Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Prezentace se nahrává, počkejte prosím

OTOKY A ONEMOCNĚNÍ LEDVIN FARMAKOLOGIE Jan Bultas Ústav farmakologie, 3. LF UK, Praha 2012.

Podobné prezentace


Prezentace na téma: "OTOKY A ONEMOCNĚNÍ LEDVIN FARMAKOLOGIE Jan Bultas Ústav farmakologie, 3. LF UK, Praha 2012."— Transkript prezentace:

1 OTOKY A ONEMOCNĚNÍ LEDVIN FARMAKOLOGIE Jan Bultas Ústav farmakologie, 3. LF UK, Praha 2012

2 O čem budeme mluvit? regulace homeostázy elektrolytů a vody - možnosti ovlivnění regulačních mechanizmů renální selhání, možnosti zpomalení progrese, léčba komplikujících stavů (retence tekutin, hyperkalemie, kostní nemoc, anemie) dopad renálního selhání na bioeliminaci léků a úprava dávkování léků u renálního selhání vliv léků na zhoršení renálních funkcí

3 Regulace homeostázy elektrolytů a vody a možnosti farmakologického zásahu regulace rovnováhy příjmu a vylučování vody, sodíku a draslíku regulace acidobazické rovnováhy regulace vápníkového a fosfátového metabolizmu regulace sekrece organických látek ► diuretika, blokátory mineralokort. receptorů, aquaretika, bikarbonát, lanthan karbonát, analoga vit. D, kalcimimetika, urikosurika 1

4 Postupy zpomalující progresi renálního selhání význam blokády syst. renin-angiotenzin-aldosteron při snížení proteinurie a udržení filtračních funkcí imunosuprese v léčbě nefropatií inhib. ACE, sartany, inhib. reninu erytropoetin Substituce hormon. působků 2 3

5 Otoky – možnosti léčby podle etiopatogeneze otoky při selhání srdce jako pumpy  -blok., ACE-I, inhib. mineralokort. rec., inotropika, diuretika, aquaretika otoky při poruchách vylučování vody (renální, hormonální, …) diuretika, inhib. mineralokort. rec. otoky při poklesu onkotického tlaku - albumin otoky při poruchách žilní či lymfatické drenáže (žilní insuficience, flebotrombózy,…) venofarmaka, antitrombotika, fibrinolytika 4

6 Funkce ledvin

7 Renální funkce udržení vnitřního prostředí (homeostázy) sekrece hormonů renin, prostaglandiny, bradykinin erytropoetin vitamin D (1 a 24 hydroxylace) metabolizmus proteinů, glukózy, laktátu bioeliminace xenobiotik (i léků) biodegradace hormonů a xenobiotik inzulin,…

8 Tvorba moče – možnosti léčebného zásahu glomerulární filtrace tubulární reabsorpce tubulární sekrece reabsorpce vody

9 Kontrola renální perfuze a glomerulární filtrace filtrační frakce se nemění filtrační frakce stoupá VAS AFFERENS VAS EFFERENS VAS AFFERENS VAS EFFERENS  GF  renální perfuze  GF  renální perfuze ↑ intraglom. tlaku  intraglom. tlaku

10 vazokonstrikce RAAS – AII (vas efferens) noradrenalin (α+β rec.) endotelin antidiuret. hormon vasodilatace prostaglandiny (I 2, E 2, F 2α ) kalikrein-kininový syst. NO atriální natriuretické peptidy dopamin (DA rec.) Regulace a možnosti ovlivnění GF

11 Renal perfusion (volume or sodium depletion) Afferent arteriolar stretch Renal sympathetic nerve activity NaCl delivery to Macula Densa Renin Release Angiotensinogen Angiotensin I Renin Autoregulation in abnormal situations Angiotensin I Angiotensin II ACE

12 Autoregulation in abnormal situations Angiotensin II Pre and Post Glom Resistances (Post > Pre) RBF P gc GFR rises back to normal ProstaglandinsP re-glom dilation Systemic BP Renal Sodium Absorption Volume Expansion RBF Renal perfusion

13 Tubulární reabsorpce a sekrece směna látek v glom. filtrátu – zejm. v prox. tubulu reabsorpce iontů, glukózy, vody, vitaminů, léků,… aktivní transport (zejm. transportní proteiny) antiportový systém facilitovaná či prostá difuze pinocytóza

14 Tubulární sekrece sekrece látek (zejm. xenobiotik a metabolitů) z krve do moče – očistná funkce – urea, kys. močová, amoniak, kreatinin, katecholaminy, léky,… udržení acido-bazické rovnováhy – vodíkové ionty, bikarbonáty – regulace pH kompetice či inhibice transportních systémů

15 Transportní proteiny zajišťuji přesuny glycidů, vitaminů, AMK, steroidů, léků,…. systém asi 50 transportních proteinů zajišťujících transmembránové přesuny nejvýznamnější - glykoprotein P - OATP (organic aniont transport protein) u 30-50% populace P-gp málo aktivní

16 Úloha transportních proteinů játramozek střevoledvina

17 transportní systémy vstupu do buňky OAT, OATP, OCT,… transportní systémy eliminace do moči či resorpce zpět do plazmy MDR1+2 (P-gp,ABCB11),… lékové interakce genetické faktory I. fáze metabolizmu izoenzymy CYP II. fáze metabolizmu transferázy léčivo či metabolit (v primární moči či v krvi peritubul. kapilár) léčivo či metabolit v ledvině (v krvi či v primární moči) epitel tubul. systému ledvin

18 Distální tubulus reabsorpce NaCl, směna Na a K pod kontr. mineralokortikoidů – aldosteron (+) či natriuret. peptidů ANP, BNP (-) ovlivnění blokátory mineralokort. rec.

19 Sběrný kanálek – reabsorpce vody reabsorpce vody, koncentrace moče osmolarita dřeně je 4x větší než kůry propustnost pouze pro vodu a nikoli pro elektrolyty permeabilita pod kontrolou ADH ovlivnění analoga ADH (+) či aquaretika (-)

20 Hráči na šachovnici ADH osa RAA natriuretické peptidy mineralokortikoidy

21 Vazopresin - adiuretin (ADH) sekrece neurohypofýzou osmoreceptory a AII kontrola balance vody (resorpce ve sběrném kanálku a stimul. žízně) zvýšení TK rec. V 1 - vazokonstrikce ve splanchnické oblasti, - uterotonizace rec. V 2 - resorpce H 2 O ve sběrném kanálku, - exocytóza vWF z trombocytů

22 Desmopresin (DDAVP, desamino D-arginin vasopresin ) účinek: aktivátor vasopresinových rec.V2>V1 stimulace rec. V2 - uvolnění vWF z endotelu - von Willebrandova ch., hemofile A stimulace rec. V1 splanchnická vazokonstrikce – krvácení z jícnových varixů a z divertiklů substituce u deplece vasopresinu - diab. insipidus

23 CRF ACTH glukokortikoidy mineralokortikoidy + - reabsorpce Na + vody - exkrece K - proliferace vaziva chemoreceptory osmoreceptory volumoreceptory angiotenzin II stres Mineralokortikoidy

24 Aldosteronové receptory aldosteronový rec. v dist. kanálku ledviny mineralokortik. efekt (směna Na + /K + ) aldosteronový rec. v myokardu stimulace proliferace fibroblastů aldosteronový rec. v hl. sval. cév a edotelu stimulace proliferace fibroblastů Inhibice ACE i blokáda AT1 rec. inhibuje aldost. rec. nedostatečně - výhoda periferní blokády receptoru

25 Na +, H 2 O H2OH2O Na + Cl - H2OH2O Na + K+K+ blokátory aldosteron. receptorů Na + Cl - Místo účinku blok. aldosteron. receptorů v distálním tubulu

26 aldosteron K+K+  Na + ACTH A I  AII Stimulace sekrece aldosteronu

27 aldosteron K+K+  Na + ACTH A I  AII ACE-I sartany blokátory aldost. rec. Možnosti inhibice aldosteronu

28 SPIRONOLAKTON - blokátor aldost. rec. v ledvinách: inhib. Na/K pumpy v dist. kanálku s retencí kalia a s natriurézou (  dávky) v myokardu: inhib. prolif. fibroblastů (  dávky) androgen/estrogen-like efekt (gynekomastie, poruchy cyklu) aktivní metabolit s delším poločasem (  15 hod) pozor na riziko hyperkalemie

29 efekt na myokard i ledviny stejný jako spironolakton nemá androgen-like efekt - lépe tolerován nákladný EPLERENON – selektivní blokátor aldost. rec.

30 Blok. aldosteronových rec. u srdečního selhání - klinický efekt zlepšení funkce LK zlepšení kvality života zlepšení prognózy

31 Indikace antagonistů aldosteron. receptorů chronické srdeční selhání (snížení úmrtnosti nemocných o čtvrtinu), užití subdiuretických dávek, hlavním efektem je zabránění hyperplasie vaziva v myokardu a v cévní stěně, kombinace s ACE-I, betablokátory, kardiotoniky a diuretiky hyperaldosteronizmus (dávky významně vyšší) deplece kalia a její prevence (dávky střední)

32 Natriuretické peptidy sekrece v myokardu stimulována zejména dilatací a zatížením srdečních síní a komor farmakologický efekt: vazodilatace natriuréza, diuréza

33 Natriuretické peptidy - typy

34 Natriuretické peptidy - efekt

35 Klinické využití natriuretických peptidů užíván jen relativně stabilní BNP terapeuticky – malý význam v léčbě akutního srdečního selhání – dubiosní efekt BNP (Neseritid) diagnosticky – v diagnostice selhání a při predikci efektu léčby a prognózy - proBNP

36 Prognóza pacientů se srdečním selháním podle střední koncentrace BNP v plazmě Tsutamoto T, Wada A, Maeda K, et al. Circulation. 1997;96: BNP < 73 pg/ml BNP > 73 pg/ml měsíce kumulativní pravděpodobnost přežití (%) P < 0,0001

37 MOŽNOSTI OVLIVNĚNÍ SYSTÉMU RENIN- ANGIOTENZIN- ALDOSTERON

38 Renin - angiotensin - aldosteronový systém

39 Renin angiotenzin aldosteronový systém

40 RIZIKOVÉ FAKTORY ateroskleróza ischémie trombóza náhlá smrt infarkt myokardu re IM jizva remodelace srdeční selhání Efekt ACE-I v jednotl. fázích KVO hypertenze hypertrofie LK diabetes mellitus SMRT

41 Akutní aktivace RAAS udržuje homeostázu a perfuzi klíčovými orgány retence Na + a vody vasokonstrikce aktivace hemostázy ↑A II udržení srdečního výdeje a TK stres

42 Chronická hyperaktivace RAAS přispívá k poškození životně důležitých orgánů CMP CHSS IM renální selhání ↑ filtračního tlaku ↑ proteinurie retence Na + a vody vasokonstrikce hypertrof. a remodelace endoteliální dysfunkce aterogeneze inhib. fibrinolýzy hypertrof. a remodel. LK fibróza apopt. kardiomyocytů hypertenze ↑A II

43 RAAS – komplex regulačních systémů

44 Aktivace RAAS adrenergní receptory  1 osmoreceptory chemorecept. baroreceptory renin

45 angiotensinogen angiotensin I angiotensin II ACE rec.AT1 vazkonstrikce retence Na + a vody stimul. aldosteronu stimul. zánětu oxid. stres Systém renin-angiotensin-aldosteron renin

46 angiotensinogen angiotensin I angiotensin II ACE rec.AT1rec.AT2rec.AT4 vazkonstrikce vazodilatace vazodilatace retence Na + a vody (stimul. NOS) (stimul. NOS) stimul. aldosteronu inhib. zánětu inhib. fibronolýzy stimul. zánětu oxid. stres Systém renin-angiotensin-aldosteron renin

47 angiotensinogen angiotensin I angiotensin II ACE bradykinin degrad. produkty bradykininu rec.AT1rec.AT2rec.AT4 vazkonstrikce vazodilatace vazodilatace retence Na + a vody (stimul. NOS) (stimul. NOS) stimul. aldosteronu inhib. zánětu inhib. fibronolýzy stimul. zánětu oxid. stres Systém renin-angiotensin-aldosteron natriuéza vazodilatace (stimul. NOS) inhib. zánětu renin

48 angiotensinogen angiotensin I angiotensin II ACE neuropeptid Y degrad. produkty rec.AT1rec.AT2rec.AT4 vazkonstrikce vazodilatace vazodilatace retence Na + a vody (stimul. NOS) (stimul. NOS) stimul. aldosteronu inhib. zánětu inhib. fibronolýzy stimul. zánětu oxid. stres Systém renin-angiotensin-aldosteron kontrola příjmu potravy kašel renin

49 angiotensinogen angiotensin I angiotensin II ACE N-Acetyl-Ser-Asp-Lys-Pro degrad. produkty rec.AT1rec.AT2rec.AT4 vazkonstrikce vazodilatace vazodilatace retence Na + a vody (stimul. NOS) (stimul. NOS) stimul. aldosteronu inhib. zánětu inhib. fibronolýzy stimul. zánětu oxid. stres Systém renin-angiotensin-aldosteron inhib. infiltrace makrofágy inhib. zánětu + inhib. fibrózy (zejm. levá komora a ledviny) renin

50 angiotensinogen angiotensin I angiotensin II ACE bradykinin degrad. produkty bradykininu rec.AT1rec.AT2rec.AT4 vazkonstrikce vazodilatace vazodilatace retence Na + a vody (stimul. NOS) (stimul. NOS) stimul. aldosteronu inhib. zánětu inhib. fibronolýzy stimul. zánětu oxid. stres angiotensin 1-7 Mas rec. natriuéza vazodilatace (stimul. NOS) inhib. zánětu ACE2 Systém renin-angiotensin-aldosteron natriuéza vazodilatace (stimul. NOS) inhib. zánětu renin

51 angiotensinogen angiotensin I angiotensin II ACE bradykinin degrad. produkty bradykininu rec.AT1rec.AT2rec.AT4 vazkonstrikce vazodilatace vazodilatace retence Na + a vody (stimul. NOS) (stimul. NOS) stimul. aldosteronu inhib. zánětu inhib. fibronolýzy stimul. zánětu oxid. stres angiotensin 1-7 Mas rec. natriuéza vazodilatace (stimul. NOS) inhib. zánětu ACE2 Systém renin-angiotensin-aldosteron natriuéza vazodilatace (stimul. NOS) inhib. zánětu renin proliferace PR rec.

52 Inhibitory ACE (inhib. angiotenzin-konvert. enzymu) Sartany (blokátory rec. AT 1 ) Inhibitory reninu

53 angiotensinogen angiotensin I angiotensin II ACE bradykinin degrad. produkty bradykininu rec.AT1rec.AT2rec.AT4 vazkonstrikce vazodilatace vazodilatace retence Na + a vody (stimul. NOS) (stimul. NOS) stimul. aldosteronu inhib. zánětu inhib. fibronolýzy stimul. zánětu oxid. stres angiotensin 1-7 Mas rec. natriuéza vazodilatace (stimul. NOS) inhib. zánětu ACE2 RAAS – efekt inhibitorů ACE natriuéza vazodilatace (stimul. NOS) inhib. zánětu renin proliferace PR rec. ACE-I

54 angiotensinogen angiotensin I angiotensin II ACE rec.AT1rec.AT2rec.AT4 vazkonstrikce vazodilatace vazodilatace retence Na + a vody (stimul. NOS) (stimul. NOS) stimul. aldosteronu inhib. zánětu inhib. fibronolýzy stimul. zánětu oxid. stres angiotensin 1-7 Mas rec. natriuéza vazodilatace (stimul. NOS) inhib. zánětu ACE2 RAAS – efekt inhibitorů ACE renin proliferace PR rec. ACE-I ACE N-Acetyl-Ser-Asp-Lys-Pro degrad. produkty inhib. infiltrace makrofágy inhib. zánětu + inhib. fibrózy

55 angiotensinogen angiotensin I angiotensin II ACE bradykinin degrad. produkty bradykininu rec.AT1 rec.AT2rec.AT4 vazkonstrikce vazodilatace vazodilatace retence Na + a vody (stimul. NOS) (stimul. NOS) stimul. aldosteronu inhib. zánětu inhib. fibronolýzy stimul. zánětu oxid. stres angiotensin 1-7 Mas rec. natriuéza vazodilatace (stimul. NOS) inhib. zánětu ACE2 natriuéza vazodilatace (stimul. NOS) inhib. zánětu renin proliferace PR rec. sartany RAAS – efekt blokátorů rec. AT 1

56 angiotensinogen angiotensin I angiotensin II ACE bradykinin degrad. produkty bradykininu rec.AT1rec.AT2rec.AT4 vazkonstrikce vazodilatace vazodilatace retence Na + a vody (stimul. NOS) (stimul. NOS) stimul. aldosteronu inhib. zánětu inhib. fibronolýzy stimul. zánětu oxid. stres angiotensin 1-7 Mas rec. natriuéza vazodilatace (stimul. NOS) inhib. zánětu ACE2 natriuéza vazodilatace (stimul. NOS) inhib. zánětu renin proliferace PR rec. inhib. reninu RAAS – efekt inhibitorů reninu

57 Farmakodynamický efekt ARB a ACE-I:  pokles periferní cévní rezistence  specifická dilatace vas efferens  snížení uvolňování aldosteronu a ADH potlačení žízně, diuréza, natriuréza, retence K  zvýšení citlivosti k insulinu  snížení uvolňování noradrenalinu  stimulace fibrinolýzy  antiproliferační aktivita

58 Farmakodynamický efekt ARB a ACE-I:   periferní rezistence  dilatace vas efferens   uvolňování aldosteronu a ADH (potlačení žízně, natriuréza, diuréza, retence K)   citlivosti k insulinu   uvolňování noradrenalinu  stimulace fibrinolýzy  antiproliferační aktivita   kontraktility kompenzováno vazodilatací (♥ výdej se nemění)

59 syntéza GLUT-4 insulin insulinový receptor fosfatidil-inositol kináza 3 přesun GLUT-4 na membránu transport glukózy GLUT 4: insulin-senzit. glukózový transportér receptor AT 1 bradykininový receptor Protichůdný vliv stimulace receptoru AT1 a bradykininového receptoru na efekt insulinu

60 % snížení výskytu diabetu SCOPE CHARM ANBP2 LIFE HOPE ALLHAT CAPPP STOP-2VALUE PEACE Pepine CJ, Cooper-Dehoff RM. J Am Coll Cardiol. 2004;44: Sever PS et al. Lancet. 2003;361: Pokles výskytu diabetu při inhibici RAAS

61 Relativní výskyt nově zjištěného diabetu při léčbě různými antihypertenzivy (srovnání s placebem) výskyt diabetu – srovnání s placebem (v %) sartany ACE-I BKK beta-blok. diuretika

62 Metabolický efekt blokády RAA Sartany vs. ACE-I ve zlepšení insulinorezistence ACE-I stimulují transmembr. přesun glukózy do skelet. svalstva stimulací transportéru GLUT-4 na dvou úrovních (  AII i  bradykininu), sartany jen blokádou rec. AT 1

63 Farmakodynamický efekt blokády osy RAA v rámci léčby hypertenze: -pokles periferní cévní rezistence -snížení retence sodíku a vody -retence draslíku -snížení sympatikotonie -úprava endoteliální dysfunkce -snížení insulinorezistence -nefroprotekce, kardioprotekce

64 Farmakodynamický efekt blokády osy RAA v rámci nefroprotekce: -dilatace vas efferens -snížení filtračního tlaku -snížení proteinurie -mírný pokles glom. filtrace -nefroprotekce za cenu mírného poklesu GF

65 Přehled nejčastěji užívaných inhibitorů ACE enalapril2x 5-20 mg fosinopril1x mg imidapril1x 5-10 mg lisinopril1x mg moexipril1x 7,5-15 mg perindopril1x 5-10 mg quinapril1-2x 5-20 mg ramipril1x 2,5-10 mg spirapril1x 6 mg trandolapril1x 2-4 mg

66 Můj favorit ACE-I perindopril a ramipril Sartany telmisartan -spolehlivý efekt, dlouhá doba účinku -dostatek klinických studií dokumentujících efekt na prognózu

67 Porovnání efekt. poločasů ve skupině krátko- a dlouhodobě účinných inhib. ACE porovnání efekt. poločasů ACE-I zdroj: platná SPC 1x denně 2x denně

68 lepší ramiprillepší jiný ACE-I kaptopril 1, P enalapril 1, fosinopril 1, lisinopril 1, perindopril 0, quinapril NS Srovnání efektu ramiprilu a ostatních ACE-I na prognózu nemocných po IM N - >18 tis.,  1 rok, ZP Quebec, Ontario 1,71 Pilote L et al, Ann Intern Med, 2004

69 Srovnání efektu ramiprilu a ostatních ACE-I na prognózu nem. se srdečním selháním N - 43 tis., 1,6-2,2 roky, ZP Quebec, Ontario, Brit. Columbia lepší ramipril lepší jiný ACE-I kaptopril 1, P Pilote L.et al,, CMAJ 2008, 178 (10), enalapril 1, fosinopril 1, lisinopril 1, perindopril 1, quinapril 1,1 NS

70 Porovnání plazmat. poločasů sartanů Porovnání délky vazby na rec. sartanů

71 Srovnání indikací sartanů hypertenze (doložen pokles Tk) srdeční selhání infarkt myokardu s insuf. LK diabetická nefropatie profylaxe KV smrti u rizik. nem. pokles mort./morb. u hypertenze DSDSDSDSDSDS losartan IAIIaB BIB eprosartan IAIIaB valsartan IAIIaBI A BIB ibersartan IAIIaA candesartan IAIIaA B telmisartan IAIIaBIA olmesartan IA schválená indikace dokument. efekt

72 Kdy inhibovat RAAS? v léčbě hypertenze (ACE-I  sartany) v sekundární prevenci u nem. s ICHS, po iktu či při ICHDK (ACE-I  sartany) profylaxe remodelace LK a srd. selhání (ACE-I > > sartany) v profylaxi DM a diab. nefropatie (ACE-I = sartany)

73 Nekombinujeme dva způsoby inhibice RAAS není aditivní efekt zvyšuje se výskyt NÚ

74 Pokles TK při komb. ACE-I a sartanů – kombinace v léčbě hypertenze není racionální sTK dTK Timothy, mmHg 9 mmHg

75 Výhody inhibice RAAS příznivý dopad na prognózu nefroprotekce - zpomalení progrese nefropatie kardioprotektivní vliv (brání vzniku srdeční dilatace a snižují mortalitu u srdečního selhání i po IM či iktu) nejsou negativní metabolické účinky (lipidy a glycidy) brání ztrátám draslíku při diuretické terapii výhodná kombinace s jinými antihypertenzivy

76 Nežádoucí účinky ACE-I a sartanů kašel (20-30% toleruje, asi u 5% nutno vysadit léčbu) jen ACE-I, ne sartany! hyperkalémie (zejm. v komb. se sartany a ren. selhání) angioedém (pod 0,1%) hypotenze, fenomen prvé dávky (zejm. při hypovolemii) zhoršení renálních funkcí (pokles intraglom. tlaku)

77 Kontraindikace ACE-I a sartanů  gravidita ( trimestr) - malformace ledvin a moč. cest hyperkalemie bilat. stenóza ren. tepen význ. AO stenóza obstrukční KMP

78 ACE-I versus SARTANY inhibitory ACE účinnější (zejm. u CHSS) horší tolerance (kašel, angioedém) sartany lepší tolerance (kašel, angioedém) nižší účinnost (zejm. u CHSS)

79 Kolik nemocných je v ČR indikováno k léčbě postavené na inhibici RAAS? hypertenze diabetes mellitus nefropatie ICHS cerebrovaskul. onem ICHDK

80 Inhibitory reninu blokáda konverze angiotensinogenu na AI (blokáda reninu jako enzymu) blokáda (pro)reninových rec. (blokáda reninu jako působku) obdobný efekt jako ACE-I či sartany aliskiren dipeptid

81 MOŽNOSTI OVLIVNĚNÍ RETENCE VODY A IONTŮ DIURETIKA

82 DIURETIKA heterogenní skupina, společné je navození zvýšené diurézy a odpadu elektrolytů indikována při retenci tekutin (plicní městnání, otoky, ascites, hydrothorax) nebo při hypertenzi u srdečního selhání zlepšují kvalitu života, ale není informací o dopadu na prognózu u hypertenze snižují výskyt mozkových i koronárních příhod, snižují úmrtnost

83 DIURETIKA inhibice spec. proteinů transportujících ionty v tubul. systému ledvin (kličková a thiazidová diuretika, kalium šetřící diuretika) zvýšení glomerulární filtrace (osmotická diuretika, metylxantiny) inhibice působení aldosteronu (blokátory aldost. receptorů) nebo vazopresinu (blokátory vazopres. receptorů – aquaretika, event. alkohol)

84 DIURETIKA – hlavní skupiny  diuretika Henleho kličky  diuretika distálního tubulu (thiazidy)  diuretika šetřící kalium  inhibitory karboanhydrázy a osmotická diuretika (obsoletní)  aquaretika – ve vývoji

85 Diuretika – místa působení manitol acetazolamid manitol acetazolamid thiazidová diuretika kličková diuretika kalium šetřící diuretika blokátory mineralokort. receptorů aquaretika metylxantiny

86 Na +, H 2 O H2OH2O Na + Cl - H2OH2O Na + K+K+ inhibitory karboanhydrázy osmotická diuretika aquaretika blokátory aldosteron. receptorů amilorid Na + Cl - kličková diuretika thiazidy, indapamid Místo účinku diuretik osmotická diuretika, metylxantiny K+K+

87 DIURETIKA HENLEHO KLIČKY inhibice Na + /K + /2Cl - kotransportu v Henleho kličce zvýšení exkrece iontů Na, K, Mg, H a vody mohutný diuret. efekt možno podávat pac. s těžší poruchou fce ledvin, nevhodná jako antihypertenziva (krátký efekt)

88 furosemid: mohutný diuret. efekt, rychlý nástup účinku krátký biol. poločas (1,5 hod) možno podávat pac. s těžší poruchou fce ledvin variabilní biol. dostupnost u CHSS široké dávkové rozmezí 20 mg -2g nevhodný jako antihypertenzivum (krátký efekt) torasemid: výhodnější vlastnosti, delší diuret. efekt, stabilní dostupnost, vysoká cena

89 DIURETIKA HENLEHO KLIČKY NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY deplece kalia a hypokalémie hyponatrémie, hypomagnesémie, hypovolémie -- snížení glomerul. filtrace při hypovolemii ototoxicita zvýšení nefrotoxicity řady nefrotox. léků (např. ATB)

90 DIURETIKA DIST. TUBULU - THIAZIDY inhibice Na + /Cl - kotransportu v distálním tubulu menší diuret. efekt, pomalý nástup účinku, dlouhý biol. poločas, stabilní biol. dostupnost potenciace účinku kličkových diuretik antihypertenziva zákl. řady úzké dávkové rozmezí – ve  dávkách negat. metabol. efekt (inzulinorezistence, ovlivnění lipid. spektra), snížení efektu při  GF (neúčinné při ren. insuf.)

91 DIURETIKA DIST. TUBULU - THIAZIDY indapamid: (16-36 h, 2,5 mg) též vazodilatační efekt minim. metabolický efekt chlorthalidon (48-72h, 6,25-25 mg) hydrochlorothiazid (6-12 h, 6,25-25 mg)

92 DIURETIKA DIST. TUBULU - THIAZIDY NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY deplece kalia, hypokalémie (zvýšenou směnou za natrium při jeho větší nabídce v tubulu) hyponatrémie, hypovolémie, hypotenze metabol. efekt ve vyšších dávkách: - porucha glycidového a lipidového metabolizmu, hyperurikémie jednoznačný trend k užívání  dávek opatrně u diabetiků

93 DIURETIKA ŠETŘÍCÍ KALIUM inhibice Na + kanálu ve sběrném kanálku amilorid: malý diuret. efekt, pomalý nástup účinku, dlouhý biol. poločas (dny), vhodné do kombinací s diuretiky (kličkovými i thiazidy), jako antihypertenziva i v léčbě srd. selhání kombinace kličkových diuretik s kalium šetřícími diuretiky vede ke zlepšení prognózy nemocných (pokles náhlých úmrtí) proti léčbě samotnými kličkovými diuretiky NÚ: hyperkalémie

94 Indikace diuretik kličková diuretika akutní i chron. srdeční selhání masivní retence tekutin, ev. retence při ren. insuf. thiazidová diuretika antihypertenziva I. řady v kombinaci s kličkovými při nízké diuret. odpovědi diuretika šetřící kalium do kombinace se saluretiky (kličková d., thiazidy) deplece kalia

95 DIURETIKA - kombinace  při špatné diuret. odpovědi kombinujeme kličková diuretika s thiazidovými  k udržovací léčbě výhodná komb. kličkových diuretik s blok. aldosteron. rec. nebo kličkových či thiazidových s kalium-šetřícími (neutrální efekt na kalemii)

96 AQUARETIKA - blokátory rec. pro vazopresin - ve fázi klinického zkoušení -  diurézu bez natri- a kaliurézy, - rec. V 1 : vazokonstrikce, V 2 : aquaréza indikace: hyponatrémie s otoky tolvaptam - inhib. rec. V 2 (vazokonstrikce stimul. V 1 ) konivaptan - duální inhib. rec.V 1 +V 2

97 Léčba stavů provázejících renální selhání Vaše testy ukazují, že retinujete tekutiny

98 …příběh o prvé umělé ledvině Nils Alwall Antonín Vančura

99 Léčba komplikujících stavů u ren. selhání acidóza – retence vodíkových iontů – možná korekce natrium bikarbonátem hyperkalémie – indukce závažných arytmií léčba – kličková diuretika, iontoměniče, kalcium, hemodialýza anémie – nedostatkem erytropoetinu – léčba rekomb. lidským erytropoetinem

100 Léčba komplikujících stavů u ren. selhání hyperfosfatémie – při sek. hyperparathyreóze – negativně ovlivňuje prognózu nemocných – léčba non-kalciovým iontoměničem vázajícím fosfáty - lanthan karbonát hypokalcémie – progrese kostní nemoci – léčba uhličitanem vápenatým a deriváty vit. D

101 Léčba renální osteodystrofie snížení hyperfosfatémie léčba hypokalcémie podávání aktivních analog vitaminu D

102 Regulace kalcia  hladina kalcia  hladina kalcia stimulaceinhibicestimulace štítná žláza příštitná tělíska kalcitonin parathormon inhibice stimulace  hladiny kalcia  hladiny kalcia uvolnění Ca ++ z kosti vstřebání Ca ++ ze střeva reabs. Ca ++ v ledvinách vit. D K+K+

103 Regulace kalcia u renálního selhání  hladina kalcia  hladina kalcia stimulaceinhibice stimulace štítná žláza příštitná tělíska kalcitonin  parathormon inhibice stimulace  hladiny kalcia  hladiny kalcia uvolnění Ca ++ z kosti vstřebání Ca ++ ze střeva reabs. Ca ++ v ledvinách vit. D K+K+

104 Ovlivnění kostního metabolizmu - vitamin D prohormon steroidní povahy zdroj – potrava (D 2 a D 3 ) a konverze z cholester. UV zářením (1,25 DH D 3 – kalcitriol) stimulace resorpce kalcia a fosfátu ze střeva, reabsorpce v ledvinách a mobilizace z kosti maturace osteoklastů,  syntézy kolagenu  syntézy osteokalcinu vážícího vápník v kosti při deficitu převažuje osteoresorpce, při saturaci osteosyntéza

105 Aktivní analoga vit. D a kalcimimetika snižují hladinu parathormonu a zvyšují hladinu kalcia kalcitriol alternativní metodou snížení hladiny parathormonu jsou kalcimimetika – vazbou na kalciové receptory příštitných tělísek tlumí sekreci parathormonu

106 Hyperurikémie riziko dny, urolitiázy či dnavé nefritidy zvýšení rizika hypertenze a KV příhod ??? není shoda v indikaci intervence hyperurikémie

107 xantin oxidáza purinové nukleotidy hypoxantin NHNH N N N OH HO xantin N N NHNH OH N kyselina močová N N NHNH OH HO N xantin oxidáza eliminace zejm. tubulární sekrecí hyperurikémie zvýšená syntéza (metab. odchylka či rozpad NK) snížená exkrece (inhibice tubul. sekrece, snížení ren. funkcí) Hyperurikémie

108 purinové nukleotidy hypoxantin xantin kys. močová xantin oxidáza alimentární exkrece močová exkrece tkáňová depozice krystaly kys. močové dnavé uzlíky fagocytóza a akut. zánět, artritis urikosurika kolchicin NSA allopurinol febuxostat Léčba hyperurikémie a dny

109 Koho léčit? dnavé uzlíky dnavá artropatie – klinický či RTG průkaz urolitiáza či nefrolitiáza pravděpodobně není nutné (vhodné?) léčit hyperurikémii preventivně kyselina močová může být účinným antioxidans

110 Inhibitory xantin-oxidázy – allopurinol, febuxostat blokáda syntézy kyseliny močové účinně snižují hladinu kys. močové řada NÚ - dyspepsie (u 20% léčených), exantém - myelosuprese (až agranulocytóza) - hepatitis, vaskulitis v praxi pravděpodobně léčba nadužívána – nevíme, zda každou hyperurikémii nutno léčit febuxostat účinnější, stejný výskyt NÚ, ale dražší

111 CAVE na počátku léčby inhib. xantinoxidázy se mohou objevit dnavé záchvaty přesunem kys. močové z tkání do synovie možno krýt kolchicinem

112 Urikosurika - probenecid, sulfinpyrazon inhibují reabsorpci kyseliny močové blokádou transportního syst. URAT-1 v proxim. tubulu ledvin zvýšením koncentrace kys. močové v moči stoupá riziko urolithiasy podmínka léčby urikosuriky – dobré ren. funkce a dostatečná diuréza kapilára proxim. tubulus

113 Erytropoetin - glykoprotein regulující erytropoézu

114 Erytropoetin (EPO) - glykoprotein stimulován aktivitou hypoxia-inducible factor (HIF) při poklesu pO 2 v kůře ledvin EPO stimuluje diferenciaci a proliferaci proerytroblastu – produkce erytrocytů navodí též vazokonstrikci, angioneogenezi a proliferaci hladké svaloviny 90% renálního a 10% hepatálního původu

115 Erytropoetin - EPO rekombinantní EPO indikován k léčbě anemie při renálním selhání, při onkologických onemocněních, při myelodysplazii aj. epoetin α (Epogen,…) je identický s lidským EPO analoga mají mírně odlišný účinek (epoetin β - Betapoetin,…)

116 Erytropetin - analoga Substitucí na glykosylových řetězcích se mění vlastnosti EPO analog, např. darbopoetin má dlouhý biol. t 1/2 glykosylové postranní řetězce

117 Možnosti zpomalení progrese renálního selhání

118 snížení intraglomerulárního tlaku - blokáda osy RAA – efekt ACE-I, sartanů i inhibitorů reninu imunosuprese u nefropatií na autoimunitním podkladě blokáda zánětlivých a promitotických cytokinů – zatím jen experimentální efekt ostatní možnosti zatím selhaly (statiny,…)

119 Efekt RAAS na intraglom. tlak

120 Ovlivnění intraglomer. tlaku a glomerulární filtrace inhib. RAAS VAS AFFERENS VAS EFFERENS  GF  intraglom. tlaku VAS AFFERENS VAS EFFERENS  GF  intraglom. tlaku AII ACE-I, sartany

121 Zpomalení progrese renálního selhání blokádou osy RAA snížení proteinurie o 35 až 45% zpomalení poklesu renálních funkcí (GF) maximální efekt u střední proteinurie kolem 1 g/24h zpomalení progrese zejména diabetické nefropatie efekt ACE-I a sartanů srovnatelný doložen též efekt inhib. reninu

122 Zpomalení progrese renálního selhání blokádou osy RAA – mechanizmus dilatace vas efferens sníží intraglomerulární tlak, sníží filtrační frakci, sníží množství proteinu ve filtrátu a zpomalí progresi degenerace glomerulu daní je mírný pokles glomerulární filtrace

123 Pokles proteinurie u chron. nefropatií (srovnání ACE-I a ARB+ACE-I) Jakobsen, NDT Jakobsen, KI Jakobsen JASN Rossing, 2002 Rossing, 2003 AGARVAL Song, DM Kim, DM Song, IGA Kim, IGA Kinkaid Campbell Ferrari Russo Rutkowski Matos Song, 2006 CELKEM pokles o 42% ARB+ACE-IACE-I 1,5 1,0 0,5 0 0,5 g/24 MacKinnon, 2006

124 Potenciace efektu při kombinaci ACE-I a sartanů

125 IMUNOSUPRESIVA - léčba autoimmuních chorob - prevence/léčba odmítnutí (rejekce) štěpu při transplantaci orgánu

126 Imunosuprese - cíl omezení nežádoucí imunitní aktivity, tj. selektivní potlačení aktivace T a B lymfocytů zachování nespecifických prvků imunity, tj. funkce polymorfonukleárních leukocytů a monocytů/makrofágů

127 Imunosuprese - indikace přijetí transplantovaného štěpu (ledvin, srdce, jater, kostní dřeně,…) imunitním systémem příjemce potlačení imunitního poškození příjemce po transplantaci dřeně snížení aktivity nemocí na imunoalteračním podkladě ( trombocytopenická purpura, hemolyt. anemie, lupenka, glomerulonefritidy, myastenie, lupus erytematodes, revmatoidní artritida, ulcerativní kolitida) potlačení lokální reakce v tepně po implantaci stentu (prevence restenózy – lékové stenty)

128 Imunosuprese – podmínka úspěchu zachování obecných a nespecifických prvků obrany (zachování funkce polymofonukleárních leukocytů a monocytů/makrofágů) k rezistenci proti infekci a nádorovému bujení

129 Imunosuprese - mechanizmus látky s komplexním protizánětlivým efektem – zejm. inhibicí exprese prozánětlivých cytokinů - kortikoidy látky s antimetabolickým ef. – mykofenolát, azatioprim látky inhib. přenos aktivačního signálu v T-ymfocytu - inhibicí uvolnění či blokádou efektu interleukinu II cyklosporin A, takrolimus, rapamycin (sirolimus) - blokádou receptorů pro příjem signálu na povrchu T lymfocytu - antilymfocytární protilátky zpravidla užití kombinace více postupů

130 Imunosuprese v T-lymfocytu antilymfocyt. protilátky proti různým antigenům na povrchu T-lymf. antimetabolický efekt inhib. přenosu aktivačního signálu

131 Glukokortikoidy standardní součást léčby autoimunních onemocnění - zpravidla v kombinaci s imunosupresivy léčba a prevence rejekce a reakce štěpu proti hostiteli u transplantace (zejm. kostní dřeně) - v komb. s imunosupresivy, antilymfocytárními imunoglobuliny a cytotoxickými léky

132 Glukokortikoidy protizánětlivý efekt: potlačení funkce T-lymfocytů i mono/makrofágů, snížení produkce zánětlivých cytokinů, snížení propustnosti kapilár, potlačení fibroprodukce

133 Glukokortikoidy metabolický efekt: - snížení vychytávání a utlilizace glukózy v tkáních, zvýšení glukoneogeneze - hyperglykemie -zvýšený katabolizmus bílkovin -redistribuce tukových zásob regulační efekt: - snížení produkce glukokortikoidů

134 Imunosuprese v T-lymfocytu antimetabolický efekt - azathioprim

135 Mykofenolát, azatioprin - antimetabolika blokáda metabolizmu purinů potřebných pro syntézu DNA účinně inhibují proliferaci lymfocytů myelotoxicita, zažívací potíže trend k přechodu od azatioprimu na účinnější mykofenolát

136 Imunosuprese v T-lymfocytu cyklosporin, tacrolimus sirolimus inhibice přenosu signálu

137 Cyklosporin A inhibice přenosu signálu z aktivačního receptoru T-lymfocytu do jádra – blokádou syntézy zánětlivých cytokinů (zejm. interleukinu II a interferonu γ) - sekund. potlačení aktivace cytotoxických T-lymfocytů snížená proliferace cytotoxických T-lymfocytů cyklický peptid (z hub) velmi účinné imunosupresivum malý přímý cytotoxický efekt nefrotoxicita, hepatotoxicita, vazokonstrikce (hypertenze), hirsutismus

138 Takrolimus mechanizmus účinku na aktivaci T-lymf. podobný jako u cyklosporinu A – blokáda přenosu signálu o přítomnosti antigenu (prvá fáze) typ makrolidového antibiotika původem z hub velmi účinná imunosuprese (výraznější proti cyklosporinu) vyšší riziko nefrotoxicity proti cyklosporinu, nižší riziko hirsutismu

139 Mechanizmus účinku cyklosporinu, takrolimu a ramamycinu (sirolimu) cyklosporin, takrolimus sirolimus glukokortikoidy sirolimus spec.protilátky aktivovaná antigen presentující buňka (APC) klidová APC

140 Rapamycin (sirolimus) obdobný mechanizmus účinku na aktivaci T-lymf. jako takrolimus velmi účinná imunosuprese syntetizován z bakterií z Velikonočního ostrova dobrá tolerance rapamycin není nefrotoxický

141 SPECIFIKA FARMAKOTERAPIE U ONEMOCNĚNÍ LEDVIN

142 Renální exkrece léků a jejich metabolitů a)glomerulární filtrace b)tubulární sekrece c)difuze renálním tubulem

143 Exkrece glomerulární filtrací filtrovány molekuly (léky) do mol.váhy hydrofilní léky jsou zpravidla volně filtrovány lipofilní jsou vázány na albumin a je filtrována jen volná frakce (cca 2%) jen 20% plasmy (léku) filtrováno v glomerulu

144 Tubulární sekrece a pasivní difúze v prox. tubulu transportní systémy vylučují cizorodé látky (xenobiotika) do moči sekrece je nejefektivnějším systémem clearence léků 80% plasmy (léku) prochází peritubul. kapilárami lipofilní molekuly mohou volně přecházet stěnou tubulu zpět do plazmy (difúze) hydrofilní molekuly (ionizované) nedifundují změny pH významně ovlivňují ionizaci a tím i exkreci léků (kyseliny vylučovány při acidifikaci moče a baze naopak)

145 Renální tubulární systém glomerulární filtrát obsahuje volnou frakci léčiva aktivní sekrece v proximálním tubulu pasivní difuze a reabsorpce lipofilních a ionizov. mol. v distálním tubulu exkrece hydrofil. mol. a ionizov. mol. do moče

146 Renální tubulární systém glomerulární filtrát obsahuje volnou frakci léčiva aktivní sekrece v proximálním tubulu pasivní difuze a reabsorpce lipofilních a neionizov. mol. v distálním tubulu exkrece hydrofil. mol. a ionizov. mol. do moče velký význam změny pH moče na eliminaci léků

147 Dávkování léků u selhání ledvin léky pro akutní i chronickou léčbu –opakované dávky redukovat –první dávka (nasycovací) bez redukce údaje o redukci dávek –souhrn (SPC), příbalový leták, AISLP, speciální publikace monitorace sérové hladiny léku u léků s úzkým terap. oknem a pouze s renálním vylučováním –standardně u digoxinu, aminoglykosidů, vankomycinu

148 Dávkování běžných léků u selhání ledvin antihypertenzíva: –bez redukce: BKK, inhib. rec. AT1, lipofilní BB (metopr.), furosemid –mírná redukce: inhib. ACE (na polovinu dávky) –redukce podle GF: hydrofilní BB (atenolol, bisoprolol) statiny: bez redukce dávky inzulín: prodloužení biologického poločasu, vyšší účinnost opioidní analgetika: prodl. biolog. poločasu (tramadol !) nesteroidní antirevmatika – různé podle molekuly kortikoidy: bez redukce dávky digoxin: –redukce dle GFR, u selhání ledvin až 0,125 mg 2x týdně –zvažovat indikaci a monitorovat sérovou hladinu

149 Dávkování antibiotik u selhání ledvin komb. penicilinová s inhib laktamázy –prodloužení dávk. intervalu na dvojnásobek cefalosporiny, chinolony – prodloužení dávk. intervalu na dvojnásobek makrolidy - bez redukce kotrimoxazol - redukce dávky na polovinu. aminoglykosidy –význ. redukce dávek dle tabulek, vždy monit. hladiny vankomycin –významná redukce dávek dle tabulek –dávkovací interval až 7 dnů –vždy monitorovat sérové hladiny

150 Léčba diuretiky u selhání ledvin thiazidová diuretika – samost. neúčinné při GFR < 0,5 ml/s - kombinovat s kličkovými diuretiky možno při jakékoliv GFR kličková diuretika – účinná ekvipotentní dávka exp. narůstá s poklesem GFR indikace k léčbě diuretiky: –otoky při retenci tekutin –srdeční selhání s retencí tekutin –hyperkalémie –antihypertenzní léčba pokles GF není indikací k diuretické léčbě

151 Závažné nežádoucí účinky léků u selh. ledvin hyperkalémie ACE-I, inhib. AT1, spironolakton, amilorid, KCl pokles glomerulární filtrace ACE-I, sartany, furosemid, nesteroidní antirevmatika Cave při poruchách prokrvení ledvin na pokles TK!!!

152 Nefrotoxicita léků při selhání ledvin riziko je vyšší než u běžné populace při současné hypoperfúzi ledvin při kombinaci rizikových léků s antirevmatiky ve vyšším věku důsledky jsou závažnější - možnost ireverzibilního poškození podání potenciálně nefrotoxického léku –po důkladném zvážení indikace –po vysazení dalších rizikových léků –po předchozím zavodnění –následně kontrola renálních funkcí

153 Nefrotoxicita léků - rizikové látky –Rtg kontrastní látky –aminoglykosidová antibiotika –některá další antibiotika (kotrimoxazol, cefalosporiny, vankomycin) –nesteroidní antirevmatika (významná ren. vazokonstrikce při inhibici synt. prostanoidů) –inhib. ACE a inhib. AT1 – snížení GF, mírné zhoršení ren. funkcí, nicméně nefroprotektivní působení

154 Léky kontraindikované u selhání ledvin perorální antidiabetika –metformin absolutně kontraindikovaný – riziko vzniku laktátové acidózy –deriváty sulfonylurey (většina) nitrofurantoin (  systémová a  močová koncentrace) přímé inhibitory trombinu a f.Xa (kumulace, krvácení) antag. aldosteron. receptorů (spironolakton, eplerenon) - riziko hyperkalemie

155 Nejčastější chyby ve farmakoterapii u selhání ledvin selhání ledvin není diagnostikováno nasazení rizikové kombinace léků bez kontroly podcenění negativních důsledků antirevmatik podcenění významu dehydratace zbytečná indikace kličkových diuretik

156 Léčba žilní insuficience patogenetickým momentem je zvýšení žilního tlaku v distálních partiích žilního řečiště (zejm. DK) spoluúčast zánětlivých působků těžištěm léčby je profylaxe a režimová opatření farmakoterapie má jen omezený význam, doložen efekt na snížení intenzity bolestí, křečí, tíhy a otoků DK, u některých i zrychlení hojení bércových vředů

157 Venofarmaka - rozdělení přírodní venofarmaka (flavonoidy, zejm. výtažky z pakaštanu koňského) – diosmin, hesperidin, aescin aj. semisyntetická – troxerutin syntetická – calcii dobesilat aj. Nejvíce dokladů o efektu je pro kombinaci diosmin + hesperidin (Detralex)

158 Děkuji za pozornost


Stáhnout ppt "OTOKY A ONEMOCNĚNÍ LEDVIN FARMAKOLOGIE Jan Bultas Ústav farmakologie, 3. LF UK, Praha 2012."

Podobné prezentace


Reklamy Google