Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Receptory mastných kyselin a endokanabinoidů; lipidové rafty

Podobné prezentace


Prezentace na téma: "Receptory mastných kyselin a endokanabinoidů; lipidové rafty"— Transkript prezentace:

1 Receptory mastných kyselin a endokanabinoidů; lipidové rafty

2 Receptory mastných kyselin 1) Peroxisomal proliferator-activated receptors (PPAR) 1) Peroxisomal proliferator-activated receptors (PPAR) –jaderné 2) Free-fatty acid-activated receptors (FFAR) 2) Free-fatty acid-activated receptors (FFAR) –na povrchu buněk, spřažené s G-proteiny

3 Receptory PPAR 3 isoformy: 3 isoformy: –PPAR  –PPAR δ (někdy nazýván i  ) –PPAR γ Regulují metabolismus lipidů: váží se na responsivní elemen- ty a stimulují trankripci genů oxidace či syntézy lipidů Regulují metabolismus lipidů: váží se na responsivní elemen- ty a stimulují trankripci genů oxidace či syntézy lipidů Na DNA se váží ve formě heterodimeru s retinoid X receptorem (RXR, aktivován kyselinou 9-cis retinovou) Na DNA se váží ve formě heterodimeru s retinoid X receptorem (RXR, aktivován kyselinou 9-cis retinovou) (oxidované LDL) (PPAR responsive element)

4 Ligandy receptorů PPAR Hlavní přirozené ligandy: Hlavní přirozené ligandy: volné FA s dlouhým řetězcem (>12C), především polyne- nasycené FA S y n t e t i c k éP ř í r o d n í HODE=hydroxyoktadekadienová kys.

5 Role PPAR v lipidovém metabolismu PPAR α reguluje expresi genů účastnících se oxidace lipidů (hlavně v srdci, játrech, svalech) PPAR α reguluje expresi genů účastnících se oxidace lipidů (hlavně v srdci, játrech, svalech) PPAR γ reguluje expresi genů zapojených do lipogeneze a diferenciace adipocytů v bílé tukové tkáni PPAR γ reguluje expresi genů zapojených do lipogeneze a diferenciace adipocytů v bílé tukové tkáni

6 PPAR  Vysoká exprese v tkáních s intenzivní β-oxidací: játra, srdce, kosterní sval, ledviny, hnědý tuk Vysoká exprese v tkáních s intenzivní β-oxidací: játra, srdce, kosterní sval, ledviny, hnědý tuk Exprese se zvyšuje během hladovění a stresu (tj. při stimulaci uvolňování FA z tukové tkáně) Exprese se zvyšuje během hladovění a stresu (tj. při stimulaci uvolňování FA z tukové tkáně) Funkce: regulace Funkce: regulace –příjmu FA do buněk –aktivace FA –β-oxidace FA – stimuluje hlavně peroxisomální β-oxidaci, v menší míře i mitochondriální Léčiva ze skupiny fibrátů (bezafibrát) jsou účinnými aktivátory PPAR  a snižují hladiny lipidů Léčiva ze skupiny fibrátů (bezafibrát) jsou účinnými aktivátory PPAR  a snižují hladiny lipidů

7 Geny pod kontrolou PPAR  LPL LPL fatty acid transport protein (FATP), fatty acid translocase (FAT) acyl-CoA synthetasa peroxisomální β-oxidace enzymy peroxisomální β-oxidace (acyl-CoA oxidasa, thiolasa) mitochondriální β-oxidace enzymy mitochondriální β-oxidace (CPT1, acyl-CoA dehydrogenasa) ketogeneze enzymy ketogeneze: 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA synthasa

8 PPAR  / δ Exprimován v mnoha tkáních, nejvíce v mozku, tukové tkáni, kůži Exprimován v mnoha tkáních, nejvíce v mozku, tukové tkáni, kůži Zvláště vysoká exprese během vývoje (např. v CNS) Zvláště vysoká exprese během vývoje (např. v CNS) Pravděpodobně se účastní diferenciace buněk CNS, myelinizace a lipidového metabolismu v mozku Pravděpodobně se účastní diferenciace buněk CNS, myelinizace a lipidového metabolismu v mozku Účastní se ale asi i základních metabolických funkcí, např. syntézy a obratu membránových lipidů Účastní se ale asi i základních metabolických funkcí, např. syntézy a obratu membránových lipidů Podobně jako PPAR  stimuluje expresi proteinů β-oxidace (srdce) Podobně jako PPAR  stimuluje expresi proteinů β-oxidace (srdce)

9 PPAR γ 3 isoformy: 3 isoformy: –PPAR γ1 – v mnoha tkáních –PPAR γ 2 – p ř edevším v tukové tkáni –PPAR γ 3 – jen v tukové tkáni, makrofázích, střevě Funkce: Funkce: –regulace diferenciace adipocytů –anabolismus lipidů: v tukové tkáni regulují expresi proteinů, které se účastní syntézy lipidů: LPL, FATP… Jsou aktivovány antidiabetiky ze skupiny thiazolidindionů (glitazonů, např. rosiglitazon), která zvyšují citlivost tkání k insulinu a snižují hladiny FA a Glc Jsou aktivovány antidiabetiky ze skupiny thiazolidindionů (glitazonů, např. rosiglitazon), která zvyšují citlivost tkání k insulinu a snižují hladiny FA a Glc

10 Receptory FFAR V plasmatické membráně (na rozdíl od PPARs), spřažené s G-proteiny V plasmatické membráně (na rozdíl od PPARs), spřažené s G-proteiny Ligandem mohou být i FA s krátkým řetězcem, a to až do C1 (na rozdíl od PPARs) Ligandem mohou být i FA s krátkým řetězcem, a to až do C1 (na rozdíl od PPARs) 3 isoformy: 3 isoformy: –FFA 1 R –FFA 2 R –FFA 3 R

11 Působení FFARs FFA 1 R FFA 2 R FFA 3 R Exprese pankreas, játra, kosterní sval, srdce monocyty, neutrofily tuková tkáň, pankreas, buňky imun. systému Ligandy středně dlouhé (od 10C) až dlouhé FA krátké FA (C1-C6) podobně jako u FFA 2 R Účinky regulace sekrece insulinu regulace chemotaxe kontrola produkce leptinu

12 Endokanabinoidy Biologicky účinné lipofilní látky, které aktivují kanabinoidové receptory Biologicky účinné lipofilní látky, které aktivují kanabinoidové receptory Deriváty arachidonové kys., produkované po stimulaci z membrá- nových fosfolipidů Deriváty arachidonové kys., produkované po stimulaci z membrá- nových fosfolipidů Dva nejlépe popsané: Dva nejlépe popsané:

13 Syntéza anandamidu Reakce je iniciována aktivací receptorů neurotransmiterů a/nebo zvýšenou intracelulární hladinou Ca 2+ Reakce je iniciována aktivací receptorů neurotransmiterů a/nebo zvýšenou intracelulární hladinou Ca 2+ (PE)

14 Syntéza 2-arachidonoylglycerolu Opět při  koncentraci Ca 2+ Opět při  koncentraci Ca 2+ 2 dráhy: 2 dráhy: –fosfolipasa C + diacylglycerollipasa –fosfolipasa A 1 + fosfolipasa C (specifická pro lyso-PI) a)b)

15 Působení Parakrinní – jsou rychle odstraňovány (příjem do buněk, hydrolýza) Parakrinní – jsou rychle odstraňovány (příjem do buněk, hydrolýza) Produkovány hlavně v: Produkovány hlavně v: –nervovém systému –imunitním systému Množství anandamidu v tkáních je velmi nízké a navíc v některých případech nepůsobí plně agonisticky  jeho fyziologický význam zůstává nejasný Množství anandamidu v tkáních je velmi nízké a navíc v některých případech nepůsobí plně agonisticky  jeho fyziologický význam zůstává nejasný 2-AG je naproti tomu agonistou CB1 i CB2 receptorů a jeho množství v tkáních je vyšší  jsou tedy CB 1 a CB 2 především receptory 2-AG? 2-AG je naproti tomu agonistou CB1 i CB2 receptorů a jeho množství v tkáních je vyšší  jsou tedy CB 1 a CB 2 především receptory 2-AG?

16 Kanabinoidové receptory Aktivovány THC (Δ 9 -tetrahydrokanabinol) Aktivovány THC (Δ 9 -tetrahydrokanabinol) –CB 1 : nejhojnější v CNS, dále v imunitním systému, plicích… –CB 2 : především v imunitním systému (leukocyty, slezina, lymfatické uzliny) 7 transmembránových domén, spřažené s G i /G o proteiny  inhibice adenylátcyklasy… 7 transmembránových domén, spřažené s G i /G o proteiny  inhibice adenylátcyklasy… THC

17 Účinky 2-AG ze stimulovaných neuronů potlačuje uvolňování neuro- transmiterů snížením intracelulární koncentrace Ca 2+ (?zklidnění excitovaných neuronů jako prevence buněčné smrti?) 2-AG ze stimulovaných neuronů potlačuje uvolňování neuro- transmiterů snížením intracelulární koncentrace Ca 2+ (?zklidnění excitovaných neuronů jako prevence buněčné smrti?) 2-AG potlačuje dlouhodobou potenciaci 2-AG potlačuje dlouhodobou potenciaci ?Role v imunitní odpovědi organismu? (CB2 – imunitní systém) ?Role v imunitní odpovědi organismu? (CB2 – imunitní systém) Stimulace CB1 inhibuje proliferaci buněk lidského karcinomu prsu Stimulace CB1 inhibuje proliferaci buněk lidského karcinomu prsu

18 Lipidové rafty Plasmatická membrána: Nejde o zcela homogenní strukturu!

19 Lipidové rafty Mikrodomény plasmatické membrány bohaté na sfingolipidy a cholesterol, které obsahují četné signalizační a transportní proteiny Mikrodomény plasmatické membrány bohaté na sfingolipidy a cholesterol, které obsahují četné signalizační a transportní proteiny Odolné vůči mírným detergentům Odolné vůči mírným detergentům Vysoce dynamické a organizované Vysoce dynamické a organizované Vytvářejí prostředí vhodné pro transport a konformační změny signálních molekul, ale i pro vstup patogenů do hostitelské buňky (HIV, Ebola, cholera toxin) Vytvářejí prostředí vhodné pro transport a konformační změny signálních molekul, ale i pro vstup patogenů do hostitelské buňky (HIV, Ebola, cholera toxin) ( nm)

20 Model lipidového raftu Válcovité glycerofosfo- lipidy (GPLs) tvoří neuspořádanou fázi L c membrány Válcovité glycerofosfo- lipidy (GPLs) tvoří neuspořádanou fázi L c membrány Uspořádaná fáze L o – raft: ve vnější vrstvě cholesterol vyplňuje mezery mezi sfingolipidy (SM), ve vnitřní určitými (jehlanovitými) GPLs Uspořádaná fáze L o – raft: ve vnější vrstvě cholesterol vyplňuje mezery mezi sfingolipidy (SM), ve vnitřní určitými (jehlanovitými) GPLs Tato organizace zvyšuje rigiditu membrány Tato organizace zvyšuje rigiditu membrány

21 Proteiny v lipidových raftech Proteiny raftů jsou často ukotvené pomocí GPI (glykosylfosfatidylinositol) Proteiny raftů jsou často ukotvené pomocí GPI (glykosylfosfatidylinositol) Rafty obsahují: Rafty obsahují: –receptory (Fas, MHCI, II) –signální molekuly (G-proteiny, tyrosinkinasy) –transportéry (GLUT4, FAT)

22 Lipidové rafty podporují aktivaci T-lymfocytů TCR se při aktivaci T-lymfocytu přesune do raftů TCR se při aktivaci T-lymfocytu přesune do raftů Vytvoří se TCR  -MHC  komplexy a dojde k agregaci kostimulačních molekul v raftech Vytvoří se TCR  -MHC  komplexy a dojde k agregaci kostimulačních molekul v raftech Fosforylace Tyr a zapojení signalizačních proteinů Fosforylace Tyr a zapojení signalizačních proteinů

23 Kaveoly Druh raftů, který se vyznačuje vysokým obsahem kaveolinů (kaveolin-1,-2,-3) Druh raftů, který se vyznačuje vysokým obsahem kaveolinů (kaveolin-1,-2,-3) Kaveolin-1, integrální membránový protein, tvoří oligomery, které se spojují a vytvářejí v membráně prohlubeň Kaveolin-1, integrální membránový protein, tvoří oligomery, které se spojují a vytvářejí v membráně prohlubeň Možné role: Možné role: –signalizace –transport –vstup patogenu (SV40, E. Coli)

24 Model vstupu HIV do buňky pomocí raftů V raftu se vytváří komplex gp120 viru, CD4 a sfingolipidů (SLs); SLs stabilizují HIV na povrchu buňky V raftu se vytváří komplex gp120 viru, CD4 a sfingolipidů (SLs); SLs stabilizují HIV na povrchu buňky Raft se pohybuje ke korecep- toru pro komplex CD4–gp120 Raft se pohybuje ke korecep- toru pro komplex CD4–gp120 SLs usnadňují konformační změny gp120, které vedou k odhalení N-konce gp41 viru (původně zanořený do kapsy tvořené gp120) SLs usnadňují konformační změny gp120, které vedou k odhalení N-konce gp41 viru (původně zanořený do kapsy tvořené gp120) Tento „fúzní peptid“ penetruje do plasmatické membrány hostitelské buňky Tento „fúzní peptid“ penetruje do plasmatické membrány hostitelské buňky

25 Rafty v prionové infekci Interakce PrP C s lipidovými rafty (sfingolipidy) asi stabilizuje ‘normální’ konformaci PrP C Interakce PrP C s lipidovými rafty (sfingolipidy) asi stabilizuje ‘normální’ konformaci PrP C Tyto interakce lipid–PrP C by mohly být destabilizovány vnořením exogenního PrP Sc (uvolněného z infikované buňky) do blízkosti PrP C Tyto interakce lipid–PrP C by mohly být destabilizovány vnořením exogenního PrP Sc (uvolněného z infikované buňky) do blízkosti PrP C Tvorba komplexu PrP C /PrP Sc /ko- receptor (asi spojením raftů) Tvorba komplexu PrP C /PrP Sc /ko- receptor (asi spojením raftů) Konverze PrP C na PrP Sc Konverze PrP C na PrP Sc Propagace na povrchu buňky Propagace na povrchu buňky


Stáhnout ppt "Receptory mastných kyselin a endokanabinoidů; lipidové rafty"

Podobné prezentace


Reklamy Google