Epigenetika člověka Marie Černá

Prezentace na téma: "Epigenetika člověka Marie Černá"— Transkript prezentace:

1 Epigenetika člověka Marie Černá
Přednáška No 426-D

2 Interakce prostředí a genotypu
vnější faktor 1 vnější faktor 3 vnější faktor 5 vnější faktor 2 vnější faktor 4 epigenetické modifikace pool genů 5 pool genů 1 pool genů 3 pool genů 2 pool genů 4

3 Epigenetické modifikace
- umožňují interakci okolního prostředí s identickými genotypy a vytváření tak jejich nejrůznějších fenotypů - modifikace genové exprese, které se netýkají nukleotidových změn - mohou být dědičné

4 Metastabilní epialely
- identické alely, které jsou variabilně exprimovány v důsledku epigenetických modifikací, které jsou navozeny během života - mohou být dědičné

5 Epigenetické modifikace mění hladinu genové exprese
Vliv prostředí: - In utero - Ex utero

6 Epigenetické modifikace mění hladinu genové exprese
Závisejí na - prostředí (vnitřní + vnější) - věku - pohlaví

7 Epigenetické modifikace - genom je otevřená soustava s biologickými hodinami
období časného těhotenství období středního těhotenství období pozdního těhotenství časné postnatální období (do 3 let) období puberty (u ♀ o 2 roky dříve) období výměny modů (30-40 lety)

8 Reik W, Dean W, Walter J, 2001, Science, 293, , Epigenetic reprogramming in mammalian development.

9 Epigenetické modifikace u monozygotních dvojčat Fraga et al
Epigenetické modifikace u monozygotních dvojčat Fraga et al., 2005, PNAS, 102, u 65% párů identické u 35% párů rozdílné korelace s věkem a s dobou strávenou společně

10 Epigenetické modifikace
DNA metylace Histonová modifikace RNA interference

11 Epigenetické modifikace
Chromozomální poziční efekty Polycomb a Trithorax komplexy Priony a prionu-podobné fenomény

12

13 Inaktivace genové exprese heterochromatin – closed chromatin
DNA metylace CpG ostrůvků Histonové modifikace deacetylace (H3K9) metylace (H3K9, H3K27, H4K20) sumoylace ubikvitinace

14 Aktivace genové exprese euchromatin – open chromatin
DNA hypometylace CpG ostrůvků Histonové modifikace acetylace (H3K9) metylace (H3K4, H3K36, H3K79) fosforylace ubikvitinace

15 Mechanismus DNA metylace
Účast proteinových komplexů: DNA metyltransferasy (DNMT) - DNMT 1 – uchování metylace - DNMT 3A+3B – de novo metylace Metyl-CpG-vazebný protein (MeCP)

16 DNA metylace CpG ostrůvků

17 Mechanismus modifikace histonů
Účast proteinových komplexů: histon acetyltransferasy (HAT) histon deacetylasy (HDAC) histon metyltransferasy (HMT) histon demetylasy (LSD)

18 DNA-histonové modifikace

19 Dietní metylový doplněk

20 RNA interference přirozený proces utlumování genové exprese, na úrovni translace nebo transkripce, pomocí nekódujících RNA: krátké RNA – získané štěpením dvouvláknové RNA (dsRNA) dlouhé RNA (> 200 nukleotidů)

21 Cíle RNA interference krátké RNA: inaktivace RNA virů inaktivace RNA mobilních elementů (transposonů) dlouhé RNA: inaktivace X chromosomu

22 Mechanismus RNA interference
Účast proteinových komplexů: Dicer s RNasovou aktivitou RISC (RNA-induced silencing complex) RITS (RNA-induced transcriptional silencing) PIWI proteins

23 short interfering RNA (siRNA) Piwi-interacting RNA (piRNA)
krátké RNA micro RNA (miRNA) short interfering RNA (siRNA) Piwi-interacting RNA (piRNA) krátké RNA (v cytoplasmě) x malé RNA (v jádře a jadérku)

24 micro RNA (miRNA) 21-23 nukleotidů Endogenní Váže se na RISC
Rozeznává částečně komplementární sekvence v 3’-UTR (nepřekládané oblasti) Inhibuje proces translace vazbou na cílovou mRNA

25 short interfering RNA (siRNA)
20-25 nukleotidů Exogenní Váže se na RISC i RITS (modifikace chromatinu) Rozeznává zcela komplementární sekvence v kódující oblasti Iniciuje štěpení a degradaci mRNA

26 Piwi-interacting RNA (piRNA)
27-30 nukleotidů Exogenní Váže se na PIWI proteiny Ovlivňuje epigenetickou regulaci Kontroluje utlumení transposonů

27 Význam pro diagnózu Hledání specifických miRNA v krvi a moči pacientů
s cílem získat biomarkery pro diagnostiku a posouzení progrese choroby (nádory) U člověka bylo popsáno ≈ miRNA.

28 Chromozomální poziční efekty
Izolátory – sekvence podél DNA, které přitahují jednotlivé proteiny (protein CTCF) s cílem zabránit distálním enhancerům aktivovat nebo umlčovat geny funkce izolátorů: - stanovit hranice regulačních domén - modifikovat chromatinovou strukturu - ovlivnit organizaci jádra

29 Polycomb a Trithorax komplexy
udržují a věrně propagují expresní status (aktivní či umlčený) homeotických genů, HOX genů, během celého vývoje na základě opačně působících aktivit: - umlčení skrz trimetylaci H3K27 pomocí Polycomb komplexů - aktivaci skrz trimetylaci H3K4 pomocí Trithorax komplexů

30 Priony a prionu-podobné fenomény
Auto-regulační smyčka – schopná udržovat trvalé buněčné vlastnosti strukturální dědičnost – věrná reprodukce struktury produkované z proteinů regulační dědičnost – transgenerační pokračování zavedené funkce proteinů, významně ovlivněná prostředím

31 Význam v etiologii nádorů

32 Význam v terapii Terapie Prostředí Choroba Fyziologie Exprese Genom
Epigenetika Prostředí Exprese Genom Fyziologie Choroba Terapie

33 Definice živé soustavy a života
Život je specifická organizace látek, energie a informace velmi složitá otevřená soustava s vysokým stupněm uspořádanosti se schopností reprodukce se schopností vývoje (evoluce)