Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Genetické aspekty cerebrovaskulárních onemocnění

Podobné prezentace


Prezentace na téma: "Genetické aspekty cerebrovaskulárních onemocnění"— Transkript prezentace:

1 Genetické aspekty cerebrovaskulárních onemocnění
Širůčková S., Plevová P., Šilhánová E. Oddělení lékařské genetiky FN Ostrava

2 VYSVĚTLIVKY: GEN (mol.gen. dg. v ČR) GEN (mol.gen. dg. v zahraničí) AD autozomálně dominantní dědičnost AR autozomálně recesivní dědičnost X na chromozom X vázaná dědičnost

3 Autozomálně dominantní dědičnost
50% 50%

4 Autozomálně recesivní dědičnost
Konsanguinita!

5 Genetické pozadí cerebrovaskulárních komplikací
1) Mutace v genech, které podmiňují vznik vaskulárních změn a malformací CNS (lokalizovaně, izolovaně) např. dědičné kavernózní malformace, syndrom moyamoya 2) Mutace v genech pro další monogenně dědičná systémová onemocnění- metabolická, neuroektodermová onemocnění, pojivová aj. (Fabryho choroba, organické acidurie, neurofibromatóza typu I, II, tuberózní skleróza, Marfanův syndrom, Ehlers-Danlosův syndrom, MELAS, CADASIL, aj.) 3) Chromozomální aberace (Downův syndrom, Williams- Beurenův syndrom) 4) Mutace v genech, které se podílejí na etiopatogenezi multifaktoriálních procesů – ateroskleróza, trombofilní stavy, hypertenze atd..

6 1) Cerebrovaskulární malformace
Cerebrální kavernózní malformace - geny CCM1, CCM2, CCM3 (FN Motol), KRIT1, PDCD10 AD, většinou nové mutace, 0,5 % populace Familiární intrakraniální aneurysmata - výskyt u 2 a více příbuzných 1. až 3. Stupně Moyamoya - progresivní arteriální okluze s částečným postižením Willisova okruhu a jeho zásobujících arterií, 10% familiární zátěž, 0,35/ , Japonsko 3/ , genetická heterogenita: - onemocnění - AD, lokusy na chr. 3 (MYM1), 17 (MYM2), 8 (MYM3) multifaktoriální polygenní - symptom - syndromologický (NF I,II, Turner, Downův s., tuberózní skleróza, srpkovitá anémie)

7 2a) Další monogenně dědičná systémová onemocnění s častým výskytem ischemických nebo hemoragických změn v CNS Autozomálně dominantně dědičné polycystické ledviny - PKD1, PKD2 (linkage analýza, Biolog. ústav Praha), zvýšené riziko intrakraniálních aneurysmat (4-12%), zvýšené riziko ruptury, skreening? - někteří doporučují od 30 let, á 5-10 let Hereditární hemorhagická teleangiektázie Osler-Weber-Rendu, AD, triáda epistaxe, mukokutánní telangiektázie, pozitivní rodinná anamnéza; arteriovenózní malformace mozkových cév, gen pro endoglin (HHT typ 1), gen ALK1 (HHT typ 2) Tuberózní skleróza - hamartomy různých orgánů, aneurysmata cerebrálních arterií, moyamoya TSC1, TSC2 (FN Olomouc), TSC3, TSC4, (1: :60 000) Alagillův syndrom - cholestáza s periferní plicní stenózou, arteriohepatální dysplázie, aneurysmata bazilárních cév, gen JAG1, NOTCH2 Marfanův syndrom – aneurysmata mozkových cév, FBN1

8 2a) Další monogenně dědičná systémová onemocnění s častým výskytem ischemických nebo hemoragických změn v CNS Mb.Fabry (1: ) X vazba, lyzozomální střádavé onemocnění, gen pro alfa-galactosidázu A, CMP obvykle ve dekádě (trombóza malých cév depozity globotrianozylceramidu) Methylmalonová acidurie (1:40 000) Neurofibromatóza I. typu (1:3000) CADASIL (1: ) MELAS (1: ) Homocystinurie (1: )

9 Ad 2a) Neurofibromatóza
NF I (l7q11.2), NF II (22q11), AD dědičnost, nové mutace, l:3000 neurofibromin i produkt NF II jsou tumor supresory tkáňové postižení, deriváty ektoderm, mezoderm -kosti, kůže, nervový systém, cévy, Klinická kriteria NF I (splnění alespoň dvou níže uvedených): 6 a více skvrn cafe au lait větších jak 0,5cm prepubertálně a 1,5cm postpubertálně 2 a více neurofibromů nebo jeden plexiformní neurinom axilární nebo inguinální „pihování“ 2 a více Lischovy noduly kostní léze postižení u I.stupňového příbuzného U NF II postižení VIII. hl. nervu nebo I.stupňového příbuzného Přímá mutační analýza genu –jen některé exony, nepřímá analýza slouží jen u familiárních případů k podchycení patologické alely v rodině v asociaci s onemocněním, ale neodkrývá vlastní mutaci

10 2a Neurofibromatóza – vaskulární změny
Intrakraniální vaskulopatie u NF postihuje asi 3% pacientů stenózy, okluze, aneurysmata moaymoya-like Incidence není velká, proto také v literatuře spíše jednotlivé kazuistiky. Patofyziologie není zcela vyjasněná, v.s. role neurofibrominu samotného, exprimuje se v cévní stěně, ztráta supresorové funkce –degenerace a segmentární proliferace buněk. primární vaskulopatie (neurofibromin) hypertenze (stenóza arteria renalis, feochromocytom) sekundární cévní změny po radiační terapii centrálních tu

11 Ad 2a) Homocystinurie Metabolické onemocnění, AR dědičnost, nejčastější forma – defekt cystation-beta syntetázy (ÚDPM, Praha), dále těžká porucha syntézy vit.B12 a defektu MTHFR (ÚDPM, Praha), l: Elevace homocysteinu v séru, zvýšené vylučování močí, methionin podle typu Postižení CNS (mentální retardace), kostí (anomálie, osteoporóza), kůže, oka (ektopia lentis), cév (trombembolismus, předčasná AS); Klasifikace hyperhomocysteinémie: Těžká (více jak 100 umol/l) –monogenní formy Střední (více jak 30 umol/l) –deficit folátů a B12, renální insuficience, MTHFR Lehká od do 30 umol/l – viz výše, lékové interakce (Metab. příručka ÚDMP Praha)

12 Ad 2a) Homocystinurie - Cévní změny
homocystein ve vyšší koncentraci přímo poškozuje cévní stěnu, methionin sekundárně oxidativním stresem, změny koagulace- destičky, fibrinogen 25% pacientů umírá na trombotické komplikace, u dětí mohou být vzácně už v kojeneckém věku a mohou být první manifestací!! 50% pacientů má trombembolickou příhodu do 30 let věku

13 Ad 2a) MELAS syndrom Mitochondriální, prevalentní bodová mutace v mtDNA A3243G v genu pro tRNA pro leucin, 80% pacientů Prevalence mutace je l: , dědičnost maternální Mitochondriální myopatie, encefalopatie, laktátová acidóza, stroke-like epizody Problematika je širší – kardiomyopatie, endokrinopatie, atrofie optiku nebo pigment.degenerace sítnice, nefropatie, únavový syndrom DNA analýza je možná, pokud není zjištěna prevalentní mutace, vyšetření dýchacího kompl.I-IV, dg. kritéria: CMP pod 40 let, encefalopatie charakterizovaná křečovými stavy nebo demencí, laktátová acidóza krve, svalová biopsie - „potrhaná“ červená vlákna

14 Ad 2a) MELAS syndrom - cévní změny v CNS
Mikroangiopatie, oxidativní stres, hypoxické ataky, kombinované postižení parenchymové a cévní Strokelike –akutní epizody Encefalopatie – mentální úbytek, psychiatrická symptomatologie Manifestace již v dětském věku

15 Ad 2a) CADASIL Cerebrální autosomálně dominantní arteriopatie se subkotikálními infarkty a leukoencefalopatií , dříve hereditární multiinfarktová demence Gen NOTCH 3, jaderný genom, ale mitochondriální funkce AD klinika: CMP, demence, psychiatrické dg., migrény, 80% pacienta s demencí má také poruchy chůze a/nebo inkontinenci moče MRI změny v bílé hmotě mozkové dlouho předcházejí ischemické atace diagnózu lze z kožní biopsie (akumulace specif. materiálu v hladké svalovině malých cév), ze svalové biopsie porucha cytochrom.c oxidázy nebo dých.řetezce I Cévní změny: neaterosklerotické postižení malých cév degenerace hladké svaloviny Symetrické postižení, mnohočetné infarkty

16 Dědičné cerebrální amyloidní angiopathie:
2) Monogenně dědičná systémová onemocnění s častým výskytem ischemických nebo hemoragických změn v CNS Dědičné cerebrální amyloidní angiopathie: Hereditární cerebrální hemoragie s amyloidózou Holadského typu (HCHWA-D), AD, gen APP (FN Ostrava) - Glu22Gln; 1/3 patientů - fatální hemorhagie, 2/3 demence Hereditární cerebrální hemoragie s amyloidózou Islandského typu (HCHWA-I)- gen pro cystatin C, Glu68Leu, AD, CMP většinou pod 35 let Familiární amyloidová polyneuropathie - gen pro transthyretin, riziko fatálního intracerebrálního krvácení

17 3) Chromozomální aberace
Downův Syndrom – trisomie 21, typická somatická stigmatizace s mentálním deficitem , vyšší sklon k okluzím cerebrálních arterií ve středním věku incidence 1:1000 Syndrom Williams-Beuren - mikrodeleční syndrom, mentální deficit, infantilní hyperkalcémie, supravalvulární aortální stenóza, stenóza cerebrálních arterií (gen pro elastin a další geny na chromozomu 7), incidence 1:

18 4) Komplexní multifaktoriální onemocnění s rizikem CMP
Ateroskleróza: familiární hypercholesterolémie - mutace genů pro apolipoprotein B a LDL receptor (FN Ostrava), typický familiární výskyt kardiovaskulárních onemocnění (CMP, angína pectoris), vhodné vyšetřit: celkový cholesterol, HDL, LDL, TAG, ApoA1, ApoB v séru; kritéria pro genetické vyš.: celk. cholesterol nad 7,5 mmol/l, LDL chol. nad 4 mmol/l, ApoB nad 1,4 g/l Cerebrální venózní trombóza: trombofilní stavy: mutace v genu pro koagul.f. V (Leidenská, Camebrige), pro koag. F. II (protrombin), kong. deficit proteinů C, S, antitrombinu III

19 Vyšetření pacienta s cerebrovaskulárními komplikacemi
Incidence uvedených systémových onemocnění je malá, ale pozor na kumulativní incidenci všech! Pozor na dítě, mladého člověka! Anamnéza opakovaného výskytu v rodině, časných a nevyjasněných úmrtí Příbuznost rodičů postiženého Fyzikální vyšetření - somatická stigmatizace, mentální retardace, cafe au lait skvrny, depigmentace, angiokeratomy, Další orgánové komplikace (polyneuropatie, myopatie, hepatopatie, endkrinopatie, nefropatie, oftlamoplegie)

20 Kontakt na OLG FNO www.fnspo.cz - Oddělení lékařské genetiky
Telefon : Dr.Šilhánová: Dr Plevová: Ordinační hodiny : všední dny Lokalizace : budova polikliniky, 1. patro

21 Děkujeme za pozornost


Stáhnout ppt "Genetické aspekty cerebrovaskulárních onemocnění"

Podobné prezentace


Reklamy Google