Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Prezentace se nahrává, počkejte prosím

1 Dědičné periferní neuropatie - CMT/HMSN - molekulárně genetická vyšetření. (výsledky a zkušenosti za 5 let a s 1 000 pacientů). P. Seeman 1, R. Mazanec.

Podobné prezentace


Prezentace na téma: "1 Dědičné periferní neuropatie - CMT/HMSN - molekulárně genetická vyšetření. (výsledky a zkušenosti za 5 let a s 1 000 pacientů). P. Seeman 1, R. Mazanec."— Transkript prezentace:

1 1 Dědičné periferní neuropatie - CMT/HMSN - molekulárně genetická vyšetření. (výsledky a zkušenosti za 5 let a s pacientů). P. Seeman 1, R. Mazanec 2, V. Beneš III. 1, O. Horáček 3, A. Kobesová 3, P. Smetana 4, M. Bojar Klinika dětské neurologie, DNA laboratoř, 2 - Neurologická klinika, 3 – Klinika rehabilitace, 4 – Ortopedická klinika dětí a dospělých UK 2. LF a FN Motol Praha

2 Co je C-M-T ? Charcot a Marie – Francouzi, Tooth - Angličan – lékaři, kteří ve druhé polovině předminulého století (1886) poprvé popsali tuto chorobu – dědičnou neuropatii – tzv. peroneální svalovou atrofii Dlouho známá choroba, porucha Dnes se ví, že se nejedná o jeden typ neuropatie – jde o mnoho (možná různých genů) - geneticky různých podtypů s velmi různou častostí, frekvencí Termín CMT (HMSN) zastřešuje různé typy neuropatií – odlišnosti jsou ve způsobu dědičnosti, věku při objevení se choroby, elektrofyziologických nálezech, biopsii nervu, molekulárně genetických nálezech atd.

3 Klinický obraz C-M-T Incidence 1 : : manifestace většinou dekáda – později vzácně distální svalová slabost a atrofie na DK deformity nohou a skoliosa poruchy čití na DK vyhaslé či snížené reflexy na DK velká variabilita kliniky i v jedné rodině

4 Jak se CMT projevuje Obvyklé postižení svalů přední strany bérce – peroneálních svalů – přepadávání špičky nohy - zakopávání vázne či není možná chůze po patách

5 Jak se CMT projevuje. Slábnutím distálních svalů, atrofie –deformity, poruchy chůze, poruchy citlivosti a další

6 Projevy a jejich tíže může být u různých pacientů dost různá i se stejnou mutací a ve stejné rodině

7 U nejčastějšího typu CMT je postižení většinou ale spíše mírnější a mnoho lidí nikdy do vyššího věku nešlo kvůli tomu k lékaři

8 Hlavní typy CMT (patofyziologicky) Při neuropatii může být primárně postižen buď : obal – myelin – tzv. demyelinizační neuropatie (hypertrofická) CMT typ 1- většina nebo vlákno samo – axon – axonální neuropatie – CMT typ 2 vzácněji obvykle ale podíl obou, protože jsou na sobě závislé cibulovité formacetomakulum axonální neuropatie

9 Typy dědičnosti u CMT Dominantní způsob ( bez vazby na pohlaví) – postižený má pravděpodobnost 50% že předá tuto vlohu na svým dětem – je jedno jaké pohlaví – většina CMT se dědí tímto způsobem Dominantní způsob vázaný na pohlavní chromozom X – postižený muž nemůže předat tuto vlohu svému synovi ( nepředává mu svůj X chromozom, ale předá vlohu všem svým dcerám (100%) – ženy jsou však většinou postiženy méně a později – v průměru Recesívní (bez vazby na pohlaví) – relativně vzácný, postižený má jen minimálně zvýšené riziko, že budou stejně postiženy i jeho děti (partner by musel být buď stejně postižen s poruchou stejného genu nebo aspoň být nosič jedné poruchy ve stejném genu – minimální pravděpodobnost) Sporadický – nikdo v rodině nikde nemá podobné postižení – těžké dělat závěry – může být recesívní, ale a častěji jde o novou mutaci, která se pak dědí dominantně – tedy pro děti postiženého je 50 % riziko

10 Závažnost fenotypů a jejich genotypy kongenitální hypomyelinace / P0 mutace, EGR 2 Dejerine-Sottas / PMP22 bod. mut., P0, EGR2 těžký CMT1A typ / hozygot. duplikace PMP22 CMT1A a CMT1B / PMP22 či P0 bod. mutace, EGR2 X-linked CMT / Cx32 bod. mutace CMT1A / 1,5 Mb duplikace HNPP / 1,5 Mb delece

11 Nejčastější genetické změny na DNA u CMT

12 Hlavní a nejčastěji změněné geny u CMT (po vyloučení CMT1A duplikace na chrom 17p) Cx 32 - connexin-32 – CMTX MPZ - myelin protein zero Po – CMT1B nebo CMT2 PMP 22 - peripheral myelin protein – CMT1A Je již známo 18 genů jejichž porucha vede k CMT, celkem jich je možná 50 – 100, většinou jde ale o velmi vzácné příčiny.

13 Častost a četnost jednotlivých mutací u HMSN I/ C-M-T 1 Duplikace, delece genu pro PMP 22, 1,5 Mb duplikace v oblasti 17p, 70 % všech HMSN I, mezi autos.domin. HMSN I dokonce 84%. mutace v genu Cx 32, asi 10 % všech HMSN, t.č. přes 300. mutace v genu P0 ( MPZ), asi 5-8% všech HMSN,. bodové mutace v genu PMP 22 - relat. vzácné,. bodové mutace v genu EGR 2 - vzácné, častostí těchto mutací je dán postup při jejich detekci: CMT1A duplikace - Cx32 - P0 - PMP22 - EGR 2

14 Molekulárně genetická vyšetření Genové vyšetření – molekulárně genetické, DNA vyšetření nejprve se rutinně vyšetřuje tzv. CMT1A duplikace/HNPP delece – zdvojení resp. chybění genu PMP22 – na chromozomu 17. – zdaleka nejčastější příčina – genetická mutace u CMT – až u 70 % všech lidí s CMT (HMSN) pokud není tato nejčastější změna nalezena (diagnosa dědičné neuropatie tím není vyloučena) a je hledáno v dalších genech – náročné vyšetření, určení kde hledat též velmi těžké – často nemožné – proto postupné hledání

15 Jak se neuropatie vyšetřují ? Jde o onemocnění neurologické, dědičné, postihující svaly, končetiny, nohy, klouby a kosti Proto: -neurolog -genetik -rehabilitační lékař -ortoped -následně i sociální pracovníci ve spolupráci a koordinovaném postupu

16 Jak se neuropatie vyšetřují ? Neurologické vyšetření: Celkové vyšetření – síla jednotlivých svalů, výpadky, reflexy, citlivost – čití výkadky – jaké, jak moc a kde Rodinná anamnéza – má ještě někdo v rodině podobné obtíže – tvar nohy atd ?? Elektrofyziologické vyšetření – EMG – měření jak rychle vedou nervy elektrické vzruchy, jak vypadají proudy ze svalů atd. – odlišení postižení nervů nebo svalů Stav centrální nervové soustavy – jak vedou dráhy – evokované potenciály Někdy i biopsie nervu – v posledních letech díky možnosti molekulárně genetického vyšetření se většinou nedělá, jen v nejasných a složitých případech Nenajde-li se jiná příčina a dle výsledků – úvaha a závěr na dědičnou neuropatii

17 Elektrodiagnostika CMT Potvrzení neuropatie – odlišení od myopatie či míšního či mozkového postižení stanovení typu CMT /demyel. x axonopatie/ - typ 1 nebo 2 stanovení tíže neuropatie /prognoza/ - nespolehlivé odhalení asymptomatických forem v rodině – potvrzení podobného postižení v rodině – tím potvrzení dědičné příčiny neuropatie – velmi zásadní

18 Genetické vyšetření Genetická konzultace a vysvětlení, sestavení rodokmenu, určení možných typů dědičnosti, souhlas, odběry Molekulárně genetické vyšetření Genetická konzultace – vysvětlení a sdělení výsledků a konsekvencí – dovyšetření dalších v rodině atd

19 Vyšetření CMT1A duplikace/ HNPP delece (X/ 1997 – X/ 2002) Od roku 2001 CMT1A/HNPP jako rutinní vyšetření Celkem vyšetřeno 968 jedinců z 354 rodin CMT1A duplikace prokázána u 227 osob ze 106 rodin HNPP delece prokázána u 92 osob ze 47 rodin Mutace v některém z dalších CMT genů u 63 osob z 18 rodin Celkem nález kauzální mutace ve 48,3 % rodin (171 rodin z 354 vyšetřených)

20 Hlavní a nejčastěji změněné geny u CMT (po vyloučení CMT1A duplikace/HNPP delece) Cx 32 - connexin-32 – CMTX1 MPZ - myelin protein zero (P0) – CMT 1 i 2 PMP 22 - peripheral myelin protein 22 – CMT1A resp. HNPP Je již známo nejméně 17 genů jejichž porucha vede k CMT, celkem jich je možná 50 – 100, řada z nich je ale velmi vzácnou příčinou – většina pacientů s CMT má změny některého z uvedených 4 genů

21 Další geny, jejichž porucha, resp mutace vede k rozvoji dědičné neuropatie. PRX - AR demyelinizační GDAP1 - AR - demyel., axonální i intermediár. MTMR2 - AR - s nepravidelně skládaným myelinem NEFL - AD - axonální i demyel LITAF/SIMPLE - CMT1C - AD, demyel. LMNA - AR - axonální RAB 7 - AD - axonální s ulceracemi trofickými defekty NDRG1 - HMSN Lom - Bulharsko GAN - giant axonal neuropathy NTRK 1 - HSAN IV SPTLC1 - HSN I Aktuálně na :

22 Connexin 32 gen, GJB2 leží na X chromosomu, mutace mají dominantní efekt exprese jak v PNS tak v CNS porucha Cx32 je po CMT1A 2. nejčastější příčinou CMT fenotyp CMTX1 - více v příští přednášce

23 Connexin 32 gen, GJB2 vyšetřeno 55 rodin s vyloučenou CMT1A duplikací nález kauzální mutace ve 13 rodinách (23,6 %) vždy rozsáhlé rodiny s mnohočetným výskytem CMT nikdy mutace u sporadického případu – nikdy de-novo 6 rodin ze 13 (46%) – má stejnou mutaci Glu208Lys – haplotypová analýza ukázala že jde o founder efekt – všech těchto 6 rozsáhlých rodin má společného předka – je vzdáleně příbuzných (haplotyp: kombinace alel „děděných“ společně)

24 Glu208Lys v Cx32 u českých rodin je díky founder efektu.

25 MPZ (P0) gen a jeho změny exprese genu jen v periferním nervstvu – Schwannovy buňky- nejsou nikdy „centrální“ příznaky 4 fenotypy při mutaci MPZ – polyfenie – CMT1 klasická (demyel.) - DSS či resp HMSN III - kongenit. hypomyelinizace - CMT 2 (axonální) s pozdním začátkem

26 MPZ (P0) gen vyšetřeno 48 rodin s vyloučenou CMT1A duplikací nález kauzální mutace ve 4 rodinách (8,3 %) Arg98Cys mutace 2x – ve dvou rodinách de-novo – hot-spot

27 Rodina F. axonální neuropatie (CMT2) s pozdním začátkem (ve 3. a 4. dekádě, abnormní fotoreakcí a ztrátou sluchu jako prvním příznakem ještě před rozvojem CMT CMT typ 2

28 Glu 97 Val

29 Mutace 290 A>T (Glu97Val) v MPZ genu.

30 Biopsie nervu a svalu u pac. F. Normal control nervemuscle

31 Rodina K. Mutace Arg98Cys – sousední k předchozího případu Dejerine Sottas neuropatie – HMSN III - infantilní začátek, těžký demyelinizační typ ( rychl. vedení 6-8 m/s)

32 MPZ protein Arg98Cys - rodina K. Mutace de-novo u matky, Mutace má dominantní efekt – nalezena u obdobně postiženého syna Arg 98 Cys

33 Rodina L. probandka – obtíže od 38 let, sensitivní obtíže, pak progresívní polyneuropatie, dle EMG vyšetření (FN KV) - axonální polyneuropatie abnormní reakce zornic od asi 16 let, výrazně zpomalená fotoreakce ( na osvit), pozorováno i u dcery a syna, ti dosud klinicky bez polyneuropatie vyšetřena dosud pouze probandka, příbuzní odmítli

34 Mutace Thr124Met v MPZ proteinu Thr 124 Met

35 PMP22 gen exprese jen v PNS – nejsou nikdy centrální příznaky mutace mají dominantní efekt – postižení již u heterozygotů fenotyp – CMT1 klasický - Dejerine Sottas až kongenitální hypomyelinizace mutace nacházeny – celosvětově ojediněle

36 PMP 22 gen vyšetřeno – kompletně sekvenováno – 33 rodin či nepříbuzných pacientů s vyloučenou CMT1A duplikací pozitivní nález pouze u 1 pacienta ( 3%) se sporadickým výskytem kongenitální hypomyelinizace – de-novo mutace Ser72Leu bodové mutace v PMP22 jsou zřejmě spíše vzácností

37 Prognoza u CMT Závisí na typu a na genovém defektu – nejen ale na tom, průběh různý Začátek obvykle v dekádě Jsou však typy i s velmi časným začátkem a i od narození Naopak jiné typy začnou až ve vyšší dospělosti – mohou mít pak ale rychlejší a závažnější průběh Průběh však v průměru u většiny velmi pomalý, ale trvalý CMT normálně nezkracuje očekávanou délku života

38 Jak se CMT/HMSN dá léčit ? Příčinu v genu dosud možné vyléčit není – CMT tedy v současnosti vyléčit nelze Léčit a pomát však lze Rehabilitace, protetika, režimová opatření, prevence škodlivin, vitamíny, ortopedické korekce V budoucnu je velká naděje mnohem účinnější léčby – pokrok je velmi rychlý a stále rychlejší – faktory pro výživu a přežívání nervových vláken atd.

39 Rehabilitace a protetika Rehabilitační zařízení – na různých místech v ČR – vyšetření a návrh opatření rehabilitačním lékařem se zkušeností s CMT – ve FN Motol Praha – Klinika rehabilitace – prim. MUDr. O. Horáček. Možnost hospitalizace s vyšetřením, zaučením cvičení, navržení a zhotovení vložek či pomůcek, konzultace ortopeda, Viz dále Velmi prospěšné a vhodné jsou lázeňské pobyty – nejméně 1x za rok

40 Ortopedie Operace – na měkkých tkáních – přesuny šlach Operace na kostech Ve FN Motol – MUDr. Pavel Smetana, doc. MUDr. Václav Smetana

41 Genetická prevence V rámci genetického poradenství – vysvětlení rizik a možností přenosu V principu je možná i tzv. prenatální diagnostika – ale jen na vyložené přání rodiny – normálně vzhledem k nezkrácené délce života je eticky sporná Prenatální diagnostika – je-li mutace v rodině již známá a je-li přání rodiny – lze během těhotenství zjistit, zda plod zdědil onu vlohu nebo ne – vloha nemusí nic říkat o následné tíži a rozsahu postižení dosud jsme prováděli pouze 1x

42 CMT už není jen diagnostika ! Terapie – rehabilitace, ortopedie Sociální problematika Společnost C-M-T Mezinárodní spolupráce – např. Evropské C-M-T konsorcium podobné společnosti v jiných zemích

43 Nezbytnosti pro DNA vyšetření pro C-M-T Pečlivé neurologické vyšetření včetně testování síly a projevů svalové slabosti, charakteru chůze, jemné motoriky, reflexy, citlivost Osobní anamnéza - věk při počátku obtíží ( 1., 2., 3., 4. dekáda ??) Pečlivá a cílená rodinná anamnéza - výskyt podobných obtíží u rodičů ?? u sourozenců ?? u jiných příbuzných ??, přenos nemoci z otce na syna ?? nejlépe je vidět a vyšetřit příbuzné osobně !! EMG - potvrzení neuropatie, určení typu neuropatie (axonální x demyel.), distribuce neuropatie Bez těchto údajů nemá smysl a nebude možné provádět složitá DNA vyšetření

44 Závěry Podařilo se shromáždit rozsáhlý soubor více než 1000 pacientů s dědičnými neuropatiemi (počet je stále vyšší) Po vyloučení CMT1A duplikace jsou nálezy kauzální mutace (s vyjímkou Cx32) v dalších genech již mnohem vzácnější – i u klinicky přesvědčivé CMT Zdánlivé detaily (typický rodokmen, abnormní fotoreakce, ztráta sluchu, změny na EP) dramaticky zvyšují pravděpodobnost nálezu mutace Při neurologickém i EMG vyšetření klást velká důraz na pečlivou rodinnou anamnézu, vyšetřovat příbuzné a na pečlivé vyšetření včetně fotoreakce Rodiny s vyloučenou mutací ve více genech budou zařazeny k vazebným analýzám k určení chromosomální lokalizace porouchaného genu.

45 Více se lze dočíst např:


Stáhnout ppt "1 Dědičné periferní neuropatie - CMT/HMSN - molekulárně genetická vyšetření. (výsledky a zkušenosti za 5 let a s 1 000 pacientů). P. Seeman 1, R. Mazanec."

Podobné prezentace


Reklamy Google