Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Prezentace se nahrává, počkejte prosím

UGT 1A1 Á. Bóday Lab. mol. biologie, P&R LAB a.s., Komplexní onkologické centrum, Nový Jičín GS, CNS1, CNS2 FARMAKOGENETIKA.

Podobné prezentace


Prezentace na téma: "UGT 1A1 Á. Bóday Lab. mol. biologie, P&R LAB a.s., Komplexní onkologické centrum, Nový Jičín GS, CNS1, CNS2 FARMAKOGENETIKA."— Transkript prezentace:

1 UGT 1A1 Á. Bóday Lab. mol. biologie, P&R LAB a.s., Komplexní onkologické centrum, Nový Jičín GS, CNS1, CNS2 FARMAKOGENETIKA

2 UGT 1A1 UDP-GLUKURONOZYLTRANSFERÁZA 1A1 UGT 1A1 preferenčně váže substrát bilirubin Enzym je koncentrovaný v jaterním endoplazmatickém retikulu Je tkáňově specifický – exprimuje v játrech Katalyzuje reakci konvertující bilirubin na bilirubin mono- a diglukuronidy

3 UGT 1A1 UDP-GLUKURONOZYLTRANSFERÁZA 1A1

4 KODUJÍCÍ GEN - UGT 1A1 5 exonů exony 2-5 „konstantní“ - enzymatická funkce exon 1 „variabilní“ - tkáňová specificita

5 Lokalizace - chromozom 2, lokus 2q37 13 promotorů (a exonů 1)9 funkčních UGT 1A LOKUS (GENOVÁ RODINA UGT 1A)

6 UGT 1, UGT 2

7 KLINICKÁ CHARAKTERISTIKA –Benigní forma hyperbilirubinemie –Bez změn jaterního parenchymu –Intermitentní zežloutnutí sklér a kůže bez hemolýzy –Abdominální diskomfort (hlavně vpravo pod žebry) –Únava/malátnost a slabost po stresu, infektu, pobytu na slunci, … –Ztráta chuti –Zvýšený výkon –Silná touha po sladkostech STANOVENÍ KLINICKÉDIAGNÓZY ZDLOUHAVÉ VYLUČOVACÍ METODA GILBERT SYNDROM (GS)

8 BIOCHEMICKÁ CHARAKTERISTIKA GS Zvýšená hladina celkového bilirubinu:  mol/l mg/dl Zvýšená složka je nekonjugovaný bilirubin Ostatní jaterní enzymy jsou v normě 20  mol/l celková koncent. bili. t

9 GENETICKÁ CHARAKTERISTIKA Incidence 5 – 15% v indoevropské a v černošské populaci DědičnostAR (AD?!) Kauzální gen UGT 1A1 Vliv genového pozadí organizmuANO Vliv prostředí na hladinu celk. bilirubinuANO SnižujeZvyšuje fenobarbital alkohol hladovění léky

10 VLIV POHLAVÍ nižší frekvence GS vyšší frekvence GS nižší hladina bilirubinu vyšší hladina bilirubinu vliv androgenů body mass ? ? konstituční a/nebo psychické rozdíly existence supresoru

11 MUTACE V UGT 1A1 Alelická frekvence: více než 90% způsobuje vysokou frekvenci GS v indoevropské populaci Kauzální mutace:TA inzerce v promotoru UGT 1A1 (TATA-box) Normální počet TA6TA alela UGT1A1*1 Mutovaný počet TA7TA alela UGT1A1*28 5TA alela UGT1A1*36 8TA alela UGT1A1*37

12 FREKVENCE TA INZERCE INDOEVROPSKÁ POPULACE3 – 15%

13 CRIGLER-NAJJAR SYNDROM

14 Crigler-Najjar SyndromeGilbert's Syndrome Type IType II Celková hladina bilirubinu [mg/dl] ( >20)6-25 (< 20) 4 mg/dl bez hemolýzy při normálním režimu Rutinní bioch. testy jater normální Odpověď na fenobarbital nesnížení hladiny bilirubinu o >25% snížení hladiny bilirubinu na normál Kernicterus obvyklevzácnýne Histologie jater normální (zvýšený lipofuscinový pigment) Barva žluče Bledá nebo bezbarvápigmentovanánormální občas tmavší Bilirubinová frakce v žluči >90% nekonjugovanývětší frakce (57%) monokonjugáty hlavně dikonjugáty, ale zvýšená hladina monokonjugátů ( 23 %) Aktivita bilirubin UDP- glucuronosyl- transferasy chybíredukovaný: % normálu redukovaný: % normálu Dědičnost ARADAR (AD!!!???)

15 Indinavirinhibitor virové proteázy kompetetivní inhibice aktivity UGT 1A1 TAS-103quinolinový derivát inhibující topoizomerázu I a II pro 7TA/7TA - „dose limiting toxicity“ Irinotecansemi-syntetický analog cytotoxického alkaloidu „Camptotecin“, inhibující topoizomerázu I pro 7TA/7TA - toxický efekt pro 7TA/7TA - toxický efekt FARMAKOGENETICKÝ ASPEKT

16

17 MOLEKULÁRNĚ GENETICKÁ DIAGNOSTIKA

18 MATERIÁL A METODIKA PCR PROMOTOR1 fragment( bp) EXON 15 fragmentů( bp) EXON 21 fragment (318 bp) EXON 31 fragment (258 bp) EXON 41 fragment (329 bp) EXON 55 fragmentů( bp) 132 bp878 bp88 bp220 bp 1038 bp ( bp) PROMOTOR 12345TATA délky exonů PCR fragmenty

19 DETEKCE POČTU TA REPETIC Izolace DNA (0,2 – 10 ml) PCR Separace: 8% PAGE (19:1) 90 bp – (TA)6 92 bp – (TA)7 92 bp 90 bp 200 bp 100 bp 80 bp 6TA/6TA6TA/7TA7TA/7TA

20 TA INZERCE 5/7 7/7 I. II. III. I/1 II/2II/1 III/1III/2 6/6 7/76/7 7/85/7 8% PAGE (19:1)

21 PROČ GS VYKAZUJE NĚKDY AD DĚDIČNOST 6 TA/7 TA6 TA/6 TA 6 TA/7 TA 7 TA/7 TA6 TA/7 TA 7 TA/7 TA 6 TA/7 TA 7 TA/7 TA p 2 x 2pq = 0,16 x 0,42 x 0,5 = 0,0335q 2 x q 2 = 0,16 x 0,16 x 1 = 0,0256 3,35%2,6% Frekvence GS: 16/1001/6,25 16/100 x 5,9/100 = 94,4/10000 cca 1/100 AD PODOBA

22 ÚVAHY A DISKUZE FREKVENCE V ČR15% CO SE TÝČE ROZDÍLŮ MEZI POHLAVÍM NENÍ ROZDÍL MEZI

23 ÚVAHY A DISKUZE HLADINA BILIRUBINU UGT 1A1VLIV MAIOR GENU VLIV GENETICKÉHO POZADÍ ORGANIZMU VLIV FYZIOLOGICKÉHO STATUSU ORGANIZMU VLIV VĚKU (BODY MASS VS ANDROGENY) VLIV PROSTŘEDÍ KORELACE GENOTYP/FENOTYP

24 ÚVAHY A DISKUZE MUTACE V UGT 1A1 GENU GS(AR) CNS TYP 1(AR) CNS TYP 2(AD)

25 ÚVAHY A DISKUZE BILIRUBIN - DAR NEBO KLETBA FITNESS (ANTIOXIDANT) (OCHRANA PROTI KARDIOVASKULÁRNÍM A NÁDOROVÝM ONEMOCNĚNÍM) ÚNAVA, SLABOST, ABDOMINÁLNÍ DISKOMFORT PSYCHIATRICKÁ ONEMOCNĚNÍ (SCHIZOFRENIE, MANIODEPRESIVITA)

26 DĚKUJI ZA POZORNOST


Stáhnout ppt "UGT 1A1 Á. Bóday Lab. mol. biologie, P&R LAB a.s., Komplexní onkologické centrum, Nový Jičín GS, CNS1, CNS2 FARMAKOGENETIKA."

Podobné prezentace


Reklamy Google