Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Genetické aspekty cerebrovaskulárních onemocnění Širůčková S., Plevová P., Šilhánová E. Širůčková S., Plevová P., Šilhánová E. Oddělení lékařské genetiky.

Podobné prezentace


Prezentace na téma: "Genetické aspekty cerebrovaskulárních onemocnění Širůčková S., Plevová P., Šilhánová E. Širůčková S., Plevová P., Šilhánová E. Oddělení lékařské genetiky."— Transkript prezentace:

1 Genetické aspekty cerebrovaskulárních onemocnění Širůčková S., Plevová P., Šilhánová E. Širůčková S., Plevová P., Šilhánová E. Oddělení lékařské genetiky FN Ostrava

2 VYSVĚTLIVKY: GEN (mol.gen. dg. v ČR) GEN (mol.gen. dg. v zahraničí) AD autozomálně dominantní dědičnost AR autozomálně recesivní dědičnost X na chromozom X vázaná dědičnost

3 50% Autozomálně dominantní dědičnost

4 Konsanguinita! Autozomálně recesivní dědičnost

5 Genetické pozadí cerebrovaskulárních komplikací 1) Mutace v genech, které podmiňují vznik vaskulárních změn a malformací CNS (lokalizovaně, izolovaně) např. dědičné kavernózní malformace, syndrom moyamoya1) Mutace v genech, které podmiňují vznik vaskulárních změn a malformací CNS (lokalizovaně, izolovaně) např. dědičné kavernózní malformace, syndrom moyamoya 2) Mutace v genech pro další monogenně dědičná systémová onemocnění- metabolická, neuroektodermová onemocnění, pojivová aj. (Fabryho choroba, organické acidurie, neurofibromatóza typu I, II, tuberózní skleróza, Marfanův syndrom, Ehlers-Danlosův syndrom, MELAS, CADASIL, aj.)2) Mutace v genech pro další monogenně dědičná systémová onemocnění- metabolická, neuroektodermová onemocnění, pojivová aj. (Fabryho choroba, organické acidurie, neurofibromatóza typu I, II, tuberózní skleróza, Marfanův syndrom, Ehlers-Danlosův syndrom, MELAS, CADASIL, aj.) 3) Chromozomální aberace (Downův syndrom, Williams- Beurenův syndrom)3) Chromozomální aberace (Downův syndrom, Williams- Beurenův syndrom) 4) Mutace v genech, které se podílejí na etiopatogenezi multifaktoriálních procesů – ateroskleróza, trombofilní stavy, hypertenze atd..4) Mutace v genech, které se podílejí na etiopatogenezi multifaktoriálních procesů – ateroskleróza, trombofilní stavy, hypertenze atd..

6 1) Cerebrovaskulární malformace Cerebrální kavernózní malformace - geny CCM1, CCM2, CCM3 (FN Motol), KRIT1, PDCD10 –AD, většinou nové mutace, 0,5 % populace Familiární intrakraniální aneurysmata - výskyt u 2 a více příbuzných 1. až 3. Stupně Moyamoya - progresivní arteriální okluze s částečným postižením Willisova okruhu a jeho zásobujících arterií, 10% familiární zátěž, 0,35/ , Japonsko 3/ , genetická heterogenita: - onemocnění - AD, lokusy na chr. 3 (MYM1), 17 (MYM2), 8 (MYM3) - multifaktoriální polygenní - symptom - syndromologický (NF I,II, Turner, Downův s., tuberózní skleróza, srpkovitá anémie)

7 2a) Další monogenně dědičná systémová onemocnění s častým výskytem ischemických nebo hemoragických změn v CNS Autozomálně dominantně dědičné polycystické ledviny - PKD1, PKD2 (linkage analýza, Biolog. ústav Praha), zvýšené riziko intrakraniálních aneurysmat (4-12%), zvýšené riziko ruptury, skreening? - někteří doporučují od 30 let, á 5-10 let Hereditární hemorhagická teleangiektázie Osler-Weber-Rendu, AD, triáda epistaxe, mukokutánní telangiektázie, pozitivní rodinná anamnéza; arteriovenózní malformace mozkových cév, gen pro endoglin (HHT typ 1), gen ALK1 (HHT typ 2) Tuberózní skleróza - hamartomy různých orgánů, aneurysmata cerebrálních arterií, moyamoya TSC1, TSC2 (FN Olomouc), TSC3, TSC4, (1: :60 000) Alagillův syndrom - cholestáza s periferní plicní stenózou, arteriohepatální dysplázie, aneurysmata bazilárních cév, gen JAG1, NOTCH2 Marfanův syndrom – aneurysmata mozkových cév, FBN1

8 2a) Další monogenně dědičná systémová onemocnění s častým výskytem ischemických nebo hemoragických změn v CNS Mb.Fabry (1: ) X vazba, lyzozomální střádavé onemocnění, gen pro alfa-galactosidázu A, CMP obvykle ve dekádě (trombóza malých cév depozity globotrianozylceramidu) Methylmalonová acidurie (1:40 000) Neurofibromatóza I. typu (1:3000) CADASIL (1: ) MELAS (1: ) Homocystinurie (1: )

9 Ad 2a) Neurofibromatóza NF I (l7q11.2), NF II (22q11), AD dědičnost, nové mutace, l:3000 neurofibromin i produkt NF II jsou tumor supresory tkáňové postižení, deriváty ektoderm, mezoderm -kosti, kůže, nervový systém, cévy, Klinická kriteria NF I (splnění alespoň dvou níže uvedených): –6 a více skvrn cafe au lait větších jak 0,5cm prepubertálně a 1,5cm postpubertálně –2 a více neurofibromů nebo jeden plexiformní neurinom –axilární nebo inguinální „pihování“ –2 a více Lischovy noduly –kostní léze –postižení u I.stupňového příbuzného U NF II postižení VIII. hl. nervu nebo I.stupňového příbuzného Přímá mutační analýza genu –jen některé exony, nepřímá analýza slouží jen u familiárních případů k podchycení patologické alely v rodině v asociaci s onemocněním, ale neodkrývá vlastní mutaci

10 Intrakraniální vaskulopatie u NF postihuje asi 3% pacientů –stenózy, okluze, –aneurysmata –moaymoya-like Incidence není velká, proto také v literatuře spíše jednotlivé kazuistiky. Patofyziologie není zcela vyjasněná, v.s. role neurofibrominu samotného, exprimuje se v cévní stěně, ztráta supresorové funkce –degenerace a segmentární proliferace buněk. primární vaskulopatie (neurofibromin) hypertenze (stenóza arteria renalis, feochromocytom) sekundární cévní změny po radiační terapii centrálních tu 2a Neurofibromatóza – vaskulární změny

11 Ad 2a) Homocystinurie Metabolické onemocnění, AR dědičnost, nejčastější forma – defekt cystation-beta syntetázy (ÚDPM, Praha), dále těžká porucha syntézy vit.B12 a defektu MTHFR (ÚDPM, Praha), l: Elevace homocysteinu v séru, zvýšené vylučování močí, methionin podle typu Postižení CNS (mentální retardace), kostí (anomálie, osteoporóza), kůže, oka (ektopia lentis), cév (trombembolismus, předčasná AS); Klasifikace hyperhomocysteinémie: Těžká (více jak 100 umol/l) –monogenní formy Střední (více jak 30 umol/l) –deficit folátů a B12, renální insuficience, MTHFR Lehká od do 30 umol/l – viz výše, lékové interakce (Metab. příručka ÚDMP Praha)

12 Ad 2a) Homocystinurie - Cévní změny homocystein ve vyšší koncentraci přímo poškozuje cévní stěnu, methionin sekundárně oxidativním stresem, změny koagulace- destičky, fibrinogen 25% pacientů umírá na trombotické komplikace, u dětí mohou být vzácně už v kojeneckém věku a mohou být první manifestací!! 50% pacientů má trombembolickou příhodu do 30 let věku

13 Ad 2a) MELAS syndrom Mitochondriální, prevalentní bodová mutace v mtDNA A3243G v genu pro tRNA pro leucin, 80% pacientů Prevalence mutace je l: , dědičnost maternální Mitochondriální myopatie, encefalopatie, laktátová acidóza, stroke-like epizody Problematika je širší – kardiomyopatie, endokrinopatie, atrofie optiku nebo pigment.degenerace sítnice, nefropatie, únavový syndrom DNA analýza je možná, pokud není zjištěna prevalentní mutace, vyšetření dýchacího kompl.I-IV, dg. kritéria: CMP pod 40 let, encefalopatie charakterizovaná křečovými stavy nebo demencí, laktátová acidóza krve, svalová biopsie - „potrhaná“ červená vlákna

14 Mikroangiopatie, oxidativní stres, hypoxické ataky, kombinované postižení parenchymové a cévní Strokelike –akutní epizody Encefalopatie – mentální úbytek, psychiatrická symptomatologie Manifestace již v dětském věku Ad 2a) MELAS syndrom - c évní změny v CNS

15 Ad 2a) CADASIL Cerebrální autosomálně dominantní arteriopatie se subkotikálními infarkty a leukoencefalopatií, dříve hereditární multiinfarktová demence Gen NOTCH 3, jaderný genom, ale mitochondriální funkce AD klinika: CMP, demence, psychiatrické dg., migrény, 80% pacienta s demencí má také poruchy chůze a/nebo inkontinenci moče MRI změny v bílé hmotě mozkové dlouho předcházejí ischemické atace diagnózu lze z kožní biopsie (akumulace specif. materiálu v hladké svalovině malých cév), ze svalové biopsie porucha cytochrom.c oxidázy nebo dých.řetezce I Cévní změny: neaterosklerotické postižení malých cév degenerace hladké svaloviny Symetrické postižení, mnohočetné infarkty

16 2) Monogenně dědičná systémová onemocnění s častým výskytem ischemických nebo hemoragických změn v CNS Dědičné cerebrální amyloidní angiopathie : Hereditární cerebrální hemoragie s amyloidózou Holadského typu (HCHWA-D), AD, gen APP (FN Ostrava) - Glu22Gln; 1/3 patientů - fatální hemorhagie, 2/3 demence Hereditární cerebrální hemoragie s amyloidózou Islandského typu (HCHWA-I)- gen pro cystatin C, Glu68Leu, AD, CMP většinou pod 35 let Familiární amyloidová polyneuropathie - gen pro transthyretin, riziko fatálního intracerebrálního krvácení

17 3) Chromozomální aberace Downův Syndrom – trisomie 21, typická somatická stigmatizace s mentálním deficitem, vyšší sklon k okluzím cerebrálních arterií ve středním věku incidence 1:1000 Syndrom Williams-Beuren - mikrodeleční syndrom, mentální deficit, infantilní hyperkalcémie, supravalvulární aortální stenóza, stenóza cerebrálních arterií (gen pro elastin a další geny na chromozomu 7), incidence 1:

18 4) Komplexní multifaktoriální onemocnění s rizikem CMP Ateroskleróza: –familiární hypercholesterolémie - mutace genů pro apolipoprotein B a LDL receptor (FN Ostrava), typický familiární výskyt kardiovaskulárních onemocnění (CMP, angína pectoris), vhodné vyšetřit: celkový cholesterol, HDL, LDL, TAG, ApoA1, ApoB v séru; kritéria pro genetické vyš.: celk. cholesterol nad 7,5 mmol/l, LDL chol. nad 4 mmol/l, ApoB nad 1,4 g/l Cerebrální venózní trombóza: –trombofilní stavy: mutace v genu pro koagul.f. V (Leidenská, Camebrige), pro koag. F. II (protrombin), kong. deficit proteinů C, S, antitrombinu III

19 Vyšetření pacienta s cerebrovaskulárními komplikacemi Incidence uvedených systémových onemocnění je malá, ale pozor na kumulativní incidenci všech! Pozor na dítě, mladého člověka! Anamnéza opakovaného výskytu v rodině, časných a nevyjasněných úmrtí Příbuznost rodičů postiženého Fyzikální vyšetření - somatická stigmatizace, mentální retardace, cafe au lait skvrny, depigmentace, angiokeratomy, Další orgánové komplikace (polyneuropatie, myopatie, hepatopatie, endkrinopatie, nefropatie, oftlamoplegie)

20 Kontakt na OLG FNO - Oddělení lékařské genetikywww.fnspo.cz Telefon : Dr.Šilhánová: Dr Plevová: Ordinační hodiny : všední dny Lokalizace : budova polikliniky, 1. patro

21 Děkujeme za pozornost


Stáhnout ppt "Genetické aspekty cerebrovaskulárních onemocnění Širůčková S., Plevová P., Šilhánová E. Širůčková S., Plevová P., Šilhánová E. Oddělení lékařské genetiky."

Podobné prezentace


Reklamy Google