Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Prezentace se nahrává, počkejte prosím

T lymfocyty J. Ochotná. T lymfocyty  T lymfocyty patří mezi buněčnou složku antigenně specifických mechanismů, při vývoji opouštějí kostní dřeň a migrují.

Podobné prezentace


Prezentace na téma: "T lymfocyty J. Ochotná. T lymfocyty  T lymfocyty patří mezi buněčnou složku antigenně specifických mechanismů, při vývoji opouštějí kostní dřeň a migrují."— Transkript prezentace:

1 T lymfocyty J. Ochotná

2 T lymfocyty  T lymfocyty patří mezi buněčnou složku antigenně specifických mechanismů, při vývoji opouštějí kostní dřeň a migrují do thymu, kde dozrávají  Existuje několik různých subpopulací T lymfocytů  Podílejí se na regulaci imunitních dějů, při likvidaci virem infikovaných buněk či nádorových buněk  Rozpoznávají antigen zpracovaný a prezentovaný APC; prostřednictvím TCR rozpoznávají komplex MHC gp-antigenní peptid  T lymfocyty jsou po aktivaci stimulovány k pomnožení a diferenciaci v efektorové buňky, část se diferencuje v paměťové buňky

3 Vývoj T lymfocytů  T lymfocyty vznikají v kostní dřeni a pak migrují do thymu, kde dozrávají (  T lymfocyty), konečná diferenciace probíhá až po aktivaci antigenem zpracovaným a prezentovaným APC   T lymfocyty se mohou vyvíjet i mimo thymus (jde o menšinovou populaci) Pluripotentní hematopoetická kmenová buňka Pro-thymocyt – dostává se z kostní dřeně do thymu, kde se začínají přeskupovat geny pro TCR  exprimuje na svém povrchu tzv. pre-TCR (složený z  řetězce, pre-TCR  a CD3 komplexu), po té se začínají přeskupovat geny pro TCR  Kortikální thymocyt – exprimuje na svém povrchu TCR (složený z řetězců  a CD3) a koreceptory CD4 a CD8; v této fázi dochází k selekci autoreaktivních buněk a buněk s nefunkčním TCR Medulární thymocyt (zralá T buňka) – zachovávají si expresi CD4 či CD8, usidlují se v sekundárních lymfoidních orgánech

4 Selekce T lymfocytů  Negativní selekce – eliminace autoreaktivních buněk Pokud thymocyt váže svým TCR dostatečně silně komplex MHCgp s normálními peptidy (z autoantigenů) se kterými se setká na povrchu thymových buněk dostane signály vedoucí k apoptotické smrti buňky PAE buňky (peripherial antigen expressing cells) PAE buňky (peripherial antigen expressing cells)  Pozitivní selekce – eliminace buněk s nefunkčním TCR Pozitivně selektovány jsou thymocyty, které s nízkou afinitou rozeznávají MHC gp, ty si pak zachovávají expresi CD4 či CD8 (váže-li příslušný TCR MHC gp I či II) – tyto zralé T bb. (medulární thymocyty) opouštějí thymus a usidlují se v sekundárních lymfoidních orgánech Pozitivně selektovány jsou thymocyty, které s nízkou afinitou rozeznávají MHC gp, ty si pak zachovávají expresi CD4 či CD8 (váže-li příslušný TCR MHC gp I či II) – tyto zralé T bb. (medulární thymocyty) opouštějí thymus a usidlují se v sekundárních lymfoidních orgánech  98% pro-thymocytů v thymu během svého vývoje zahyne

5

6 Povrchové znaky T lymfocytů  TCR – rozpoznává Ag peptid v komplexu s MHC gp  CD3 – součást TCR, účast při přenosu signálu  CD4 nebo CD8 – koreceptory, napomáhají k vazbě na MHC gp  CD28 – kostimulační receptor; váže CD80, CD86  CTLA-4 (CD152) – inhibiční receptor; váže CD80, CD86

7

8 Subpopulace T lymfocytů   T lymfocyty – mají TCR  většinový typ (95%), k vývoji potřebují thymus, rozeznávají antigeny v komplexu MHC gp-peptid   T lymfocyty – (5%) mohou se vyvíjet i mimo thymus, některé jsou schopny rozpoznat nativní Ag, uplatňují se při obraně kůže a sliznic  Intraepiteliální T lymfocyty  NK-T lymfocyty – rozeznávají komplexy CD1 molekul s lipidy

9  -T lymfocyty Exprimující koreceptor CD4 (koreceptor pro MHC gp II) Jde o prekurzory pomocných T buněk (T H ), ty lze rozdělit podle produkce cytokinů na : T H 0 – produkují směs cytokinů jako T H 1 a T H 2 T H 1 – IL-2, IFN  (pomoc makrofágům) T H 2 – IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 (pomoc B lymfocytům) T H 3 – TGF  T H 3 – TGF   Treg – regulační T lymfocyty, potlačují aktivitu T H 1 a částečně fungují jako T S, potlačování autoreaktivních klonů T lymfocytů; produkují IL-10 a TGF 

10  -T lymfocyty Exprimující koreceptor CD8 (koreceptor pro MHC gp I) Jde o prekurzory cytotoxických T buněk (T C ), či supresorových T buněk (T S ) T C – rozeznávají buňky napadené viry či jinými intracelulárními parazity a některé nádorové buňky T S – potlačují funkce ostatních lymfocytů T S – potlačují funkce ostatních lymfocytů

11 TCR  TCR (T cell receptor) se skládá z modulu rozeznávajícího Ag a asociovaného CD3 komplexu, který je nezbytný pro přenos signálu, je propojen s PTK (Src)  Modul rozeznávající Ag je tvořen 2 řetězci  a  (  ), N-terminální části tvoří vazebné místo pro Ag  T lymfocyty (  ) rozeznávají komplex MHC gp-Ag peptid na povrchu APC, při rozpoznání spolupracuje TCR s koreceptory CD4 (pomáhá vázat MHC gp II) nebo CD8 (pomáhá vázat MHC gp I)  Aktivace přes TCR a CD28 vede k proliferaci a diferenciaci v efektorové buňky  CD28 – receptor kostimulačního signálu, váže ligandy CD80 a CD86, které jsou na povrchu APC

12 Spolupráce TCR s koreceptory CD4 a CD8

13 Vznik TCR  Obdoba s tvorbou BCR  Řetězce  a  - odpovídají genovému komplexu IgH imunoglobulinů - V, D, J, C segmenty  Řetězce  a  - odpovídají genům pro L řetězce imunoglobulinů - V, J, C segmenty  Přeskupování genů probíhá podobně jako u BCR a provádějí je shodné rekombinázy  u genů pro TCR nedochází k somatickým mutacím a afinitní maturaci

14 T H 1 imunitní odpověď

15 T H 1 imunitní odpověď – zánětlivá reakce  Základní funkcí T H 1 buněk je spolupráce s makrofágy a jejich přeměna v aktivované, které jsou schopny produkovat NO, pomocí kterého likvidují své intracelulární parazity  Pro přeměnu makrofágů v aktivované jsou nezbytné cytokiny (IFN  ) produkované T H 1 buňkami  Aktivované makrofágy secernují některé cytokiny ( IL-1, TNF…), které napomáhají ke stimulaci T buněk a stimulují lokální zánět, který napomáhá potlačení infekce  Vzájemné působení T H 1 buněk a makrofágů je základním mechanismem imunopatologické reakce opožděného typu (DTH- delayed type hypersensitivity)

16  Infikovaný makrofág produkuje fragmenty proteinů pocházející z intracelulárního parazita, některé jsou prezentovány na jeho povrchu pomocí MHC gp II  Makrofágy a dendritické buňky stimulované některými mikroorganismy produkují IL-12  Prekurzor T H, který rozpozná infikovaný makrofág a obdrží signály přes TCR, CD 28 a receptor pro IL-12 a další adhezivní a signalizační molekuly proliferuje a diferencuje se na efektorové T H 1 buňky, které produkují IFN  a IL-2.  IFN  podporuje přeměnu makrofágů v aktivované IL-2 je autokrinní růstový faktor T H 1 lymfocytů.

17 Interakce mezi APC a prekurzorem T H

18 Diferenciace T H 0

19 Kostimulační signál

20

21 T H 2 imunitní odpověď

22 T H 2 imunitní odpověď – pomoc B lymfocytům  Základní funkcí T H 2 buněk je spolupráce s B lymfocyty (které byly stimulovány Ag) prostřednictvím cytokinů (IL-4, IL-5, IL-6) a přímého mezibuněčného kontaktu  Pro stimulaci B lymfocytů je většinou potřeba spolupráce mezi APC → T H 2 buňkou → B lymfocytem  V případě tzv. minimálního modelu, pokud se z B lymfocytu stane dobrá APC (CD80, CD86), stačí spolupráce mezi T H 2 buňkou → B lymfocytem

23  Prekurzor T H, který rozpozná infikovaný makrofág a dostane signály přes TCR, CD 28, receptor pro IL-4 a receptor pro IL-2 a další adhezivní a signalizační molekuly proliferuje a diferencuje se na efektorové T H 2, které poskytují B lymfocytům pomocné signály pomocí sekretovaných cytokinů IL-4, IL-5, IL-6 a prostřednictvím adhezivních molekul CD 40L, které se váží se na kostimulační receptor B lymfocytů CD 40  Interakce mezi CD40 (B lymfocyt) a CD40L ( T H 2 buňka) je nezbytná pro zahájení somatických mutací, izotypového přesmyku a vznik paměťových buněk  IL-4, IL-5, IL-6 : stimulace B lymfocytů

24

25 Pomoc B lymfocytům  Specifická přímá pomoc B lymfocytům:  T H 2 lymfocyt poskytuje pomoc B lymfocytům, které byly stimulovány stejným Ag, který vyvolal vznik T H 2  Ke stimulaci sekrece cytokinů T H 2 buňce stačí signál přes TCR (signál přes kostimulační receptor CD28 již není nutný)  Jeden klon T H 2 buněk může poskytovat specifickou pomoc B lymfocytům různých specifit (musí prezentovat příslušné Ag peptidy pomocí MHC gp II, které rozpoznáváTCR)

26 Přímá pomoc B lymfocytům

27 Pomoc B lymfocytům  Nepřímá pomoc B lymfocytům („bystander help“):  T H 2 lymfocyt poskytuje pomoc B lymfocytům, které byly stimulovány jiným Ag, než který vyvolal vznik T H 2  Kontakt mezi T H 2 buňkou → B lymfocytem prostřednictvím adhezivních molekul, sekrece cytokinů, vazba CD40-CD40L  Nebezpečí aktivace autoreaktivních B lymfocytů

28 Vzájemná regulace aktivit T H 1 versus T H 2  Zda se prekurzorové T H lymfocyty budou vyvíjet v T H 1 či T H 2 rozhodne poměr cytokinů IL-12 a IL-4   IL-12 je produkován makrofágy a dendritickými buňkami stimulovanými některými mikroorganismy  IL-4 je produkován bazofily a mastocyty  Cytokiny produkované T H 1 (hlavně IFN  ) inhibují vývoj T H 2 a stimulují vývoj T H 1 (IL-2 stimuluje i T H 2)  Cytokiny produkované T H 2 (IL-4, IL-10) inhibují vývoj T H 1 a stimulují vývoj T H 2  Vývoj T H 3 je stimulován specifickým cytokinovým prostředím IL-4, IL-10, TGF  ; T H 3 produkují TGF , spolupracují s B lymfocyty v MALT

29

30 Imunitní reakce založená na T C

31 Stimulace cytotoxických T lymfocytů  T C rozeznávají buňky infikované viry či jinými intracelulárními parazity a některé nádorové buňky  Prekurzor T C, který rozpozná komplex MHC gp I- antigenní peptid na povrchu APC přes TCR a dostane signály přes CD 28 proliferuje a diferencuje se na klon zralých efektorových cytotoxických buněk (CTL); toto probíhá za pomoci T H 1 lymfocytů produkujících IL-2  Efektorové T C jsou rozneseny krevním oběhem do tkání, k aktivaci cytotoxických mechanismů stačí signál přes TCR (signál přes kostimulační receptor CD28 již není nutný)

32  Profesionální APC jsou dendritické buňky nebo makrofágy, které jsou infikovány virem, nebo pohltili antigeny z odumřelé virem infikované, nádorové nebo stresované buňky  Aby APC mohla aktivovat prekurzor T C,musí být sama stimulována kontaktem s T H buňkami přes CD 40, poté začne dendritická buňka exprimovat CD 80, CD86 a sekretovat cytokiny (IL-1, IL-12) = přeměna klidové APC v aktivovanou

33 Efektorové mechanismy T C  Cytotoxická granula obsahující perforin a granzymy (perforin vytváří póry v cytoplazmatické membráně napadené buňky,v některých případech může dojít k osmotické lýze napadené buňky, vytvořenými póry se do buňky dostávají granzymy, které aktivují caspázy, což vede k apoptóze napadené buňky  Fas-ligand (FasL) – který se váže na apoptotický receptor Fas (CD95) přítomný na povrchu mnoha různých bb. (i na povrchu T C )  TNF 

34

35 Rozdílná aktivace Tc a NK

36 Imunitní odpověď založená na protilátkách

37 Protilátková reakce vyvolaná:  Antigeny nezávislými na T lymfocytech  Vyvolávají převážně tvorbu IgM protilátek  Jedná se zvláště o bakteriální polysacharidy, lipopolysacharidy a polymerní formy proteinů  Antigeny závislými na T lymfocytech  Reakce na tyto Ag probíhá ve dvou fázích – primární a sekundární odpověď  Tyto reakce mohou být od sebe odděleny či mohou na sebe bezprostředně navazovat  Vyvolávají tvorbu paměťových buněk a vznik vysokoafinních protilátek

38 T-nezávislá a T-závislá imunitní odpověď

39 Protilátková reakce vyvolaná antigeny závislými na T lymfocytech  Primární fáze protilátkové reakce - při prvním setkání s Ag  Probíhá v sekundárních lymfatických orgánech  Stimulace B lymfocytu vazbou Ag na BCR  Pohlcení Ag APC a jeho prezentace prostřednictvím MHC gp II prekurzorům T H buněk → vznik klonu antigenně specifických T H 2 buněk, které poskytují pomoc příslušným B lymfocytům, což vede k jejich proliferaci, diferenciaci na plazmatické bb (produkují Ab) a na paměťové bb  Plazmatické bb jsou rozneseny oběhovým systémem do organismu (zvláště kostní dřeně)  Protilátky produkované v primární fázi (za 3-4 dny) jsou IgM a mají nízkou afinitu k Ag, s Ag tvoří imunokomplexy  Imunokomplexy jsou zachytávány v sekundárních lymfoidních orgánech na povrchu FDC (folikulárně dendritických bb) – bb prezentující Ag B lymfocytům

40 Protilátková reakce vyvolaná antigeny závislými na T lymfocytech  Sekundární fáze protilátkové reakce – po rozpoznání Ag na FDC  Vznikne-li dostatečné množství imunokomplexů na FDC a jsou-li rozpoznány B lymfocyty  Germinální reakce - pod vlivem signálů od FDC (Ag) a T H 2 bb (CD40L, cytokiny) dochází opět k proliferaci a diferenciaci B lymfocytů doprovázené somatickými mutacemi → vznik klonů B lymfocytů s novými BCR→ přežívají pouze B lymfocyty s BCR s nejvyšší afinitou k Ag = afinitní maturace protilátek  Dochází také k izotypovému přesmyku, jaké izotypy vzniknou určuje cytokinové prostředí

41  V sekundární fázi imunitní reakce vznikají protilátky s vyšší afinitou k Ag a s jinými efektorovými vlastnostmi závislými na izotypu, vznikají také paměťové bb pro další setkání s Ag  Protilátky v organismu po primární infekci přetrvávají po dlouhou dobu  Kontakt mezi CD40 (B lymfocyt) a CD40L ( T H 2 lymfocyt) je nezbytný pro zahájení somatických mutací, izotypového přesmyku a vznik paměťových bb.

42

43 Protilátková odpověď Primární odpověďPrimární odpověď - následuje po prvním kontaktu s antigenem, kdy ještě nejsou přítomny paměťové buňky - tvoří se převážně nízkoafinní IgM, postupně se tvoří ostatní izotypy s vyšší afinitou Sekundární odpověďSekundární odpověď - následuje po opakovaných setkáních se stejným antigenem, jsou již přítomny paměťové buňky - následuje po opakovaných setkáních se stejným antigenem, jsou již přítomny paměťové buňky - hladina IgM protilátek je nižší, rychleji se tvoří ostatní izotypy, protilátky mají vyšší afinitu k antigenu, protože jsou aktivovány paměťové buňky - hladina IgM protilátek je nižší, rychleji se tvoří ostatní izotypy, protilátky mají vyšší afinitu k antigenu, protože jsou aktivovány paměťové buňky

44 Dynamika tvorby protilátek při primární a sekundární odpovědi

45 Fyziologické imunitní regulační mechanismy

46 Regulace antigenem  Vyvolání a vyhasnutí imunitní odpovědi  Afinitní maturace B lymfocytů  Udržení imunologické paměti  Antigenní kompetice  Prahová hustota komplexu MHC gp II-Ag na APC

47 Regulace antagonistickými peptidy  Agonista - antigenní peptid, který vyvolá plnohodnotnou odpověď T buněk (proliferace, diferenciace T H či T C a stimulace efektorových funkcí)  Antagonista - (částečný agonista) peptid strukturně podobný antigennímu peptidu, který vyvolává kvalitativně jinou odpověď T lymfocytů (např. produkce jen některých cytokinů, nebo anergie...)  Negativní signály vyvolané antagonistou mohou překonat pozitivní signály vyvolané agonistou, který je v organismu v nadbytku, toho využívají některé mikroorganismy

48 Regulace protilátkami  Protilátky kompetují s BCR o antigen (negativní regulátor stimulace B lymfocytů)  Imunokomplexy s IgG se váží na B lymfocyt na BCR a Fc  R, důsledkem je blokování aktivace B lymfocytů  Zatím je nejasný význam regulace pomocí idiotypové sítě

49 Regulace cytokiny a mezibuněčným kontaktem  Interakce APC - T lymfocyt  Interakce T H 1 – makrofág  Interakce T H 2 – B lymfocyt  Vzájemná regulace aktivit T H 1 versus T H 2  Vývoj subpopulací leukocytů  Negativní regulace efektorových lymfocytů:  CTLA-4 inhibiční receptor T lymfocytů, váže ligandy CD80 a CD86  Inhibiční receptory NK buněk  Sebedestrukční interakce apoptotického receptoru Fas s ligandem FasL na povrchu aktivovaných T lymfocytů

50 Příklad regulace cytokiny při zánětlivé odpovědi

51 Suprese zprostředkovaná T lymfocyty  Vzájemná negativní interakce T H 1 a T H 2 zprostředkovaná cytokiny (T H 2 lymfocyty produkují IL-4 a IL-10, které potlačují imunitní reakce založené na T H 1 buňkách)  CD 8 + T S - supresorové T lymfocyty se zatím nepodařilo izolovat jako samostatnou subpopulaci (částečně identické s T C ) - negativně regulují aktivaci jiných T buněk - negativně regulují aktivaci jiných T buněk  Klonální eliminace či anergizace T lymfocytů po styku s antigenem na povrchu jiných buněk, než APC (chybí kostimulační signály  Regulační T lymfocyty (T r 1 CD 4 + ; podobné T H 3) pomáhají udržet toleranci k autoantigenům  Regulační T lymfocyty (T r 1 CD 4 + ; podobné T H 3) pomáhají udržet toleranci k autoantigenům

52 Neuroendokrinní regulace  Některé neurotransmitery působí na leukocyty (noradrenalin)  Přímý kontakt volných nervových zakončení s mastocyty (bolest při degranulaci mastocytů)  Některé endokrinní hormony působí na leukocyty (kortikosteroidy, růstový hormon, thyroxin, endorfiny...)  Leukocyty produkují řadu hormonů (endorfiny, ACTH, TSH, růstový hormon...)  Některé cytokiny působí na nervový systém (IL-1, IL-6, LIF, TNF)  Vliv emocionálního stresu na imunitní systém

53 Faktory ovlivňující výsledek imunitní odpovědi Tentýž antigen může navodit aktivní imunitní odpověď nebo stav aktivní tolerance, výsledek odpovědi závisí na mnoha faktorech: Tentýž antigen může navodit aktivní imunitní odpověď nebo stav aktivní tolerance, výsledek odpovědi závisí na mnoha faktorech:  Stavu imunitního systému  Vlastnostech antigenu  Dávce antigenu  Způsobu podání

54 Cytokiny ( tkáňové hormony )

55 Cytokiny  Regulační proteiny a glykoproteiny produkované leukocyty i jinými buňkami  Základní regulátory imunitního systému  Uplatňují se i mimo imunitní systém (angiogeneze, regenerace tkání, kancerogeneze, ovlivnění řady mozkových funkcí,embryoníální vývoj…)  Cytokiny- sekretované - membránové (zajištěno lokální působení; CD 80, CD86, CD40L, FasL..) - membránové (zajištěno lokální působení; CD 80, CD86, CD40L, FasL..)

56  Pleiotropní účinek  Působí v kaskádě  Cytokinová síť  Cytokinový systém je redundantní  Působení cytokinů- autokrinní - parakrinní - endokrinní  Jsou označovány jako interleukiny (vyjímka: TNF, lymfotoxin, TGF, interferony, CSF a růstové faktory)

57 B lymfocyt komunikuje s makrofágem a T lymfocytem pomocí cytokinů B lymfocyt komunikuje s makrofágem a T lymfocytem pomocí cytokinů

58 Přehled cytokinů  interleukiny ( IL-1 až IL-23 )  chemokiny ( IL-8 a příbuzné molekuly )  interferony ( IFN- , - , -  )  transformující růstové faktory ( TGF  ,TGF  )  faktory stimulující kolonie ( G-CSF, M-CSF, GM-CSF )  faktory nekrotizující nádory ( TNF- , lymfotoxin )  jiné růstové faktory (SCF, EPO, FGF, NGF,LIF )

59 Rozdělení cytokinů podle funkce a)Prozánětlivé cytokiny (IL-1  a , IL-6, 8, 12, 18, TNF) b)Protizánětlivé cytokiny (IL-1Ra, IL-4, IL-10, TGF  ) c)Cytokiny s aktivitou růstových faktorů hemopoetických bb. ( IL-2, 3, 4, 5, 6, 7, 9, 11, 14, 15, CSF, SCF, LIF, EPO ) d)Cytokiny uplatňující se v humorální imunitě T H 2 ( IL-4, 5, 9, 13 ) e)Cytokiny uplatňující se v buněčně zprostředkované imunitě T H 1 ( IL- 2, 12, IFN , GM-CSF, lymfotoxin ) f)Cytokiny s antivirovým účinkem ( IFN- , IFN-  , IFN-  ) f)Cytokiny s antivirovým účinkem ( IFN- , IFN-  , IFN-  )

60 Receptory cytokinů  Jsou složeny ze 2 či 3 podjednotek  Jedna váže cytokin, další asociovány s cytoplazmatickými signalizačními molekulami (protein-kinázami)  Signalizační podjednotka bývá sdílena několika různými cytokinovými receptory – tzv receptorové rodiny  Signalizace přes tyto receptory může vést k proliferaci, diferenciaci, aktivaci efektorových mechanismů či zablokování buněčného cyklu a indukce apoptózy

61


Stáhnout ppt "T lymfocyty J. Ochotná. T lymfocyty  T lymfocyty patří mezi buněčnou složku antigenně specifických mechanismů, při vývoji opouštějí kostní dřeň a migrují."

Podobné prezentace


Reklamy Google