Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Molekulární mechanismy účinku léčiv Prof. Kršiak Ústav farmakologie, 3. LF UK Univerzita Karlova v Praze, 3. lékařská fakulta II. Cyklus, předmět Obecná.

Podobné prezentace


Prezentace na téma: "Molekulární mechanismy účinku léčiv Prof. Kršiak Ústav farmakologie, 3. LF UK Univerzita Karlova v Praze, 3. lékařská fakulta II. Cyklus, předmět Obecná."— Transkript prezentace:

1 Molekulární mechanismy účinku léčiv Prof. Kršiak Ústav farmakologie, 3. LF UK Univerzita Karlova v Praze, 3. lékařská fakulta II. Cyklus, předmět Obecná farmakologie Jonášova posluchárna, Ruská 87, Praha Výuková jednotka č. 9: Molekulární mechanizmy účinku léčiv

2 Molekulární mechanizmy účinku léčiv CÍLE (MÍSTA ZÁSAHU) LÉČIV NA MOLEKULÁRNÍ ÚROVNI: 1. RECEPTORY 2. IONTOVÉ KANÁLY 3. TRANSPORTNÍ MOLEKULY 4. ENZYMY

3 Molekulární mechanizmy účinku léčiv CÍLE (MÍSTA ZÁSAHU) LÉČIV NA MOLEKULÁRNÍ ÚROVNI: 1. RECEPTORY 2. IONTOVÉ KANÁLY 3. TRANSPORTNÍ MOLEKULY 4. ENZYMY Buněčné základy medicíny

4 Buněčné RECEPTORY Membránové Intracelulární R. na iontových kanálech R. spřažené s G proteiny R. spojené s proteinkinázami 1. RECEPTORY

5 - asi na 90% synapsí v CNS - pro rychlé děje (msec) - příklady: NIKOTINOVÝ, GLUTAMÁTOVÝ RECEPTOR: Na + do buňky, depolarizace, excitace GABA A RECEPTOR: Cl - do buňky, hyperpolarizace, inhibice RECEPTORY NA IONTOVÝCH KANÁLECH („ionotropní receptory“)

6 RECEPTORY NA IONTOVÝCH KANÁLECH („ionotropní receptory“) Katzung 2-12 ale raději GABA A Katzung BG, 2001 Nikotinový receptor pentamerní struktura - pět jednotek obklopuje kanálek, který je v klidu zavřený

7 GABA A receptor Benzodiazep. receptor

8 RECEPTORY SPŘAŽENÉ S G PROTEINY („metabotropní receptory“) - místo působení asi 45% léčiv - pomalejší děje (sec. - minuty) -příklady: beta-adrenergní receptory, muskarinové receptory aj - „spřažení“: RECEPTOR - sedminásobný průnik membránou G PROTEIN EFEKTOR R.J. Lefkowitz & B.K. Kobilka 2012 Nobelova cena

9 RECEPTORY SPŘAŽENÉ S G PROTEINY („metabotropní receptory“) Katzung Fig 2-14 Katzung BG, 2001 sedminásobný průnik membránou, místa pro vazbu ligand, G proteinu (třetí nitrobuněčná klička)

10 RECEPTORY SPŘAŽENÉ S G PROTEINY („metabotropní receptory“) RECEPTOR G PROTEIN - trimér, , ,   jednotka: GTPázová aktivita, GDP  GTP, stimulace (G S ), inhibice (G I ) efektoru, aj G proteiny EFEKTOR M. Rodbell & AG Gilman 1994 Nobelova cena

11 betagama EFFEKTOR Alfa GDP  GTP AlfaGTP Alfa GDP EFFEKTOR GPCR RECEPTOR G-PROTEIN Alfa GDP Alfa GDP EFFEKTOR RECEPTORY SPŘAŽENÉ S G PROTEINY (GPCR) LIGAND 1. Aktivovaný GPCR aktivuje sdruženou alfa jednotku G proteinu (výměnou GDP za GTP) 2. Aktivovaná alfa jednotka G proteinu aktivuje efektor 3. Deaktivovaná alfa jednotka G proteinu se opět spojuje s beta-gama jednotkami

12 např. G s stimuluje adenylát cyklázu u beta-adrenergního receptoru G i tlumí adenylát cyklázu u mí opioidního receptoru Různé druhy G-proteinů, např. G s, G i EFEKTOR adenylát cykláza

13 ENZYM adenylyl cykláza  cAMP (adenylát) fosfolipáza C  IP 3, DAG proteinkinázy RECEPTORY SPŘAŽENÉ S G PROTEINY („metabotropní receptory“) G PROTEIN RECEPTOR uvolnění Ca ++ 2.poslové: aktivace/inhibice buněčných funkcí* *např. kontraktilních proteinů, enzymů, transportérů, iontových kanálů EFEKTOR IONT.KANÁL E.W. Sutherland Nobelova cena1971

14 Molekulární mechanizmy účinku léčiv CÍLE (MÍSTA ZÁSAHU) LÉČIV NA MOLEKULÁRNÍ ÚROVNI: 1. RECEPTORY 2. IONTOVÉ KANÁLY 3. TRANSPORTNÍ MOLEKULY 4. ENZYMY

15 2. IONTOVÉ KANÁLY napěťově řízené kanály vápníkové kanály - Ca ++ do buňky, blokátory vápníkových kanálů sodíkové kanály - Na ++ do buňky, blokují lokální anestetika draslíkové kanály - K + do buňky, tlumí deriváty sulfonylurey kanály řízené ligandy, G proteinem*, aj *(přímo nebo kaskádou 2. poslů),

16 Molekulární mechanizmy účinku léčiv CÍLE (MÍSTA ZÁSAHU) LÉČIV NA MOLEKULÁRNÍ ÚROVNI: 1. RECEPTORY 2. IONTOVÉ KANÁLY 3. TRANSPORTNÍ MOLEKULY 4. ENZYMY 5. JINÉ CÍLE

17 3. TRANSPORTNÍ MOLEKULY „pumpy“ sodíková pumpa - Na + /K + ATPáza, „pumpuje“ Na + ven z buňky, tlumí ji srdeční glykozidy protonová pumpa - H + /K + ATPáza, „pumpuje“ H + ven z buňky, inhibitory protonové pumpy transportéry (přenašeče) transportéry pro NA, 5-HT zpětné vychytávání NA, 5-HT do nervového zakončení, tlumí je antidepresiva typu RUI (reuptake inhibitors)

18 Molekulární mechanizmy účinku léčiv CÍLE (MÍSTA ZÁSAHU) LÉČIV NA MOLEKULÁRNÍ ÚROVNI: 1. RECEPTORY 2. IONTOVÉ KANÁLY 3. TRANSPORTNÍ MOLEKULY 4. ENZYMY

19 4. ENZYMY jsou místem působení asi 30% léčiv např. v posledních letech: fosfodiesteráza neuroamidáza sildenafil (VIAGRA) oseltamivir (TAMIFLU) ↓ cGMP

20 angiotenzinogen Angiotenzin I Angiotenzin II AT 1 receptory aldosteron renin angiotenzin konvertující enzym Renin-Angiotensin-Aldosteron-System Sartany ACEI aliskiren

21 Molekulární mechanizmy účinku léčiv - souhrn NEJČASTĚJŠÍ CÍLE (MÍSTA ZÁSAHU) LÉČIV NA MOLEKULÁRNÍ ÚROVNI: 1. RECEPTORY 2. IONTOVÉ KANÁLY 3. TRANSPORTNÍ MOLEKULY 4. ENZYMY r. na iontových kanálech r.spřažené s G proteiny membr. napěťově řízené - vápníkové - sodíkové „pumpy“ - sodíková - protonová transportéry srdeční glykosidy inhibitory PP lok. anestetetika blokátory váp.kan. asi 45% léčiv, např. beta-blokátory antidepresiva inhibitory ACE, IMAO perif. myorelaxancia Příklady léčiv: intracelul.. řízené ligandy, G-prot., aj ACE, MAO, COX, HMG-CoA reduktáza aj některá cytostatikar.spoj. s proteinkinázou např. imatinib

22 Výuková jednotka č. lf3.cuni.cz PRAKTIKATýden 10 Léčiva působící prostřednictvím dopaminu, serotoninu, histaminu 5 16 Léčiva působící prostřednictvím iontových kanálů a transportních bílkovin 8 18Léčiva působící inhibicí enzymů 9 22 Léčiva působící prostřednictvím oxidu dusnatého, peptidů 11 30Přehled molekulárních mechanizmů účinku léčiv (shrnutí, opakování) 15

23

24 CÍLE PRO BIOLOGICKOU LÉČBU receptory … protilátky např. proti recept. glykoprotein GPIIb/IIIa na destičkách – abciximab (u perkut.koron.intervence) monoklonální protilátky: blokující vazbu TNFalfa na TNF receptory – infliximab (u revmat.artritidy, psoriázy) blokující HER 2 receptory pro lidský epidermální růstový faktor – trastuzumab (u karcinomu prsu)


Stáhnout ppt "Molekulární mechanismy účinku léčiv Prof. Kršiak Ústav farmakologie, 3. LF UK Univerzita Karlova v Praze, 3. lékařská fakulta II. Cyklus, předmět Obecná."

Podobné prezentace


Reklamy Google