Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Metabolismus xenobiotik Vladimíra Kvasnicová. XENOBIOTIKA = sloučeniny, které jsou pro tělo cizí 1.VSTUP DO ORGANISMU  trávicí trakt → krev → JÁTRA 

Podobné prezentace


Prezentace na téma: "Metabolismus xenobiotik Vladimíra Kvasnicová. XENOBIOTIKA = sloučeniny, které jsou pro tělo cizí 1.VSTUP DO ORGANISMU  trávicí trakt → krev → JÁTRA "— Transkript prezentace:

1 Metabolismus xenobiotik Vladimíra Kvasnicová

2 XENOBIOTIKA = sloučeniny, které jsou pro tělo cizí 1.VSTUP DO ORGANISMU  trávicí trakt → krev → JÁTRA  plíce → krev  kůže → krev Metabolismus xenobiotik probíhá nejvíce „v místech vstupu a výstupu“

3 2.TRANSPORT KRVÍ ! důležitá je chemická povaha xenobiotika ! hydrofilní (polární)  rozpustné ve vodě  špatně prochází membránami  rychle eliminovány močí

4 2.TRANSPORT KRVÍ ! důležitá je chemická povaha xenobiotika ! lipofilní (nepolární, hydrofóbní)  špatně rozpustné ve vodě  potřebují v krvi přenašeč (často: albumin)  volně difundují přes membrány  mohou se i dlouhodobě vázat v membránách  pomalu eliminovány z organismu

5 Vazba na transportní protein  vazba je reverzibilní  iontové a hydrofobní interakce  vzájemná kompetice látek  biologicky aktivní je jen volná frakce látky v krvi  vazba na proteiny zpomaluje eliminaci z organismu

6 Při mtb xenobiotik může dojít k a)snížení jejich toxicity b)zvýšení jejich toxicity c)jejich bioaktivaci d)zvýšení jejich rozpustnosti v H 2 O

7 3.OSUD XENOBIOTIKA 1)látky odbouratelné jsou zapojeny do metabolismu (např. ethanol → energie) 2)látky v těle nevyužitelné jsou přeměněny na rozpustnější produkty a vyloučeny  močí (menší molekuly: do Mr  300)  žlučí → stolicí (větší molekuly)

8 3.OSUD XENOBIOTIKA 2 fáze přeměny (probíhají obě, nebo jen jedna dle potřeby) I. fáze (biotransformace)  volné polární funkční skupiny v molekule II. fáze (konjugace)  vazba s endogenní sloučeninou cíl: inaktivace, zvýšení rozpustnosti hydrofobních xenobiotik a vyloučení z organismu

9 I. fáze - biotransformace lokalizace  játra - membrány ER, cytoplazma  mnohé další tkáně - hlavně v místech vstupu a exkrece (plíce, střeva, kůže, ledviny) enzymy  hydrolázy (esterázy, peptidázy, aj.)  monooxygenázy (tzv. systém cyt P450 = oxidasy se smíšenou funkcí = MFO, hydroxylázy)

10 vlastnosti  účast na metabolismu endogenních sloučenin  široká substrátová specifita  indukovatelnost (např. cyt P450) reakce  hydrolýza  oxidace (hydroxylace, epoxidace, peroxidace)  oxidační štěpení: např. dealkylace, deaminace  redukce  methylace

11 důsledky  zvýšení polárního charakteru (rozpustnost ve vodě)  inaktivace xenobiotika (detoxikace) nebo naopak  zvýšení biologické aktivity xenobiotika (aktivace; léky x prokarcinogeny) nebezpečí poškození buňky a organismu

12 Obrázek převzat z: Color Atlas of Biochemistry / J. Koolman, K.H.Röhm. Thieme ISBN Příklad reakce katalyzované hydrolázou:

13 Systém cytochromu P450 (monooxygenázy, hydroxylázy, MFO) patří mezi hemoproteiny více typů cytochromu P450, polymorfní koenzym: NADPH NADPH-cytochrom P450-reduktasa membrány ER, mitochondrií obecná reakce: RH + O 2 + NADPH+H +  R–OH + H 2 O + NADP +

14 Obrázek převzat z: Color Atlas of Biochemistry / J. Koolman, K.H.Röhm. Thieme ISBN Příklady reakcí katalyzovaných cyt P450:

15 II. fáze - konjugace lokalizace  játra (střevní sliznice, kůže): ER, cytoplazma vlastnosti  nutná endogenní složka  syntetický charakter  spotřeba energie důsledky  zvýšení polárního charakteru (rozpustnost)  snížení biologické aktivity

16 Konjugační složky (aktivní „činidlo“):  kyselina glukuronová (UDP-glukuronát)  sulfát (PAPS = „aktivní sulfát“)  acetát (acetyl-CoA)  cystein (glutathion =  -glu-cys-gly)  -CH 3 (SAM = S-adenosylmethionin)  glycin, glutamin Enzymy: transferázy

17 Obrázek převzat z: Color Atlas of Biochemistry / J. Koolman, K.H.Röhm. Thieme ISBN endogenní konjugační složka aktivovaná konjugační složka

18 Obrázek převzat z (květen 2007)http://www.umanitoba.ca/faculties/medicine/units/biochem/coursenotes/blanchaer_tutorials/Frank_II/congBili.gif Příklady konjugace endogenních látek Bilirubin

19 Obrázek převzat z (květen 2007)http://www.med.unibs.it/~marchesi/bile_salts.gif Žlučové kyseliny

20 Obrázek převzat z: Color Atlas of Biochemistry / J. Koolman, K.H.Röhm. Thieme ISBN Neurotransmiter

21 Obrázek převzat z: Color Atlas of Biochemistry / J. Koolman, K.H.Röhm. Thieme ISBN Hormon

22 Příklady metabolismu xenobiotik fenyl(methyl)ether fenyl(hydroxymethyl)ether fenol + formaldehyd + PAPS fenylsulfát kyselina mravenčí toluen benzylalkohol kyselina benzoová + glycin kyselina hippurová (= benzoylglycin)

23 Příklady metabolismu xenobiotik elktrofilní xenobiotikum (např. epoxid) + GSH + acetyl CoA merkapturová kyselina (= konjugát xenobiotika vázaný přes S s N-acetylcysteinem obecně: S-substituovaný N-acetylcystein)

24 Obecný průběh mtb xenobiotika 1.xenobiotikum obsahující vhodnou funkční skupinu  původní molekula  nebo produkt I. fáze biotransformace 2.aktivace endogenní konjugační složky 3.přenesení konjugační složky na xenobiotikum 4.vyloučení z organismu

25 Metabolismus xenobiotik probíhá hlavně v játrech Při biotransformaci nejde vždy o detoxikaci, může dojít i ke zvýšení biologické aktivity! (viz. nepřímé karcinogeny)

26 Obrázek převzat z učebnice Harper´s Illustrated Biochemistry / R.K.Murray ed., 26. vyd., McGraw-Hill Comp, ISBN

27 Obrázek převzat z přednášky Obecná toxikologie / P. Tůma

28 epoxid může být dále metabolizován epoxidhydrolázou (= deaktivace) nebo reaguje s bázemi NK (= mutagenní nebo karcinogenní účinek)

29 Aflatoxin B 1 Obrázek převzat z přednášky Obecná toxikologie / P. Tůma

30 Cytochrom P-450 a) je hemoprotein b)se nachází volně v cytoplazmě c)využívá NADPH d)se podílí na mtb steroidů

31 Vyberte pravdivé(á) tvrzení o biotransformacích: a)uhlovodík může být oxidován na alkohol b)ester může být hydrolyzován na dva alkoholy c)aldehyd může být redukován na karboxylovou kyselinu d)karbonylová sloučenina může být redukována na alkohol

32 e)nenasycený nebo aromatický uhlovodík může být přeměněn na epoxid f)amidová vazba může být hydrolyzována na kyselinu a amin g)kyselina benzoová může být přeměněna na kys. hippurovou h)UDP-glc může být redukována na UDP ‑ glukuronát

33 Vyberte pravdivé(á) tvrzení o konjugačních reakcích: a)UDP-glukuronyl transferáza syntetizuje glukuronidy b)PAPS je aktivní forma kyseliny sírové c)SAM je derivát methioninu d)glutathion obsahuje tři peptidové vazby

34 Obrázky převzaty z (květen 2007)http://web.indstate.edu/thcme/mwking/amino-acid-metabolism.html

35 Příklady metabolismu xenobiotik a) nepolární kyselina acetylsalicylová účinná složka acylpyrinu ireverzibilně inhibuje syntézu PG, PGI a TX (cyklooxygenáza) váže se na plazmatické proteiny ve střevě a krvi podléhá esterové hydrolýze v játrech je kyselina salicylová konjugována s glycinem → salicylurová kyselina konjugát je vyloučen močí

36 ETHANOLCH 3 CH 2 OH vstřebává se už v žaludku 10 % vyloučeno močí, dechem, potem 90 % metabolizováno (hlavně játra) oxidace: ethanol → acetaldehyd → kyselina octová enzymy:  alkoholdehydrogenáza (cytoplazma, NAD + )  aldehyddehydrogenáza (mitochondrie, NAD + )  nebo cyt P-450 (MEOS) → oxidační stres Příklady metabolismu xenobiotik b) polární alkoholy

37 ETHANOLCH 3 CH 2 OH nadbytek NADH  inhibice  -oxidace a citrátového cyklu  inhibice glukoneogeneze acetaldehyd poškozuje proteiny kyselina octová metabolizována hlavně v srdci: acetyl-CoA → citrátový cyklus, DŘ → CO 2, H 2 O acetát, laktát → metabolická acidóza akumulace TAG v játrech

38 Obrázek převzat z: Color Atlas of Biochemistry / J. Koolman, K.H.Röhm. Thieme ISBN

39 0,5 L piva (4%)  20 mL ethanolu = 16 g 70 kg muž: 0,7 x 70 = 49 kg (L) vody tj. 16 g etOH / 49 L = 0,33 g / L = 0,33 ‰

40 Obrázek převzat z: Color Atlas of Biochemistry / J. Koolman, K.H.Röhm. Thieme ISBN ,4 kJ/g ethanolu

41 METHANOLCH 3 OH nižší narkotický účinek než ethanol vylučuje se z těla pomaleji → déletrvající opilost metabolizován stejnými enzymy jako ethanol způsobuje větší nevolnost (formaldehyd) vážná otrava: 5 – 10 ml (smrtelná dávka  30 ml) po opilosti doba latence (6 – 30 hod.) bolesti hlavy, v zádech, poškození zraku metabolická acidóza léčba: dny ethanolemie  1 ‰, tekutiny Příklady metabolismu xenobiotik b) polární alkoholy

42 Ethanol a)může být redukován na CH 3 CHO b)může být mtb cytochromem P-450 c)je sekundární alkohol d)při mtb spotřebovává NADH

43 Zvýšený poměr NADH / NAD + a)má za následek zvýšenou přeměnu laktátu na pyruvát b)inhibuje citrátový cyklus c)aktivuje  -oxidaci d)inhibuje glukoneogenezi


Stáhnout ppt "Metabolismus xenobiotik Vladimíra Kvasnicová. XENOBIOTIKA = sloučeniny, které jsou pro tělo cizí 1.VSTUP DO ORGANISMU  trávicí trakt → krev → JÁTRA "

Podobné prezentace


Reklamy Google