Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Prezentace se nahrává, počkejte prosím

APLIKACE FARMAKOKINETIKY V KLINICKÉ PRAXI Jan Bultas 2011.

Podobné prezentace


Prezentace na téma: "APLIKACE FARMAKOKINETIKY V KLINICKÉ PRAXI Jan Bultas 2011."— Transkript prezentace:

1 APLIKACE FARMAKOKINETIKY V KLINICKÉ PRAXI Jan Bultas 2011

2 Farmakokinetika osud léku v organizmu – absorpce, distribuce, transformace (metabolizmus), eliminace „jak organizmus nakládá s léčivem“ Farmakodynamika ovlivnění organizmu podaným léčivem – vazba na receptor, selektivita, reverzibilita, … „jak léčivo ovlivňuje organizmus“

3 Vztah farmakokinetiky a farmakodynamiky dávka plazmatická koncentrace cílový receptor, enzym, kanál či transport. protein efekt farmakokinetika farmakodynamika

4 Fáze rozhodující o efektu léčiva podání léku efekt léku a odpověď organizmu léková forma farmakokinetika farmakodynamika léčebný efekt uvolnění léku z lékové formy absorpce/distribuce/ metabolizmus/exkrece interakce lék/receptor

5 Farmakokinetické působení léčivo v místě podání léčivo v plazmě 1. absorpce

6 Farmakokinetické působení léčivo v místě podání léčivo v plazmě 1. absorpce 2. distribuce cílový orgán (receptor) tkáně tkáně(reservoár)

7 Farmakokinetické působení léčivo v místě podání léčivo v plazmě léčivo/metabolity v tkáni 1. absorpce 2. distribuce 3. metabolizmus (bioaktivace, biodegradace) (bioaktivace, biodegradace) cílový orgán (receptor) či tkáně (reservoár)

8 Farmakokinetické působení léčivo v místě podání léčivo v plazmě léčivo/metabolity v moči, stolici, … léčivo/metabolity v tkáni 1. absorpce 2. distribuce 4. eliminace 3. metabolizmus (bioaktivace, biodegradace) (bioaktivace, biodegradace) cílový orgán (receptor)

9 Absorpce – proces přestupu léčiva z místa podání do krevního proudu a systémové cirkulace - kompletní přestup při nitrožilním podání - bariéry přestupu při jiné aplikaci

10 Způsoby podání léku transdermální transkonjukt. sublinguální rektální,… inhalační orální s.c. injekce i.m. injekce i.v. injekce i.a. injekce

11 lipofilní x hydrofilní eletrický náboj molekuly velikost molekuly Faktory ovlivňující vstřebání léčiva fyzikálně - chemické vlastnosti molekuly

12 krevní zásobení - střevo, plíce dobře prokrveny -kůže prokrvena hůře resorpční povrch - velký ve střevě, v plicích - malý při resorpci kůží doba kontaktu – snížení resorpce při průjmech,… potrava – léčivo déle v kontaktu s  pH Faktory ovlivňující vstřebání léčiva fyzikální faktory

13 Faktory ovlivňující vstřebání léčiva - transmembranózní transport mechanizmussměrenergienosičsarurova- telnost pasivní difuze podél gradientu nevyžadujene facilitovaná difuze podél gradientu nevyžadujeano aktivní transport proti gradientu vyžadujeano

14 Transportní systémy systém > 50 transportních proteinů (kanálů) zajišťujících transmembranové přesuny zajišťují přesun glycidů, vitaminů, AMK, steroidů, řady léků,…. systémy resorpce či eliminace (enterocyty, hepatocyty, tubulární epitelie,… glykoprotein P, OATP,…

15 Úloha transportních proteinů játra mozek střevo ledvina

16 Faktory ovlivňující vstřebání léčiva – pH slabá kyselina lépe prochází membránou při kyselém pH slabá baze lépe prochází membránou při alkal. pH BH + > B+H + HA > A - + H + slabá kyselina slabá baze kyselé pH alkal. pH slabá kyselina slabá baze BH +  B+H + HA  A - + H + průchod membránami optimálně v neionizovaném stavu

17 Membrány a transmembranózní přestup léčiv buněčné membrány: permeabilní pro liposolubilní molekuly malé póry (8 Å)  přestup malých hydrofilních molekul (alkohol,..) transmembr. transportní systémy  přestup větších molekul

18 Membrány a transmembranózní přestup léčiv stěna kapilár: velké póry mezi bb  volný přestup většiny léčiv nezávisle na solubilitě hemato-encefalická bariéra : ochrana mozku (perivaskulárně glie a astrocyty + aktivní transportní kanály)  přestup lipofilních mol. nezapojených do transp. mech. placentární bariera: odděluje dva jedince, velmi permeabilní pro liposolub. molekuly obdobně hematotestikulární bariéra

19 plazmat. konc. čas parent. podání perorální podání poměr: AUC per os/AUC parent. Biologická dostupnost - frakce podaného léčiva (látky), která se dostane do systémové cirkulace

20 Biologická dostupnost při podání per os dávka frakce v systém. cirkulaci degradováno v lumen žaludku a střeva eliminováno transport. proteiny zpět do lumen inaktivováno ve stěně střeva inaktivováno v játrech + eliminováno do žluče

21 Faktory ovlivňující biologickou dostupnost - biotransformace ve střevě a v játrech při prvém průchodu tráv. traktem (first pass efekt) - afinita k influxním či efluxním pumpám ve střevě/játrech, lipofilní látky mají ↑ afinitu - rozpustností molekuly (lipofilní zpravidla lépe vstřebány prostou difuzí) - stabilitou molekuly (rozklad acidolabilních mol.) - lékovou formou (velikost partikulí - mikronizace) - fyz. chem. vlastnosti molekuly a vehikul - pH žaludku a střev

22 Primární metabolizmus (first pass effect) ve střevě a v játrech biodegradace ve střevě bioeliminace do lumen biodegradace v játrech bioeliminace do žluče

23 Biologická dostupnost - ovlivnění cestou aplikace nitroglycerin - lipofilní molekula s dobrým prostupem membránami - vysoký first pass effect koncentrace čas sublinguální či inhalační transdermální perorální

24 koncentrace Vliv rychlosti absorpce na plazmatické koncentrace perorálně podaného léku čas celková expozice (AUC) je stejná, mění se pouze a) rychlost nástupu efektuě c) vrcholová koncentrace b) doba do max. efektu d) délka působení terapeut. hladina a) b) c) d)

25 Význam biologické dostupnosti pro klinickou praxi

26 biologická dostupnost % POROVNÁNÍ BIOLOGICKÉ DOSTUPNOSTI BKK

27 Ovlivnění biologické dostupnosti léků s nízkou dosažitelností (např. felodipin) 100% 30% 15% fyziol.stav

28 Ovlivnění biologické dostupnosti léků s nízkou dosažitelností (např. felodipin) 100% 30% 90% 15%90% fyziol.stav silný inhibitor (ketokonazol) 3-9x vyšší expozice lékem (AUC) při komedikaci léku s nízkou dostupností a inhibitorem jeho metabolizmu

29 Ovlivnění biologické dostupnosti léků s vysokou dosažitelností (např. amlodipin) 100% 80% 60% fyziol. stav

30 Ovlivnění biologické dostupnosti léků s vysokou dosažitelností (např. amlodipin) 100% 80% 95% 60%95% fyziol.stav silný inhibitor (ketokonazol) 1,5x vyšší expozice lékem (AUC) při komedikaci léku s vysokou dostupností a inhibitorem jeho metabolizmu

31 Léky s vyšší biologickou dostupností mají spolehlivější efekt a menší interindividuální variaci účinku Vedle interakcí s inhibitory metabolizmu mají význam též interindividuální rozdíly v biotransformaci na úrovni polymorfizmu jednotlivých metabolických systémů

32 Distribuce – proces při kterém léčivo opouští krevní proud a přestupuje do intersticiální tekutiny a do buněk jednotlivých tkání

33 Faktory ovlivňující distribuci léčiva krevní proud - mozek s  perfuzí má  konc. léčiva - kosterní stal, tuková tkáň  perfuzi struktura kapilár v daném orgánu - v CNS  prostupnost, - v játrech  prostupnost aktivita membránových transportních systémů – (hematoencef., hematoplacent., …. bariéry) vazba na proteiny (transportní a reservoárová fce) struktura vlastní molekuly léčiva (lipo- x hydrofilní)

34 endotelie jaterních kapilár Význam struktury kapilár v daném orgánu ☻ v játrech - junkční póry mezi endoteliemi -   prostupnost ☻ v CNS - glie perikapilárně   prostupnost endotelie mozkových kapilár glie

35 Vazba léků na transportní bílkoviny lipofilní molekuly vždy vázány na bílkoviny různá afinita k transportnímu proteinu (spec. transport. proteiny) účinná je vždy jen volná frakce (nevázaná na protein), tj. zpravidla 1-2% vzájemná kompetice molekul na trasportních bílkovinách

36 Vazba léků na transportní bílkoviny lék A: dávka je nižší než vazebná kapacita albuminu – většina léku vázána, nízká volná frakce lék B: dávka je větší než vazebná kapacita, vyšší volná frakce a nebezpečí vytěsnění jiného léku z této vazby (kompetice) lék B lék A albumin

37 Distribuční objem (V d ) - hypotetický objem tekutiny, ve které je lék rozpuštěn - neshoduje se s fyziologickým ani s fyzikálním objemem - např. digoxin má Vd u 70 kg osoby asi 645 l, tj je asi 9x větší než je objem jejího těla V d = množství léčiva v těle / koncentrace léčiva v plazmě

38 Tukový a vodní distribuční objem plazma – 4 l interstic. tekutina – 10 l intracelul. tekutina – 28 l extracel. tekutina – 14 l tuková tkáň variabilní

39 lipofiliie či hydrofilie léčiva vazba na bílkoviny (reversibilní) - plazmy - tkání VÁZANÁ LÁTKA PŘEDSTAVUJE INAKTIVNÍ REZERVOÁR FARMAKOLOGICKY PŮSOBÍ JEN VOLNÁ LÁTKA!!! Faktory ovlivňující distribuční objem

40 Klinický význam distribučního objemu je-li distribuční objem velký, pak se jen pomalu zvyšuje hladina léčiva v plazmě; nejdříve se saturuje (saturační či nárazová dávka), po saturaci stačí udržovací dávka je-li distribuční objem malý, pak se rychle zaplní, rychle, ale po kratší dobu léčivo působí příkladem je amiodaron s  distribucí do tukové tk. (tuk/plazma – 300/1), saturace 3 týdny mg denně, udržovací dávka 200 mg, poločas 60 dnů

41 nárazová saturační dávka opakovaná udržovací dávka terapeutická hladina plazmatická koncentrace čas Udržovací a saturační dávka

42 Distribuce a eliminace léčiva Koncentrace léčiva je ovlivněna distribucí a eliminací čas plazmatická koncentrace eliminační fáze distribuční fáze lék je eliminován lék není eliminován

43 Základní hodnocené farmakokinetické parametry - čas do vrchol. konc. (c max ), vrcholová konc. (t max ), expozice (AUC)

44 Základní hodnocené farmakokinetické parametry - plazmatický (biologický) poločas (t 1/2 ) doba, kdy koncentrace léčiva dosáhla 50% konc. v ustáleném stavu t 1/2 t 1/2 = 0,693 (distrib. objem/clearance)

45 Délka účinku léčiva závisí na: plazmatickém poločasu na afinitě k receptoru a délce vazby na receptor (příklad: inhib. rec. IIb/IIIa I. a II. gen.) u inhib. enzymů na rychlosti resyntézy enzymu (příklad: ASA v endotelu a trombocytech) na reversibilitě ovlivnění receptoru (příklad: omeprazol – ireversib. blokáda, t 1/2 – 1 hod)

46 Příklady klinického významu doby nástupu účinku a plazmatického poločasu

47 POROVNÁNÍ RYCHLOSTI DOSAŽENÍ MAXIMÁLNÍCH PLAZMATICKÝCH HLADIN BKK nástup účinku t max (hod)

48 VÝHODY POMALÉHO NÁSTUPU ÚČINKU - příklad amlodipinu velmi pomalý a stabilní pokles TK neaktivuje regulační mechanizmy přednosti minim. stimulace sympatoadren. a syst. RAA: 1) není omezena antihypertenzní odpověď (vazokonstrikcí) 2) neuplatní se proarytmický, tachykard. a metabol. ef. nifedipin s nástupem efektu min. aktivoval vyplavení katecholaminů a zhoršoval prognózu nem. amlodipin s pomalým nást. efekt na prognózu příznivý

49 poločas t 1/2 (hod) POROVNÁNÍ PLAZMATICKÝCH POLOČASŮ BKK 

50 VÝHODY DLOUHÉHO PLAZMAT. POLOČASU - příklad amlodipinu - minimální kolísání antihypertenzního účinku během dne - dostatečný účinek i při vynechání dávky (lékové prázdniny) T/P index - poměr mezi minim. a maxim. účinkem -požadavek: efekt "trough" optimálně 2/3 efektu "peak"

51 Metabolizmus – proces při kterém organizmus transformuje léčivo (bioaktivuje či biodegraduje) a umožňuje tak jeho vyloučení (metabolizmus bude probrán v rámci lékových interakcí )

52 Eliminace - proces kterým se organizmus zbavuje léčiva cesty:  ledviny (do moče) > játra (žluč) > plíce (vzduch)  mateřské mléko, dialýza,…

53 Renální exkrece léků a jejich metabolitů a)glomerulární filtrace b)tubulární sekrece c)difuze renálním tubulem

54 Exkrece glomerulární filtrací filtrovány molekuly (léky) do mol.váhy hydrofilní léky jsou zpravidla volně filtrovány lipofilní jsou vázány na albumin a je filtrována jen volná frakce (cca 2%) asi 20% plasmy (léku) filtrováno v glomerulu

55 Tubulární sekrece a pasivní difúze v prox. tubulu transportní systémy aktivně vylučují cizorodé látky (xenobiotika) do moči sekrece je nejefektivnějším systémem clearence léků 80% plasmy (léku) prochází peritubul. kapilárami lipofilní molekuly mohou volně přecházet stěnou tubulu zpět do plazmy (difúze) hydrofilní molekuly (ionizované) nedifundují změny pH význ. ovlivňují ionizaci a tím i exkreci léků (kyseliny vylučovány při alkalizaci a naopak)

56 Efekt metabolizmu léku na exkreci LIPOFILNÍ LÉK biotransformace hydrofilní metabolit glomerulus resorbovaný lék vyloučený metabolit

57 Renální tubulární systém glomerulární filtrát obsahuje volnou frakci léčiva aktivní sekrece v proximálním tubulu pasivní difuze a reabsorpce lipofilních a ionizov. mol. v distálním tubulu exkrece hydrofil. mol. a ionizov. mol. do moče

58 Renální tubulární systém glomerulární filtrát obsahuje volnou frakci léčiva aktivní sekrece v proximálním tubulu pasivní difuze a reabsorpce lipofilních a neionizovaných molekul v dist. tubulu exkrece hydrofil. mol. a ionizov. mol. do moče velký význam změny pH moče na eliminaci léků

59 Eliminace kyseliny močové v renálním tubulu – příklad komplexního transportu kapilára tubulusepitelie

60 CLEARANCE - objem plazmy zcela očištěné od léčiva za jednotku času (ml/min/kg) CL tot celková CL R renální CL H hepatální CL NR nerenální (= Cl tot - CL R )

61 Klinický význam clearance 1)informace o délce působení a eliminaci léčiva odhad zda dojde ke kumulaci léčiva, a pokud ano, kdy se hladina ustálí (za 4-5 poločasů) odhad kdy dojde k téměř úplné eliminaci léčiva po jeho vysazení (za 4-5 poločasů)

62 Klinický význam clearance 2) přednostně volíme léčiva s dvojím typem clearence (hepatální a renální), jejichž eliminace tak není závislá na orgánu postiženém patolog. procesem léčiva s vysokým podílem nerenální CL obvykle vyžadují úpravu dávkování při jaterní insuf. léčiva s vysokým podílem renální CL obvykle vyžadují úpravu dávkování při renální insuf.

63 „PRAVIDLO 4-5 POLOČASŮ“ :

64 Vznik ustáleného stavu při opakovaném podávání léčiva v intervalech 1 poločasu Proč se vytvoří steady state za 4-5 poločasů?

65 Eliminace léčiva během 5 poločasů Čas (násobky t 1/2 )% výchozí hodnoty celkem eliminováno % 0 (na počátku)100,00,0 150,0 225,075,0 312,587,5 46,293,8 5 3,1 96,9 Jaká část léku přetrvá v plazmě za 4-5 poločasů?

66 Lineární a nelineární vylučování kinetika 1. řádu (lineární) – eliminace závislá pouze na koncentraci kinetika 0. řádu (nelineární) – eliminace nezávislá na koncentraci

67 lineární kinetika (1. řádu) - [stálý t 1/2 ] U většiny léčiv po terapeut. dávkách klesá hladina exponenciálně - elimin. mechan. nejsou saturovány Eliminace je tím větší, čím vyšší je hladina

68 nelineární kinetika (nultého řádu) U některých léčiv po terapeut. dávkách klesá hladina konstantně - elimin. mechan. saturovány eliminace je omezená

69 nelineární kinetika (nultého řádu) U některých léčiv po terapeut. dávkách klesá hladina konstantně - elimin. mechan. saturovány eliminace je omezená Příklad kinetiky nult. řádu: alkohol klesá asi o 0,15 promile za hodinu eliminuje se asi 7,5g/h u muže 75 kg [1g/10kg/h]

70 Srovnání lineární a nelineární kinetiky

71 Rozdíl ustálené hladiny (steady state) při kinetice lineární a nelineární

72 Účinek léčiva koreluje s plazmatickou hladinou výhodné je terapeutické monitorování koncentrací léčiv (TDM) nekoreluje s plazmatickou hladinou - v nadprahové hladině veškerý efekt - tolerance - aktivní metabolity

73 Děkuji za pozornost


Stáhnout ppt "APLIKACE FARMAKOKINETIKY V KLINICKÉ PRAXI Jan Bultas 2011."

Podobné prezentace


Reklamy Google