Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Farmakogenetika warfarinu Tomek Aleš *+**, Maťoška Václav **, Kumstýřová Tereza ** *Neurologická klinika UK 2.LF a FN Motol, Praha **Nemocnice Na Homolce,

Podobné prezentace


Prezentace na téma: "Farmakogenetika warfarinu Tomek Aleš *+**, Maťoška Václav **, Kumstýřová Tereza ** *Neurologická klinika UK 2.LF a FN Motol, Praha **Nemocnice Na Homolce,"— Transkript prezentace:

1 Farmakogenetika warfarinu Tomek Aleš *+**, Maťoška Václav **, Kumstýřová Tereza ** *Neurologická klinika UK 2.LF a FN Motol, Praha **Nemocnice Na Homolce, Laboratoř molekulární diagnostiky 4. – , Neurovaskulární kongres, Ostrava

2 Nebezpečí warfarinu… …nízký terapeutický index! …riziko krvácení 1,3 * -4,2 ** /100 pt.yrs. *Atrial Fibrillation Investigators. Arch Intern Med 1994; 154:1449

3 Riziko terapie warfarinem Klíčový faktor - stabilní INR 2,0-3,0 * Mortalita -Major Bleeding <60% 4.20% -3.85% 60%-75%1.84% -1.96% >75% 1.69% -1.58% Nepřesahovat INR 4,0 ** *White et al. Arch Intern Med 2007; 167:239 ** Odén et al. Thromb Res 2006; 117:493-9.

4 Variabilita odpovědi Genetická – 50-65% variability (CYP450 2C9, VKORC1) Strava (obsah vitamínu K >400  g/den – kapusta, špenát, kysané zelí, brokolice, cereálie, játra) Lékové interakce (induktory a inhibitory CYP450) Jiná onemocnění (jaterní, renální) Věk, hmotnost (-0,5mg/+10 let nad 20 let věku) ** Compliance – 40% pacientů (>20% vynechání, >10% dávek navíc) *** ** Sconce et al. Blood 2005; 106: ***Kimmel et al. Arch Inetrn Med 2007; 167:

5 Farmakogenetika warfarinu 4-hydroxy-3-[(1RS)-3-oxo-1-fenylbutyl]kumarín Biotransformace CYP450 2C9 Cílový enzym VKORC1 II, VII, IX, X, prot.C a S

6 Riziko terapie warfarinem dle genotypu Riziko závažného krvácení § – 8,28 % * /1 pt.yr. – nositelé CYP2C9 * 2 a * 3 – 2,25 % * /1 pt.yr. – běžná populace CYP2C9 * 1 Zvýšené riziko INR > 4,0 – OR 5,97, 95% CI 2,26-15,82 § během indukční fáze u pacientů s 2C9 * 2 a 2C9 * 3 Riziková jen indukční fáze §§ §Aithal et al. Lancet 1999; 353:717 §§Taube et al. Blood 2000; 96:1816

7 Cytochrom P450 2C9 Williams et al. Nature 2003; 424, Wild type CYP2C9*1 79,9% bílé populace Pomalí metabolizéři CYP2C9*2 12.2% populace * 17% redukce CYP2C9*3 ( 7,9% bílé populace * 37% redukce * Sanderson et al. Genet Med 2005; 7:97

8 Podjednotka 1 komplexu Vitamín K-epoxid reduktázy (VKORC1) Rieder M et al. N Engl J Med 2005;352: haplotypů Wild type standardní dávka (H7-9) 64% populace Nízká dávka (H1,2) 36% populace 42,3% redukce

9 Variace v dávce dle genotypu (2C9, VKORC1) Anderson JL et al. Circulation. 2007;116:

10 Tradiční dávkovací schéma První 3 dny 10mg – 35% pacientů INR>3.0 Dle INR – 1. a 2. den 10mg, pak dle denních kontrol (INR 4.den – 30% pod 2,0, 6% nad 3,0) * Srovnání 5mg x 10mg loadovací dávky – 83% 10mg pacientů mělo INR den, oproti 46% v 5mg skupině (P < 0.001) ** *Fennerty et al. Br Med J 1984; 288(6426): **Kovacs et al. Arch Intern Med 2003; 138:714

11 „Farmakogenetické schéma“  D = 0,628-0,0135(věk)-0,24(2C9*2) - 0,37(2C9*3)-0,241(VKORC1)+0,0162(výška) Odchylka –0,2mg ± 0,8mg Např.: Muž 90 let, 170cm, CYP2C9 *1/*3, VKORC1- AA = 1,15mg denně Muž 30 let, 170cm, CYP2C9 *1/*1, VKORC1- GG = 7,49mg denně Sconce et al. Blood 2005; 106:

12 Tradiční vs. Farmakogenetické schéma Průměrná absolutní deviace od nastavené dávky v mg/týden Anderson JL et al. Circulation. 2007;116:

13 Výsledky analýzy CYP 2C9 prvních 47 pacientů Team farmakogenetiky 1/2008

14 Polymorfismy probandů 35 (74,6%) 5 (10,7%) 1 (2,1%) 5 (10,7%)

15 Frekvence alel CYP2C9 *1 = 0,85 (95%, CI = 0,836-0,864) *2 = 0,09 (95%, CI = 0,076-0,104) *3 = 0,06 (95%, CI = 0,046-0,074) N = 47 (vs. N = ,9 %, 12,2 % a 5,9 % - Buzková H et al. Klin. Biochem. Metab., 15 (36), 2007, No. 2, p. 102–105.)

16 Denní dávka warfarinu dle alely Nosiči *1 – 5,17 mg Nosiči *2 – 4,92 mg – redukce 0,25mg (4,8%) Nosiči *3 – 2,88 mg – redukce o 2,29mg (44,3%)

17 Výpočet udržovací dávky Gage et al. Sconce et al. Zhu et al. Millican et al. Korekce Sconce et al. AlelaSkutečnáSconce – cor.Rozdíl *15,173,931,24 *24,923,821,1 *32,883,410,53 Celkem4,844,630,21

18 Kazuistika N.J – cílové INR 3,5 (HŽT, PE) Warfarin 10mg denně – INR - 3,5; 3,18 1*/1* Výpočet na INR 2,5 = 7,91 mg (rozdíl 2,08) Výpočet na INR 3,34 = 9,75 mg (rozdíl 0,25)

19 Přínos pro klinickou praxi Snížení rizika přesahu INR nad 3,0 při loadu Plynulejší dosažení výsledného INR Omezení krvácivých komplikaci v úvodu terapie Korelace dosažené výsledné dávky s vypočtenou, vhodné při úpravách dávky pro INR mimo terapeutický rozsah

20 Žádanka Váha:________ kg Výška: _______cm Užívá pacient amiodaron: ano ne Užívá pacient statin: ano ne Kouří více než 10 denně: ano ne Cílové INR: 2,0 - 2,5 - 3,0 - 3,5 Děkujeme za pozornost a těšíme se na spolupráci!! Nemocnice Na Homolce, OKBHI, Laboratoř molekulární diagnostiky. Roentgenova 2, Praha 5.


Stáhnout ppt "Farmakogenetika warfarinu Tomek Aleš *+**, Maťoška Václav **, Kumstýřová Tereza ** *Neurologická klinika UK 2.LF a FN Motol, Praha **Nemocnice Na Homolce,"

Podobné prezentace


Reklamy Google