Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Léčiva působící prostřednictvím dopaminergního, serotonergního, histaminového systému Obecná farmakologie magisterské studium všeobecného lékařství 3.

Podobné prezentace


Prezentace na téma: "Léčiva působící prostřednictvím dopaminergního, serotonergního, histaminového systému Obecná farmakologie magisterské studium všeobecného lékařství 3."— Transkript prezentace:

1 Léčiva působící prostřednictvím dopaminergního, serotonergního, histaminového systému Obecná farmakologie magisterské studium všeobecného lékařství 3. úsek studia 3. lékařská fakulta UK v Praze 2013/14 9. výuková jednotka CVSE3P0012 ID 9225 M. Kršiak

2 Dopamin Serotonin (5-hydrytryptamin ) Histamin Jsou to monoaminové neuromediátory

3 Léčiva působící prostřednictvím dopaminergního, serotonergního, histaminového systému Působí většinou inhibicí/stimulací dopaminergních, serotonergních, histaminových receptorů. Jde téměř vždy o receptory spřažené s G-proteiny (metabotropní) Některé působí zásahem do syntézy nebo eliminace dopaminu, serotoninu

4 RECEPTORY SPŘAŽENÉ S G PROTEINY („metabotropní receptory“) - místo působení asi 45% léčiv - pomalejší děje (sec. - minuty) -příklady: beta-adrenergní receptory, muskarinové receptory aj - „spřažení“: RECEPTOR - sedminásobný průnik membránou G PROTEIN EFEKTOR R.J. Lefkowitz & B.K. Kobilka 2012 Nobelova cena

5 RECEPTORY SPŘAŽENÉ S G PROTEINY („metabotropní receptory“) Katzung Fig 2-14 Katzung BG, 2001 sedminásobný průnik membránou, místa pro vazbu ligand, G proteinu (třetí nitrobuněčná klička)

6 RECEPTORY SPŘAŽENÉ S G PROTEINY („metabotropní receptory“) RECEPTOR G PROTEIN - trimér, , ,   jednotka: GTPázová aktivita, GDP  GTP, stimulace (G S ), inhibice (G I ) efektoru, aj G proteiny EFEKTOR M. Rodbell & AG Gilman 1994 Nobelova cena

7 ENZYM adenylyl cykláza  cAMP (adenylát) fosfolipáza C  IP 3, DAG proteinkinázy RECEPTORY SPŘAŽENÉ S G PROTEINY („metabotropní receptory“) G PROTEIN RECEPTOR uvolnění Ca ++ 2.poslové: aktivace/inhibice buněčných funkcí* *např. kontraktilních proteinů, enzymů, transportérů, iontových kanálů EFEKTOR IONT.KANÁL E.W. Sutherland Nobelova cena1971

8 Dopaminové receptory D 1-5 (typ D 1,5, D 2,3,4 ) liší se v lokalizaci (vyskytují se hlavně v CNS, pre i postsynapticky), liší se i v transdukci (některé spřažené s Gi, jiné s Gs, některé působí přes adenylyl cyklázu, jiné přes fosfolipázu C, nebo i iontové kanály – K, Ca) Syntéza dopaminu: tyrosin → L-DOPA →noradrenalin →adrenalin Dekarboxyláza: L-DOPA→dopamin Eliminace dopaminu: extracelulárně (v synaptické štěrbině): transportní protein (vrací DI zpět ze synapt.št. do nerv. zakončení) COMT katechol-O-metyl transferáza intracelulárně: MAO monoamino oxidáza DOPAMINERGNÍ SYSTÉM Inhibice D2 koreluje s antipsychotickou účinností antipsychotik Inhibitory dekarboxylázy v kombinaci s levodopou → antiparkinsonika Inhibitory COMT → antiparkinsonika Inhibitory MAO → antidepresiva Inhibitory zpětného vychytávání DI, NA, 5-HT → antidepresiva

9 Downloaded from: StudentConsult (on 27 October :06 PM) © 2005 Elsevier Centrum odměny Chemorecepční spouštěcí zóna HLAVNÍ DOPAMINERGNÍ DRÁHY/SYSTÉMY V CNS Tuberoinfundibulární (-hypofyzární) dráha Nigrostriatální dráha Mezokortikální dráha Mezolimbická dráha Ac, nucleus accumbens; Am, amygdaloid nucleus; C, cerebellum; Hip, hippocampus; Hyp, hypothalamus; LC, locus coeruleus; P, pituitary gland [hypofýza]; SN, substantia nigra; Sep, septum; Str, corpus striatum; VTA, ventral tegmental area;

10 HLAVNÍ DOPAMINERGNÍ SYSTÉMY V CNS A JEJICH FARMAKOLOGIE SystémKlinicky nejdůležitější léčiva/látky a účinky*Poznámka Mezokortikální, mezolimbický ↓antipsychotika → antipsychotický účinek ↑ např. levodopa → psychóza Nigrostriatální ↓ antipsychotika → extrapyramidové nežádoucí účinky ↑antiparkinsonika (dopaminergní) Tubero-infundibulární (-hypofyzární) ↓ antipsychotika → hyperprolaktinémie ↑ např. bromokriptin → terapie hyperprolaktinemie Systém odměny (nc. accumbens) ↑návykové látky např. metamfetamin, morfin, nikotin, aj, Centrum pro zvracení Chemorecepční spouštěcí zóna v prodl. míše, area postrema ↓ antiemetika →, útlum nauzey, zvracení - metoklopramid, domperidon ↑ např. apomorfin → zvracení ↓ inhibice ↑ stimulace *ve všech účincích tohoto typu se mohou ještě uplatnit i další neuromediátorové systémy (např. 5-HT, NMDA v antipsychotickém úč., cholinergní v antiparkinsonském, antiemetickém úč., atd)

11 Antipsychotika D1D1 D2D2 alfa 1 H1H1 mAch 5-HT 2A Poznámka 1. generace chlorpromazin ENÚ, hyperprolaktinemie, hypotenze, antimuskarinové účinky haloperidol ±+ jako chlorpromazin ale méně antimuscariniových účinků 2. generace (atypická) klozapin Riziko agranulocytózy! Nutná kontrola krev. obrazu Zvýšení těl. hmotnosti Žádné ENÚ olanzapin Zvýšení těl. hmotnosti Agrtanulocýtoza nepravděpodobná Žádné ENÚ risperidon Zvýšení těl. hmotnosti Riziko ENÚ sulpirid Hyperprolaktinémie! (gynecomastie) quetiapin Zvýšení těl. hmotnosti Žádné ENÚ aripiprazol PA ++-++Fewer side effects [“Third generation?“- dopamine stabilizers] ENÚ=extrapyramidové nežádoucí účinky, PA = parciální agonista ANTIPSYCHOTIKA

12 Figure 45.1 Correlation between the clinical potency and affinity for dopamine D2 receptors among antipsychotic drugs. Clinical potency is expressed as the daily dose used in treating schizophrenia, and binding activity is expressed as the concentration needed to produce 50% inhibition of haloperidol binding. (From Seeman P et al Nature 361: 717.) Downloaded from: StudentConsult (on 15 December :54 AM) © 2005 Elsevier Korelace mezi dávkovou účinností antipsychotik a jejich afinitou k D 2 receptorům

13 ANTIPARKINSONIKA Normální extrapyramidová motorika: Nigrostriatální dopaminergní neurony inhibují cholinergní neurony ve striatu. Parkinsonova choroba: Úbytek nigrostriatálních dopaminergních neuronů → dezinhibice cholinergních neuronů. Cílem farmakoterapie je tedy působit dopaminergně nebo anticholinergně.

14 Dopaminergní antiparkinsonika: Levodopa (+ inhibitory dekarboxylázy na periferii:carbidopa, benserazid) IMAO (selegilin) Agonisté dopaminu (ropinirol, pramipexol) Jiná: amantadin, inhibitory COMT Anticholinergní antiparkinsonika: biperiden ANTIPARKINSONIKA

15 ANTIDOPAMINERGNÍ ANTIEMETIKA: metoklopramid, domperidon též prokinetický účinek v GIT vzácné NÚ: extrapyramidové - dystonie

16 Serotoninové receptory 14 podtypů (!) v 7 třídách (5-HT 1-7 ) Téměř všechny jsou metabotropní: liší se v lokalizaci (vyskytují se hlavně v CNS pre i postsynapticky, ale i na periferii – v GIT, cévách, trombocytech, leuko/lymfocytech, děloze, aj.), liší se i v transdukci (spřažením s různými G proteiny, některé působí přes adenylyl cyklázu, jiné přes fosfolipázu C, nebo i iontové kanály – Ca) Pouze 5-HT3 receptory jsou ionotropní Syntéza serotoninu /5-hydroxytryptaminu (5-HT): tryptofan → 5-hydroxytryptofan →5-hydroxytryptamin Eliminace serotoninu: extracelulárně (v synaptické štěrbině): transportní protein (vrací 5-HT zpět ze synapt.št. do nerv. zakončení) intracelulárně: MAO monoamino oxidáza Inhibitory MAO → antidepresiva Inhibitory zpětného vychytávání 5-HT → SSRI aj antidepresiva SEROTO(NI)NERGNÍ SYSTÉM

17 Downloaded from: StudentConsult (on 28 October :26 AM) © 2005 Elsevier HLAVNÍ SEROTONERGNÍ DRÁHY/SYSTÉMY V CNS: nuclei raphe (n.r.) řada jader v blízkosti střední linie (raphe mediana) sahající od prodloužené míchy (n. r. obscurus, n. r. magnus) přes Varolův most (n. r. pontis) až do středního mozku (n. r. dorsalis). V jádrech jsou přítomny skupiny buněk s vysokým obsahem serotoninu VELKÝ LÉKAŘSKÝ SLOVNÍK

18 FUNKCE SEROTONERGNÍHO SYSTÉMU V CNS: regulace emocí (např. deprese, úzkost), spánku, těles.teploty, příjmu potravy, sex.funkcí, bolesti, vnímání (halucinace),nauzey-zvracení, aj NA PERIFERII: ↑ peristaltiky v GIT, vasokonstrikce, ↑↓ TK, ↑agregace trombocytů

19 KARCINOID: nádor, který se vyskytuje v trávicím nebo dýchacím systému často v appendixu a vzniká ze speciálních buněk s endokrinní funkcí. Je na hranici zhoubnosti. Vzácně produkuje látky např. serotonin, které způsobují dušnost, zrudnutí, průjmy, chlopenní vadu aj VELKÝ LÉKAŘSKÝ SLOVNÍK SEROTONINOVÝ SYNDROM: stav nadměrné stimulace serotoninového systému. Vzniká při podávání serotonergních léků, ev. jejich nevhodné kombinaci. Jde o psychofarmaka (tricyklická antidepresiva, inhibitory MAO, SSRI), antiemetika, antimigrenika látky ze skupiny triptanů, opioidy. Projevuje se psychickými, neuromuskulárními, neurologickými a vegetativními poruchami -např. zmatenost, agitovanost, hypománie, myoklonus, hyperreflexie, třes, horečka, pocení, průjem. Bývá zvracení, hypertenze. Může mít variabilní průběh, od lehčích až po život ohrožující stavy. VELKÝ LÉKAŘSKÝ SLOVNÍK PATOLOGIE SEROTONERGNÍHO SYSTÉMU

20 KLINICKY VÝZNAMNÁ LÉČIVA PŮSOBÍCÍ PROSTŘEDNICTVÍM SEROTONERGNÍHO SYSTÉMU: TRIPTANY (5-HT1D agonisté)- např. sumatriptan aj – ANTIMIGRENIKA SSRI (selective serotonin reuptake inhibitors) např. fluoxetin, citalopram, sertralin, aj, účinná jako ANTIDEPRESIVA a u ÚZKOSTNÝCH PORUCH Též další antidepresiva tlumí zpětné vychytávání serotoninu IMAO (inhibitory MAO) – ANTIDEPRESIVA např. moklobemid „SETRONY“ (5-HT 3 antagonisté)- např. ondansetron aj – ANTIEMETIKA SDA ( 5-HT2 aj 5-HT recept. antagonisté) atypická antipsychotika např. risperidon

21 Histaminové receptory, H 1,H 2, H 3, (H4) všechny jsou metabotropní Vyskytují se v CNS i na periferii Syntéza, eliminace histaminu – minimální uplatnění v aplikované farmakologii HISTAMINERGNÍ SYSTÉM Léčiva způsobující uvolnění histaminu – morfin, atrakurium

22 V CNS: H 1 –↑ bdělost, H 3 – presynapticky ↓ uvolňování neuromediátorů H1 antagonisté 1. generace → sedace, ospalost, např. promethazin, antiemetika - moxastin [Kinedryl] u kinetóz Na periferii: H 1 – žírné buňky aj, bronchokonstrikce, vasodilatace, ↑ permeability kapilár, alergické reakce (kopřivka, svědění, senná rýma) H2 – parietální buňky žaludeční sliznice ( ↑ sekrece HCl) H1 antagonisté - léčiva pro alergickou rýmu, kopřivku - H1 antagonisté 2. generace (nesedativní) - cetirizin aj H2 antagonisté - léčiva k terapii peptického vředu – ranitidin, famotidin, aj H3 antagonisté betahistin→ vasodilatace ve vniřním uchu – antivertiginózum ( Meniérova nemoc) KLINICKY VÝZNAMNÁ LÉČIVA PŮSOBÍCÍ PROSTŘEDNICTVÍM HISTAMINERGNÍHO SYSTÉMU:

23


Stáhnout ppt "Léčiva působící prostřednictvím dopaminergního, serotonergního, histaminového systému Obecná farmakologie magisterské studium všeobecného lékařství 3."

Podobné prezentace


Reklamy Google