Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Prezentace se nahrává, počkejte prosím

PROTINÁDOROVÁ IMUNITA. Úvod Úvod Vliv infekce na nádorové bujení Vliv infekce na nádorové bujení Nádorové antigeny Nádorové antigeny Mechanismy protinádorové.

Podobné prezentace


Prezentace na téma: "PROTINÁDOROVÁ IMUNITA. Úvod Úvod Vliv infekce na nádorové bujení Vliv infekce na nádorové bujení Nádorové antigeny Nádorové antigeny Mechanismy protinádorové."— Transkript prezentace:

1 PROTINÁDOROVÁ IMUNITA

2 Úvod Úvod Vliv infekce na nádorové bujení Vliv infekce na nádorové bujení Nádorové antigeny Nádorové antigeny Mechanismy protinádorové imunity Mechanismy protinádorové imunity Mechanismy odolnosti nádorů Mechanismy odolnosti nádorů Terapie nádorů Terapie nádorů

3 ÚVOD Třetí nejčastější příčina smrti Třetí nejčastější příčina smrti Příčina: Příčina: Vyšší věk Vyšší věk Změněné potravní zvyklosti Změněné potravní zvyklosti Expozice fyzikálním a chemickým faktorům Expozice fyzikálním a chemickým faktorům Důsledek – toxický účinek na DNA člověka Důsledek – toxický účinek na DNA člověka Mutace DNA Mutace DNA Poškození enzymů, které zpracovávají informace z DNA Poškození enzymů, které zpracovávají informace z DNA

4 Poškození DNA Poškození DNA Exogenní faktory Exogenní faktory Ionizující záření Ionizující záření UV světlo UV světlo Chemické sloučeniny: cigaretový kouř, potraviny, pracovní prostředí Chemické sloučeniny: cigaretový kouř, potraviny, pracovní prostředí Infekce Infekce Endogenní faktory Endogenní faktory Vrozené genetické poruchy Vrozené genetické poruchy Kyslíkové radikály Kyslíkové radikály

5 Důsledek poškození DNA – zlomy, inzerce, delece, mutace…mění smysl kodónů Důsledek poškození DNA – zlomy, inzerce, delece, mutace…mění smysl kodónů Opravné machanismy DNA – žádný není universální…vznik geneticky podmíněných nádorů Opravné machanismy DNA – žádný není universální…vznik geneticky podmíněných nádorů Charakteristika nádorové buňky Charakteristika nádorové buňky Ztráta schopnosti apoptózy Ztráta schopnosti apoptózy Schopnost nekonečného dělení Schopnost nekonečného dělení Schopnost invadovat Schopnost invadovat

6 V genomu normální buňky – protoonkogeny V genomu normální buňky – protoonkogeny Bílkoviny pro přenos signálů z povrchu buňky do jádra a cytoplazmy – ragulace růstu a diferenciace buňky Bílkoviny pro přenos signálů z povrchu buňky do jádra a cytoplazmy – ragulace růstu a diferenciace buňky Mohou se změnit na - abnormální onkogeny Mohou se změnit na - abnormální onkogeny Jejich produkty se podílejí na maligní transformaci buňky Jejich produkty se podílejí na maligní transformaci buňky

7 Přeměna protoonkogenů na onkogeny = první nutná podmínka pro maligní transformaci buňky Přeměna protoonkogenů na onkogeny = první nutná podmínka pro maligní transformaci buňky Inzerce retrovirů Inzerce retrovirů Mutace protoonkogenů Mutace protoonkogenů Amplifikace protoonkogenů Amplifikace protoonkogenů Translokace protoonkogenů Translokace protoonkogenů

8 Druhá podmínka pro maligní transformaci buňky – porucha v tumorsuprimujících genech = antionkogeny Druhá podmínka pro maligní transformaci buňky – porucha v tumorsuprimujících genech = antionkogeny Jsou blokovány, inaktivovány, dysfunkční Jsou blokovány, inaktivovány, dysfunkční Příklad: gen pro protein p53 – stimuluje apoptózu buněk s příliš poškozeným genomem; jeho funkci negativně ovlivňuje EBV Příklad: gen pro protein p53 – stimuluje apoptózu buněk s příliš poškozeným genomem; jeho funkci negativně ovlivňuje EBV

9 VLIV INFEKCE NA NÁDOROVÉ BUJENÍ Druhá nejčastější příčina (po kouření), 15% všech případů Druhá nejčastější příčina (po kouření), 15% všech případů Působení infekce Působení infekce Přímá maligní transformace buňky Přímá maligní transformace buňky Chronická zánětlivá reakce Chronická zánětlivá reakce kyslíkové radikály kyslíkové radikály Proliferační aktivita buněk – nedostatek času na opravu DNA Proliferační aktivita buněk – nedostatek času na opravu DNA Imunosupresivní účinky Imunosupresivní účinky Jednoznačný průkaz…infekce => maligní transformace je obtížný Jednoznačný průkaz…infekce => maligní transformace je obtížný

10 VIROVÉ INFEKCE VIROVÉ INFEKCE EBV : lymfomy, Hodgkinova choroba, nasoferynfeální karcinom, Burkittův lymfom EBV : lymfomy, Hodgkinova choroba, nasoferynfeální karcinom, Burkittův lymfom HHV-8 : Kaposhiho sarkom, B-NHL HHV-8 : Kaposhiho sarkom, B-NHL Papilomaviry : karcinom děložního čípku, účast genů E6 a E7…rozklad p53 Papilomaviry : karcinom děložního čípku, účast genů E6 a E7…rozklad p53 Virus hepatitidy B : hepatocelulární karcinom Virus hepatitidy B : hepatocelulární karcinom Retroviry Retroviry HTLV-1 (Human Thymus-derived-cell Leukemia Virus) :T-leukemie HTLV-1 (Human Thymus-derived-cell Leukemia Virus) :T-leukemie HIV-1 HIV-1

11 BAKTERIÁLNÍ INFEKCE BAKTERIÁLNÍ INFEKCE Helicobacter pylori : chronická gastritida – zánětlivá reakce – aktivita NEU – poškození genomu epitelových buněk žaludku - adenokarcinom Helicobacter pylori : chronická gastritida – zánětlivá reakce – aktivita NEU – poškození genomu epitelových buněk žaludku - adenokarcinom

12 NÁDOROVÉ ANTIGENY Předpoklad pro rozpoznání nádorové buňky imunitním systémem Předpoklad pro rozpoznání nádorové buňky imunitním systémem Dvě kategorie nádorových Ag Dvě kategorie nádorových Ag Ag specifické pro nádory (Tumor Specific Ag, TSA) Ag specifické pro nádory (Tumor Specific Ag, TSA) Ag asociované s nádory (Tumor Associated Ag, TAA) Ag asociované s nádory (Tumor Associated Ag, TAA)

13 Ag specifické pro nádory (TSA) Ag specifické pro nádory (TSA) Na membránách normálních buněk se nevyskytují, mohou vznikat abnormálním štěpením normálních proteinů Na membránách normálních buněk se nevyskytují, mohou vznikat abnormálním štěpením normálních proteinů Komplex HLA+abnormální fragment proteinu buňky Komplex HLA+abnormální fragment proteinu buňky Nádory vyvolané chemikáliemi Nádory vyvolané chemikáliemi Filadelfský chromosom- translokace chr…protein Bcr-Abl Filadelfský chromosom- translokace chr…protein Bcr-Abl Komplex HLA+fragment onkogenního viru Komplex HLA+fragment onkogenního viru Abnormální glykoproteiny – sializace Abnormální glykoproteiny – sializace TCR, BCR TCR, BCR

14 Ag asociované s nádory (TAA) Ag asociované s nádory (TAA) Vyskytují se i na normálních buňkách – různá síla exprese, různé časové období Vyskytují se i na normálních buňkách – různá síla exprese, různé časové období Diagnostické znaky – markery Diagnostické znaky – markery Onkofetální Ag – normálně na embryonálních buňkách, abnormálně na nádorech GIT Onkofetální Ag – normálně na embryonálních buňkách, abnormálně na nádorech GIT α- fetoprotein (AFP) : karcinom jater α- fetoprotein (AFP) : karcinom jater Karcinoembryonální Ag (CEA) : karcinom tlustého střeva Karcinoembryonální Ag (CEA) : karcinom tlustého střeva Melanomové Ag : MAGE-1, Melan-A Melanomové Ag : MAGE-1, Melan-A Ag HER2/neu : receptor pro růstový hormon na epiteliích Ag HER2/neu : receptor pro růstový hormon na epiteliích EPCAM : na metastázách EPCAM : na metastázách Ag leukemických buněk : CALLA (Common Acute Lymfoblastoid Leukemia Ag) = CD10, pre-B-ly Ag leukemických buněk : CALLA (Common Acute Lymfoblastoid Leukemia Ag) = CD10, pre-B-ly

15 MECHANISMY PROTINÁDOROVÉ IMUNITY Imunitní reakce – poslední bariéra Imunitní reakce – poslední bariéra Genetická porucha – opravné mechanismy Genetická porucha – opravné mechanismy Vyšší věk – akumulace genetických chyb Vyšší věk – akumulace genetických chyb Maligní buňka odvozena od normální – nastavena imunologická toleranace Maligní buňka odvozena od normální – nastavena imunologická toleranace Imunitní dozor – hypotéza: nádory vznikají z malého počtu buněk, které unikly imunitnímu dozoru a nebyly odstraněny T-ly (tzn. Ag specifickou imunitní raekcí) Imunitní dozor – hypotéza: nádory vznikají z malého počtu buněk, které unikly imunitnímu dozoru a nebyly odstraněny T-ly (tzn. Ag specifickou imunitní raekcí) NESPRÁVNÁ: lidé s poruchou funkce T-ly jsou stejně často postiženi nádorem, jako lidé bez poruchy T-ly NESPRÁVNÁ: lidé s poruchou funkce T-ly jsou stejně často postiženi nádorem, jako lidé bez poruchy T-ly

16 Současná představa: za únik nádoru z imunitního dozoru je zodpovědná porucha v prezentaci nádorových Ag na dendritických buňkách T- lymfocytům (tzn. Ag nespecifickou imunitní reakcí) Současná představa: za únik nádoru z imunitního dozoru je zodpovědná porucha v prezentaci nádorových Ag na dendritických buňkách T- lymfocytům (tzn. Ag nespecifickou imunitní reakcí) K účinné prezentaci Ag je třeba, aby DC byla aktivována K účinné prezentaci Ag je třeba, aby DC byla aktivována Nádorová tkáň – hypoxie – nekróza – zánět - aktivace Nádorová tkáň – hypoxie – nekróza – zánět - aktivace Abnormální Ag rozpoznávány jako „nebezpečné vzory“ – zánět –aktivace Abnormální Ag rozpoznávány jako „nebezpečné vzory“ – zánět –aktivace Cooley : těžká bakteriální infekce vedla k remisi nádorového onemocnění Cooley : těžká bakteriální infekce vedla k remisi nádorového onemocnění (devitalizace) (devitalizace)

17 Další složky nespecifické imunitní odpovědi Další složky nespecifické imunitní odpovědi NK buňky : cytolýza po převládnutí aktivačních signálů NK buňky : cytolýza po převládnutí aktivačních signálů Chybění molekul HLA I.tř. Chybění molekul HLA I.tř. Interferonový systém : antiproliferativní, cytotoxický vliv na nádorové buňky Interferonový systém : antiproliferativní, cytotoxický vliv na nádorové buňky INFγ – vyzrávání DC INFγ – vyzrávání DC

18 MECANISMY ODOLNOSTI NÁDORŮ VŮČI IMUNITNÍMU SYSTÉMU Často analogické jako únikové mechanismy mikroorganismů Často analogické jako únikové mechanismy mikroorganismů Ztráta nádorových Ag Ztráta nádorových Ag Nízká exprese nádorových Ag Nízká exprese nádorových Ag Zamaskování nádorových Ag Zamaskování nádorových Ag Nádorové buňky nejsou profesionální APC – nemají CD80, CD86 – navozují útlum Tc, Th1 Nádorové buňky nejsou profesionální APC – nemají CD80, CD86 – navozují útlum Tc, Th1 Protinádorové Ab podporují růst nádoru Protinádorové Ab podporují růst nádoru Produkce faktorů, které inaktivují T-ly a DC Produkce faktorů, které inaktivují T-ly a DC Nádorové buňky expromují FasL – indukce apoptózy protinádorových T-ly Nádorové buňky expromují FasL – indukce apoptózy protinádorových T-ly

19 TERAPIE NÁDORŮ Základ: chirurgické odstranění, chemoterapie, radioterapie Základ: chirurgické odstranění, chemoterapie, radioterapie Imunoterapie Imunoterapie Indukce protinádorové imunity Indukce protinádorové imunity Cílené směřování léčiva Cílené směřování léčiva Odstranění minimální reziduální choroby Odstranění minimální reziduální choroby

20 Imunoterapie pomocí protilátek – Ab slouží jako nosič léčiva, nebo se využívá jejich fyziologických funkcí (opsonizace, indukce ADCC, aktivace komplementu) Imunoterapie pomocí protilátek – Ab slouží jako nosič léčiva, nebo se využívá jejich fyziologických funkcí (opsonizace, indukce ADCC, aktivace komplementu) Monoklonální Ab proti nádorovým Ag : monoAb proti nádorovému Ag+toxin…do místa nádoru; komplikace- poškozovány zdravé buňky; Hercepin, Rituximab(anti-CD20) Monoklonální Ab proti nádorovým Ag : monoAb proti nádorovému Ag+toxin…do místa nádoru; komplikace- poškozovány zdravé buňky; Hercepin, Rituximab(anti-CD20) Bispecifické Ab -dvě vazebná místa: proti nádorovému Ag + proti CD2, CD3, CD16 Bispecifické Ab -dvě vazebná místa: proti nádorovému Ag + proti CD2, CD3, CD16 Čištění buněk KD pro autologní transplantaci Čištění buněk KD pro autologní transplantaci

21 Imunoterapie založená na buněčných mechanismech – slouží k aktivaci buněk imunitního systému Imunoterapie založená na buněčných mechanismech – slouží k aktivaci buněk imunitního systému Nespecifická stimulace zánětu – mykobakteriální vakcina Nespecifická stimulace zánětu – mykobakteriální vakcina Stimulace buněk LAK a TIL Stimulace buněk LAK a TIL LAK(Lymfokine Activated Killers): stimulace T-ly a NK působením IL-12, někdy potlačí růst nádoru LAK(Lymfokine Activated Killers): stimulace T-ly a NK působením IL-12, někdy potlačí růst nádoru TIL(Tumor Infiltrating Lymphocytes)- ly z nádoru + cytokiny, účinější než LAK TIL(Tumor Infiltrating Lymphocytes)- ly z nádoru + cytokiny, účinější než LAK

22 Zlepšení Ag prezentující funkce nádorových buněk – in vitro úprava genomu tak, aby exprimovaly kostimulační molekuly + cytostatika…návrat pacientovi Zlepšení Ag prezentující funkce nádorových buněk – in vitro úprava genomu tak, aby exprimovaly kostimulační molekuly + cytostatika…návrat pacientovi Nádorové vakciny – stimulace Tc nebo Th1 působením TAA…autoimunita Nádorové vakciny – stimulace Tc nebo Th1 působením TAA…autoimunita Imunoterapie dendritickými buňkami – z PK monocyty + IL-4….DC + nádorové Ag…návrat pacientovi Imunoterapie dendritickými buňkami – z PK monocyty + IL-4….DC + nádorové Ag…návrat pacientovi

23 Nádorové „kmenové buňky“ Původní model vzniku nádoru – akumulace mutací v jedné buňce – maligní transformace – nádorové buňky Původní model vzniku nádoru – akumulace mutací v jedné buňce – maligní transformace – nádorové buňky klon buňky původní klon buňky původní všechny by měly být schopny vyvolat nádor všechny by měly být schopny vyvolat nádor Experimentální model – pouze některé buňky vyvolají leukemii, většina buněk po několika děleních hyne Experimentální model – pouze některé buňky vyvolají leukemii, většina buněk po několika děleních hyne

24 „nádorové kmenové buňky“ „nádorové kmenové buňky“ Zdroj nepřetržitě vznikajících buněk nádoru Zdroj nepřetržitě vznikajících buněk nádoru Většinou v klidovém stavu – odolnější k léčbě Většinou v klidovém stavu – odolnější k léčbě Lépe opravují DNA Lépe opravují DNA Dávají vznik agresivnější formě nádoru, která se objevuje po prvotním vyléčení Dávají vznik agresivnější formě nádoru, která se objevuje po prvotním vyléčení Specifické povrchové molekuly: Specifické povrchové molekuly: CD133 – tvorba panožek CD133 – tvorba panožek Receptory pro chemokiny Receptory pro chemokiny CD44 – prostup do zdravých tkání CD44 – prostup do zdravých tkání____________________________________________________ Hermann (2007) – odstranění kmenových buněk rakoviny slinivky břišní – potlačení tvorby metastáz břišní – potlačení tvorby metastáz


Stáhnout ppt "PROTINÁDOROVÁ IMUNITA. Úvod Úvod Vliv infekce na nádorové bujení Vliv infekce na nádorové bujení Nádorové antigeny Nádorové antigeny Mechanismy protinádorové."

Podobné prezentace


Reklamy Google