Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Prezentace se nahrává, počkejte prosím

FARMAKODYNAMIKA MECHANISMY ÚČINKU LÉČIV. Úvod Definice: –„farmakologie je věda zabývající se interakcí chemické látky (léčiva) s živým organismem“ –organismus.

Podobné prezentace


Prezentace na téma: "FARMAKODYNAMIKA MECHANISMY ÚČINKU LÉČIV. Úvod Definice: –„farmakologie je věda zabývající se interakcí chemické látky (léčiva) s živým organismem“ –organismus."— Transkript prezentace:

1 FARMAKODYNAMIKA MECHANISMY ÚČINKU LÉČIV

2 Úvod Definice: –„farmakologie je věda zabývající se interakcí chemické látky (léčiva) s živým organismem“ –organismus je systém z hierarchicky uspořádaných podsystémů (úrovní) → molekulární→ subcelulární → buněčná→ tkáně → orgány → orgánové systémy → organismus jako celek organismus léčivo farmakodynamika farmakokinetika

3 MECHANISMY PŮSOBENÍ LÉČIV I.Nespecifické, fyzikálně chemické působení léčiv II.Specifické působení léčiv  chemické vazby uplatňující se při specifickém působení léčiv  cílové struktury specifického působení 1.receptory 2.iontové kanály 3.enzymy 4.transportní (přenašečové; kariérové) systémy 5.jiné struktury

4 I.Nespecifické, fyzikálně-chemické působení léčiv I.1. Látky působící osmotickými vlastnostmi -působí tak látky samy neprostupující přes buněčné membrány, které jsou však prostupné pro vodu -voda se pohybuje z místa více zředěného do místa koncentrovanějšího roztoku, a to do dosažení osmotické rovnováhy -příkladem mohou být salinická projímadla (např. síran hořečnatý), nebo osmotická diuretika (např. mannitol)

5 I.Nespecifické, fyzikálně-chemické působení léčiv I.2. Látky ovlivňující acidobazickou rovnováhu - příkladem mohou být antacida, látky měnící pH moče (např. acidifikující sůl – chlorid amonný - při otravě amfetaminy), nebo látky používané k úpravě systémových poruch acidobazické rovnováhy (např. bikarbonát sodný u metabolické acidózy, citrát sodný, draselný)

6 I.Nespecifické, fyzikálně-chemické působení léčiv I.3. Látky působící oxido - redukčními vl. - některá desinficiencia (např. peroxid vodíku) působí jako oxidující látka, methylenová modř se pro své redukující schopnosti používá k léčbě methemoglobinémie, expektorancia typu N-acetylcysteinu působí redukci disulfidických můstků glykoproteinů hlenu (neplatí pro carbocystein → SH skupina blokovaná acetylací → působí normalizačně na sekretové buňky a složení hlenu)

7 I.Nespecifické, fyzikálně-chemické působení léčiv I.4. Adsorbencia -typickým příkladem látky s velkým povrchem vázajícím (adsorbujícím) jiné látky, toxiny, apod. je adsorpční (živočišné; aktivní) uhlí -podobně kaolin či jemu podobné látky attapulgit, diosmektit (hydratované křemičitany hořečnato-hlinité) -i když se látky používají u průjmů poměrně často, jejich účinnost je problematická, nebyla spolehlivě prokázána klinickými studiemi

8 I.Nespecifické, fyzikálně-chemické působení léčiv I.5. Surfaktanty, detergentia -ovlivňují povrchové napětí membrán buněk, používají se jako desinficiencia a antiseptika (mýdla, benzyldodecinium bromid, carbethopendecinium bromid aj.) -působí tak i některá antibiotika (např. polymyxiny – bazické peptidy působící jako kationická detergens → interagují s fosfolipidy buněčných membrán)

9 I.Nespecifické, fyzikálně-chemické působení léčiv I.6. Celková anestetika - podle tzv. lipidní teorie Overtona a Meyera ( ) je působení celkových anestetik založeno na jejich liposolubilitě I.7. Chelátotvorné látky - vytvářejí s těžkými kovy různě stabilní komplexy – cheláty, čímž brání vazbě kovu s endogenními ligandy; cheláty by měly být netoxické, mít vysokou rozpustnost ve vodě → předpoklad pro rychlou renální exkreci (př. může být dexrazoxan – cyklický analog EDTA podávaný současně s anthracykliny k potlačení kardiotoxicity → vazba Fe 2+ iontů)

10 II. Specifické působení léčiv působení naprosté většiny léčiv není založeno pouze na jejich fyzikálně- chemických vlastnostech → je podmíněno schopností vázat se specificky na určitou makromolekulární strukturu tkání; tyto struktury „rozpoznávají“ pouze molekuly léčiv s přísně určeným chemickým uspořádáním, včetně prostorové konfigurace → stereospecifické působení

11 Chemické vazby uplatňující se při specifickém působení léčiv reversibilní interakce mezi molekulou léčiva a cílovou strukturou předpokládá působení elektrostatických vazeb vznik kovalentní vazby ( KJ/mol) není z hlediska působení léčiv obvykle výhodný→ vznik stabilních, irreversibilních struktur; kovalentní vazbu tvoří, např. alkylující cytostatika → vazba na DNA, organofosfáty s cholinesterasami, fenoxybenzamin s α- adrenergními receptory VazbaEnergie (KJ/mol) ion-ion20-40 ion-dipól8-20 dipól-dipól3-15 vodíková5-25 indukované dipóly (van der Waals) 0,5-5

12 Cílové struktury specifického působení léčiv 1.receptory 2.iontové kanály 3.enzymy 4.transportní (přenašečové; kariérové) systémy 5.jiné struktury

13 1. Receptory „buněčné makromolekuly, které jsou spojeny přímo a specificky s přenosem chemického signálu uvnitř a mezi buňkami; spojení hormonu, neurotransmiteru, léčiva či nitrobuněčného posla („messenger“) s příslušným receptorem vede ke změně buněčné funkce“ tab. zobrazuje základní třídy receptorů KódTřída 1.0.receptory spojené s iontovými kanály 2.0.receptory spjaté s G-proteiny 3.0.receptory s enzymovou aktivitou 4.0.receptory regulující transkripci

14 Receptory spřažené s iontovými kanály (ionotropní receptory) typické pro rychle působící neurotransmitery: (excitační – nikotinové, glutamátové rec., inhibiční GABA A rec. → viz. přednáška Prof. Kršiaka) rychlá odpověď (řádově ms) jiné příklady: 5-HT 3 rec. → antagonisté → antiemetika (ondansetron, granisetron) → blok 5-HT 3 v CHSZ i na periferii; receptory pro glycin podobné GABA A rec.

15 Receptory spjaté s G-proteiny (metabotropní) název odvozen od skutečnosti, že váží GDP nebo GTP funkce G-proteinů (viz. přednáška Prof. Kršiaka) tři základní typy G-proteinů:  G s : systém adenylátcykláza/cAMP  G q/1l : systém fosfolipáza C /inositolfosfatidy  G i/o : systém iontových kanálů obr.: regulace některých metabolických kroků prostřednictvím cAMP (vzestup lipolýzy, útlum glykogeneze)

16 příklady G s β-adrenergní podskupina D 1 dopaminových receptorů - zahrnuje D 1 a D 5 histaminové H 2 receptory (žaludeční sliznice, srdce, hladký cévní sval) odpověď se dostavuje řádově v sec (platí pro G-proteinové receptory obecně)

17 příklady G q/1l α 1 -adrenergní receptory některé metabotropní receptory excitační aminokyseliny glutamátu → spojeny s tvorbou IP 3 → a excesivním uvolněním vápníku, což může přispívat k excitotoxicitě Glu (= navození neuronální smrti) histaminové H 1 receptory (hladké svaly bronchů, střeva, endotelové buňky)→ vasodilatace, ↓ TK, ↑permeability cév, edém

18 příklady G i/o muskarinové receptory Ach v srdci (M 2 ) opioidní receptory (μ-rec.) podskupina D 2 receptorů – zahrnuje D 2, D 3 a D 4 rec.; tato podskupina zprostředkovává známé účinky DA (agonisté – dopamin, apomorfin, bromocriptin; antagonisté – neuroleptika) GABA B rec. (agonista – baclofen) cannabinoidní receptory CB 1 a CB 2 (v CNS i na periferii – lymfatická tkáň; agonista - nabilon)

19 Receptory spojené s enzymovou aktivitou receptory pro růstový hormon, interleukiny, insulin aj., jsou spojeny s tyrosinkinasovou aktivitou receptor pro atriální natriuretický peptid (ANP) je spřažen s guanylátcyklásovou aktivitou transdukce signálu je velmi složitá a vede nepřímo k regulaci transkripce odpověď řádově v min

20 Receptory regulující transkripci (jaderné receptory) tato třída má dvě podtřídy:  podtřída nesterodiních receptorů (např. rec. pro hormony štítné žlázy, vitamin D)  podtřída receptorů steroidních (např. rec. pro hydrokortison, testosteron, aldosteron, aj.)  receptory regulující transkripci → lokalizovány v buněčném jádře, případně v cytosolu  účinky se plně rozvíjí během hodin až několika dnů (nutná syntéza proteinů), viz obr.

21 „nemoci“ receptorů  autoprotilátky proti receptorovým proteinům, mohou působit:  inhibičně (např. inhibice N rec. Ach na nervosvalové ploténce při myasthenia gravis)  aktivačně (např. aktivace α- adrenergních rec. u některých forem hypertenze)  mutace genů kódujících rec. vedou ke změnám rec., např. nefunkční V 2 vasopresinové rec. u nefrogenního diabetes insipidus

22 2. Iontové kanály např. lokální anestetika blokují sodíkové kanály membrán neuronů (i kardiomyocytů) a tím blokují šíření AP (benzokain – vně, lidokain, tetrakain ad. – blok zevnitř) blokátory vápníkových kanálů snižují vstup vápenatých iontů do hladkého svalu (především cévního) a do kardiomyocytů → vasodilatace, zpomalení FS, negativně inotropní působení (verapamil, dilthiazem, dihydropyridiny – blokátory Ca kanálů typu L) blokátory draslíkových kanálů (deriváty sulfonylmočoviny, meglitinidy, flupirtin – selective neuronal potassium channel opener)

23 3. Enzymy obvykle kompetitivní inhibitory enzymů:  reversibilní:  acetylcholinesteráza – fyzostigmin  fosfodiesteráza – methylxantiny  Glu-dekarboxyláza – valproát  inhibitory 5α reduktázy - finasterid  irreversibilní:  acetylcholinesteráza – organofosfáty  cyklooxygenáza – ASA  MAO-B – selegilin  aldehyddehydrogenasa – disulfiram některé látky působí jako tzv. falešné substráty:  dopa-dekarboxyláza – methyldopa (místo NA vzniká methylnoradrenalin = korbadrin)

24 4. Transportní (přenašečové) systémy („carriers“) membrány různých buněk jsou vybaveny specializovanými proteinovými molekulami schopnými transportovat přes lipoidní membránu ionty či hydrofilní molekuly tab.: transportní systémy jako cílová místa působení léčiv

25 5. Další struktury tubulin je místem působení kolchicinu DNA je přímo poškozována alkylujícími cytostatiky, radiomimetiky; podobně působí i některá antibiotika (nitrofurantoin) používáme nejrůznější enzymy (asparagináza → blokáda proliferace nádorových buněk, deoxyribonukleasa → štěpí mimobuněčnou DNA u pacientů s cystickou fibrózou)

26 Kvantitativní aspekty interakce léčiva s receptorem vztah mezi interakcí agonista (léčivo) – receptor a účinkem: receptorové teorie okupační teorie – dosažený účinek agonisty je závislý na počtu obsazených receptorů → v pxi. platí spíše nelineární varianta, kdy maximálního účinku agonisty je dosaženo již při obsazení části, často malého zlomku, přítomných receptorů → neobsazené receptory - receptorová rezerva („spare receptors“) frekvenční teorie – účinek je přímo úměrný frekvenci vzniku komplexů agonista – receptor (agonista – tím účinnější, čím rychleji komplexy vznikají a zanikají, antagonista – pomalý vznik a pomalá disociace komplexů agonista-receptor popisuje Hillova-Langmuirova rovnice p A = [A]/(Kd+[A]

27 Pro srovnání znázorněn účinek acetylcholinu (agonista) a sukcinylcholinu (antagonista; depolarizující periferní myorelaxans) na nikotinových receptorech nervosvalové ploténky.

28

29 Závislost účinku na koncentraci (dávce) agonisty kvantitativní (stupňovaný) vztah mezi koncentrací (dávkou) a účinkem –křivky vyjadřující závislost účinku na koncentraci (dávce) agonisty u jednoho organismu jsou běžně označovány CRC, resp. DRC (concentration-, resp. dose-response curve) –z CRC (DRC) lze určit důležité charakteristiky agonisty: afinitu – je v reciprokém vztahu k EC 50 (koncentraci, která vyvolá 50% maximální účinek) maximální účinek agonisty,  - maximální účinek, kterého je agonista schopen dosáhnout (vnitřní aktivita, „intrinsic activity“) kvantální (populační) křivky

30 Kvantitativní (stupňovaný) vztah mezi koncentrací (dávkou) a účinkem

31

32 Kvantální (populační) křivka závislosti účinku na dávce interindividuální variabilita v populaci je popsána tzv. kvantální křivkou dávka - účinek; stejného účinku lze u různých jedinců dosáhnout podáním různě velikých dávek kvantální reakcí se rozumí přesně určený (definovaný) účinek, který po podání určité dávky u jedince buď nastane, nebo ne v dostatečně velkém souboru je reaktivita jedinců charakterizována tzv. „normálním rozložením četnosti“ (Gaussovou křivkou) ED 50 je kvantální parametr, znamená tzv. střední efektivní dávku (dosis effectiva media), tj. dávku, která vyvolá specifikovaný účinek u 50% jedinců (viz. obr.)

33 Kvantální křivka dávka - účinek ED 50 distribuce % reagující populace kumulativní distribuce % reagující populace log dávky

34 Terapeutický index podobně jako je definován parametr ED 50 u kvantální křivky vyj. terapeutické účinky, lze definovat parametry TD 50 - dosis toxica media, resp. LD 50 – dosis letalis media, u křivek vyj. distribuci toxických, resp. letálních účinků v populaci v závislosti na dávce poměr TD 50 /ED 50 (resp. v experimentech zjištěný poměr LD 50 /ED 50 ) se nazývá terapeutický index; představuje orientační parametr bezpečnosti (nebezpečnosti) léčiva

35 Terapeutický index méně vhodným parametrem pro vyjádření míry (ne)bezpečnosti léčiva je rozdíl mezi TD 50 (LD 50 ) a ED 50 - terapeutická šíře limitace terapeutického indexu: –hodnota LD 50 je zjištěna v pokuse na zvířatech –většina léčiv má více toxických účinků → více hodnot TD 50 a tím i více hodnot terapeutického indexu –u řady léčiv existuje i více ED 50 → např. ED 50 analgetického účinku NSAID je nižší než ED 50 účinku antirevmatického –v pokuse na zvířatech nelze některé toxické účinky spolehlivě zjistit

36 Terapeutický index orientačně lze říci: –léčiva s indexem ≤ 2,0 nelze prakticky použít –u léčiv, kde se hodnota pohybuje kolem 2,5 je vhodné monitorování plazmatických koncentrací (terapeutický „drug monitoring“) –index > 10 charakterizuje relativně bezpečná léčiva Obr. terapeutický index (TI = TD 50 /ED 50 ) terapeutická šíře

37 Děkuji Vám za pozornost! případné dotazy ráda zodpoví:

38 ŘEŠENÍ ÚLOH TEORIE: afinita (potency) = 1/ED 50 (reciproký vztah) terapeutický index TI = TD 50 /ED 50

39 1. úkol afinita (potency) látky F13640 bude rovna 1/ED 50 → 1/ → obdobně odečteme z grafu ED 50 pro látku F13714 → log = 8 → ED 50 = 10 8 → afinita (potency) =1/10 8 =10 -8 protože >10 -8 → F13640 je účinnější ED 50 log 10 =6

40 2. úkol terapeutické indexy vypočítané pro ED 50 0,8–1,2 mmol/l a TD 50 = 3,0 mmol/l lithia budou: 3 : 0,8 = 3,75; 3 : 1,2 = 2,5; → TI = 3,75-2,5 → léčivo bezpečné není → drug monitoring. jak postupovat při intoxikacích lithiem a další lze nalézt v AISLP → léky s látkou atd. …. (dobře je to popsáno v SPC LITHIUM CARBONICUM SLOVAKOFARMA® TBL., kód SÚKL )


Stáhnout ppt "FARMAKODYNAMIKA MECHANISMY ÚČINKU LÉČIV. Úvod Definice: –„farmakologie je věda zabývající se interakcí chemické látky (léčiva) s živým organismem“ –organismus."

Podobné prezentace


Reklamy Google