vazokonstrikce

53 Sympatomimetika v léčbě astma bronchiale

54  2 - sympatomimetika účinek přímým působením na rec.  2 ve svalovině bronchů - bronchodilatace - urychlení toku hlenu - regul. mediátorů zánětu, zejm. mastocytů aplikace lokálně ve formě inhalovaného aerosolu či pudru nebo celkově (perorálně či injekčně)

55 Efekt  -adrenergních receptorů  1 – receptor myokard  2 – receptor (bronchy, cévy, urogenit. trakt) adenyl-cykláza ATP cAMP bronchy cévy inotropní a chronotropní efekt relaxace bronchů a vazodilatace

56 Obecná struktura  -mimetik CH NH OH R

57 Vztah struktury a funkce β2 sympatomimetik adrenalin isoprenalin albuterol salmeterol

58 Rychle a krátkodobě působící  2 - sympatomimetika (RABA) rychle nastupující krátkodobá bronchodilatace po inhalaci, inhalace bezpečnější určeny k akutnímu užití u exacerbace záchvatu nástup účinku za 5-10 min (inhal.), min (p.o.) doba trvání 4-6 hod salbutamol /Ventolin/ fenoterol (Berotec) terbutalin (Bricanyl)

59 Dlouhodobá  2 - sympatomimetika (LABA) bronchodilatace  12 hod, nástup efektu do týdne nevhodná k léčbě záchvatu, pouze profylaxe preference inhalačních (20x vyšší efekt proti p.o., +  systémových NÚ) určeny do kombinace s inhal. glukokortikoidy středně závažné a těžké astma v kombinaci s kortik. salmeterol /Serevent/ formoterol /Oxis/ procaterol /Lontermin/

60 α-BLOKÁTORY - léčba benigní hypertrofie prostaty - léčba hypertenze

61 Blokáda α1-adrenergních rec. léčba benigní hypertrofie prostaty – snížení napětí svěrače a zvýšení kontrakce detruzoru léčba hypertenze - vazodilatace doxazosin, terazosin – málo selektivní α1 blok. alfuzosin, tamsulosin – selektivnější α1A blok. NÚ - hypotenze, poruchy ejakulace, otok nosní sliznice

62  -BLOKÁTORY - jedna z nejvýznamnějších skupina léků v prevenci a léčbě kardiovaskulárních chorob

63 sir James Black NOBELOVA CENA (1958) za vývoj betablokátoru (propranolol)

64 Mechanizmus účinku - kompetitivní blokáda postsynaptické aktivace noradrenalin metoprolol bisoprolol

65 Mechanizmus účinku  -blokátorů účinek blokády receptorů β1 zpomalení tvorby vzruchu v sinusovém uzlu zpomalení vedení vzruchu převod. systémem snížení dráždivosti myokardu snížení kontraktility myokardu  pokles srdeční frekvence a srdečního výdeje, stabilizace myokardu - snížení fibril. prahu snížení výdeje reninu  snížení krevního tlaku

66 Mechanizmus účinku  -blokátorů účinek blokády receptorů β2 a β3 zvýšení napětí svaloviny cévní stěny  vazokonstrikce zvýšení napětí svaloviny bronchů  bronchokonstrikce metabolický efekt  lipolýza, hyperglykemie

67 Farmakologie blokády receptorů   afinita k receptorům  1 a  2 (selektivita)  přítomnost parciální stimulace rec.  (ISA)  lipofilie x hydrofilie  délka účinku  vazodilat. efekt (stimulace rec.  2, blokáda rec. , uvolnění NO, blokáda kalc. kanálu)

68 KARDIOSELEKTIVITA - vliv na blokádu receptorů  1 a  2 a) kardioselektivní - účinek omezen převážně na myokardiální receptory  - betaxolol, bisoprolol, metoprolol, esmolol, atenolol... b) neselektivní - blokáda též extrakardiálních receptorů  2 (ev.též  3 ) (broncho- a vazokonstrikce, snížení lipolýzy a sekrece inzulinu) - metipranol, pindolol, bopindolol...

69 VÝZNAM KARDIOSELEKTIVITY  větší dopad na snížení mortality i morbidity v sekundární prevenci i při léčbě srd. selhání  nižší výskyt nežádoucích metabol. projevů  lepší tolerance (vazo- a bronchokonstrikce)

70 Porovnání indexů selektivity u základních kardioselektivních  -blokátorů %

71 HYDROFILIE versus LIPOFILITA a) lipofilní molekuly - pronikají snáze do CNS (nespavost, deprese) - metabolizovány v játrech (  biol. dosažitelnost) - variabilní hladina (polymorfizmus CYP) - metoprolol,... b) hydrofilní molekuly - nižší výskyt NÚ (centrálně podmíněných) - vylučovány ledvinami (delší účinek,  dosažitelnost) - atenolol, bisoprolol... NEPROKÁZÁN ROZDÍL V KLINICKÉ ÚČINNOSTI

72  - BLOKÁTORY SOUČASNĚ ANTAGONIZUJÍCÍ I RECEPTORY   blokáda rec.  : mírná vazodilatace snížení negat. metabol. dopadu omezení bronchokonstrikce  výraznější efekt v léčbě srdečního selhání  není dostatek údajů o účinku v rámci sek. prevence  karvediol, (labetalol)...

73 DÉLKA ÚČINKU  -BLOKÁTORŮ  nutno zajistit dostatečnou hladinu  -blok. v době maxim. sympatikotonie, tj. v ranních hod., tj. v době max. výskytu akutních koronárních příhod  zcela nevhodný je krátkodobě působící neretardovaný metoprolol

74 Porovnání biologického poločasu u základních kardioselektivních  -blokátorů %

75 BETAXOLOL, BISOPROLOL - výrazně kardioselektivní,bez ISA, hydrofilní - dlouhý biologický poločas (15-20 hodin) - malá variabilita v biodegradaci - výrazně kardioselektivní, bez ISA, lipofilní - krátký a variabilní biologický poločas (retardace) - výborně doložený klin. efekt METOPROLOL

76 NEBIVOLOL středně kardioselekt., hydrofilní bez ISA biol. poločas 8-27 hod. (polymorf. metabolizmu) výrazný vazodilat. efekt nitrát like účinkem CELIPROLOL vysoce kardioselekt. hydrofilní s ISA delší biologický poločas (6-8 hodin) vazo-,bronchodilat. účinek (stimulací rec.  2 )

77 KARVEDILOL (  +β blok.) mírně kardioselekt., středně dlouhý biol. poločas (6-8 hod) významný vazodilatační účinek (  -lytický ef.) nezvyšuje insulinorezistenci nejúčinnější lék k léčbě srdečního selhání preferujeme u srdečního selhání všude, kde není hypotenze a bronchokonstrikce

78 KARDIOVASKULÁRNÍ INDIKACE  -BLOKÁTORŮ arteriální hypertenze ischemická choroba srdeční: akutní infarkt myokardu (IM) stp IM – sekundární prevence angina pectoris, němá ischémie srdeční selhání arytmie (tachyarytmie)

79 NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY selekt.  -BLOK. - převodní poruchy, bradykardie -bronchiální obstrukce - vazokonstrikce - snížení kontraktility - dyslipidémie - nespavost, deprese, halucinace - obstipace, průjmy, plynatost

80 ODLIŠNÉ VLASTNOSTI  -BLOKÁTORŮ - DOPAD NA TOLERANCI A INDIKACE:  při výskytu "centrálních" NÚ - hydrofilní (např. bisoprolol)  u ICHDK - s vazodil. aktivitou a selektivní (nebivolol, betaxolol, bisoprolol)  u diabetu – nenavozující insulinorezistenci (karvedilol, nebivolol), event. vysoce kardioselekt. (betaxolol, bisoprolol)  u bronchiální obstrukce -  2 stimul. (celiprolol) ev. vysoce kardioselekt., (betaxolol, bisoprolol)

81 Děkuji za pozornost


Stáhnout ppt "Farmakologie ovlivnění sympatického nervového systému Jan Bultas Farmakologický ústav 3.LF UK Praha 2012."

Podobné prezentace


Reklamy Google