Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Farmakologie onemocnění oběhové soustavy a dýchání (Kardiologie a pneumologie) Jan Bultas Ústav farmakologie, 3. LF UK, Praha 2012.

Podobné prezentace


Prezentace na téma: "Farmakologie onemocnění oběhové soustavy a dýchání (Kardiologie a pneumologie) Jan Bultas Ústav farmakologie, 3. LF UK, Praha 2012."— Transkript prezentace:

1 Farmakologie onemocnění oběhové soustavy a dýchání (Kardiologie a pneumologie) Jan Bultas Ústav farmakologie, 3. LF UK, Praha 2012

2 1. Léčiva určená k léčbě systémové hypertenze adrenergní blokáda (  - a  - blokátory), blokáda syst. RAA (inhib. ACE, sartany, blokátory aldosteron. rec.), blok. kalc. kanálu, diuretika, antihypertenziva 2. řady Léčiva určená k léčbě plicní hypertenze – antiendoteliny, prostanoidy, PDE-5 inhib. Léčiva určená k odvykání kouření 2. Léčiva určená k léčbě dylipidémií - statiny, blokátory resorpce cholesterolu, pryskyřice, fibráty, niacin 3. Léčiva určená k léčbě ischémie myokardu + nitráty, bradiny, metabol. léčba Léčiva určená k léčbě poruch srdečního rytmu - antiarytmika 4. Léčiva určená k léčbě srdečního selhání – inotropika, diuretika,… 5. Léčba poruch plicní ventilace - antiastmatika, expektorancia, antitussika, expektorancia

3 DISTRIBUCE PŘÍČIN ÚMRTÍ PODLE VĚKU (Swales, 1993) nehody respirační choroby kardiovaskulární choroby nádory nehody kardiovaskulární choroby respirační choroby muži ženy

4 The Framingham Heart Study. Peeters A, et al. Eur Heart J. 2002;23: KVO zkracují očekávanou délku života pacientů ve věku 60 let o 8-12 let Průměrná očekávaná doba dožití mužů ve věku 60 let zdraví Roky anamnéza IM -9,2 let anamnéza KVO -7,4 let anamnéza CMP -12 let

5 Léky užívané k léčbě KV onemocnění – spotřeba v Kč a ve dnech léčby (DOT) 95% KčDOT blokáda RAA hypolipidemika BKK  -blok. antiarytmika diuretika,… ostatní

6 kardiologie I LÉČBA SYST. HYPERTENZE - blokáda syst. RAA - adrenergní blokáda - blokátory kalc. kanálu - diuretika - antihypertenziva 2. řady LÉČBA PLICNÍ HYPERTENZE LÉČBA ODVYKÁNÍ KOUŘENÍ

7 Arterielní hypertenze ● prevalence – asi 40% dospělé populace ● jeden z nejvýzn. RF vzniku KV onemocnění (iktu, ICHS,…)

8

9

10 Příčinou EH je řada abnormalit regulačních mechanizmů na podkladě polymorfizmu presorické systémy 1) korová regulace 2) sympatoadren. regulace 3) osa renin - angiotenzin - aldosteron 4) renální tubulární syst. 5) endotelinový syst. depresorické systémy 1) kininový systém 2) vazodilat. natriuretické hormony 3) prostanoidy 4) oxid dusnatý

11 Výskyt a kontrola hypertenze v ČR /01 vyšetřeno3325 normotenze2084 hypertenze 1241 (37.3 %) nediagnostikovaná414 diagnostikovaná 827 (66.6 %) neléčená202 léčená 625 (50.4 %) špatně kontrolovaná 385 dobře kontrolovaná 240 (19.3 %)

12 Proč hypertenzi léčit?

13 Hlavní cíl léčby pacientů s hypertenzí: nejen pouhé snížení TK dosažení max. snížení rizika KV chorob (snížení působení rizikových faktorů: kouření, dyslipidémie, obesita, metabolický syndrom, diabetes mell.)  cílem je snížení morbidity a mortality

14 IDEÁLNÍ ANTIHYPERTENZIVUM: 1) dostatečný antihypertenzní účinek u širokého spektra nemocných 2) kontrolu krevního tlaku v průběhu celých 24 hodin - pokud možno při jedné denní dávce 3) minimum nežádoucích účinků 4) dostatečnou prevenci vývoje orgánových změn 5) příznivé účinky na zpomalení aterogeneze, úpravu ED či metabolické účinky 6) doložení efektu na pokles mortality a morbidity

15 Hlavní třídy antihypertenziv:  diuretika   -blokátory  blokátory kalciových kanálů  inhibitory ACE  blokátory receptorů angiotensinu II (AT 1 )  periferní  - blokátory  centrálně působící látky: agonisté alfa 2 -receptorů agonisté imidazolinových receptorů  přímé vazodilatátory

16 Srovnání poklesu STK a DTK při monoterapii různými antihypertenzivy (analýza > 40 tis. nemocných)  pokles STK a DTK v mm Hg Není rozdíl v ovlivnění TK mezi antihypertenzivy Health Technology Assessment, 2003, 7, 31

17 Snížení výskytu mozkových příhod v prim. i sekund. prevenci (analýza >200 studií, >40 tis. nem.) snížení výskytu CMP (v %) 25%22%31%26% 18% Health Technology Assessment, 2007 Jsou rozdíly v dopadu na prognózu

18 Snížení výskytu KV příhod v primární i sekund. prevenci (analýza >200 st., >40 tis. nem.) snížení výskytu KV příhod (v %) 17%21%27%23% 26% Health Technology Assessment, 2007 Jsou rozdíly v dopadu na prognózu

19 Snížení mortality chron. srdečního selhání (analýza > 40 studií, 36 tis. nem.) snížení výskytu KV příhod (v %) 3% 4% 26% 23% 34% Health Technology Assessment, 2007 ? 21% Jsou rozdíly v dopadu na prognózu

20 MOŽNOSTI OVLIVNĚNÍ SYSTÉMU RENIN- ANGIOTENZIN- ALDOSTERON

21 Krátkodobý a dlouhodobý efekt aktivace osy RAA AKUTNÍ ADAPTACE  zvýšení objemu cirkulující tekutiny  perif. vazokonstrikce (udržení srdečního výdeje a perfuzního tlaku)  udržení cirkulace CHRON. MALADAPTACE  retence sodíku a vody  nekróza a apoptóza myocytů  proliferace vaziva  inhib. fibrinolýzy PAI-1  aktivace sympatiku  zhroucení cirkulace

22 Aktivace RAAS adrenergní receptory  1 osmoreceptory chemorecept. baroreceptory renin

23 angiotensinogen angiotensin I angiotensin II ACE rec.AT1 vazkonstrikce retence Na + a vody stimul. aldosteronu stimul. zánětu oxid. stres Systém renin-angiotensin-aldosteron renin

24 angiotensinogen angiotensin I angiotensin II ACE rec.AT1rec.AT2rec.AT4 vazkonstrikce vazodilatace vazodilatace retence Na + a vody (stimul. NOS) (stimul. NOS) stimul. aldosteronu inhib. zánětu inhib. fibronolýzy stimul. zánětu oxid. stres Systém renin-angiotensin-aldosteron renin

25 angiotensinogen angiotensin I angiotensin II ACE bradykinin degrad. produkty bradykininu rec.AT1rec.AT2rec.AT4 vazkonstrikce vazodilatace vazodilatace retence Na + a vody (stimul. NOS) (stimul. NOS) stimul. aldosteronu inhib. zánětu inhib. fibronolýzy stimul. zánětu oxid. stres Systém renin-angiotensin-aldosteron natriuéza vazodilatace (stimul. NOS) inhib. zánětu renin

26 angiotensinogen angiotensin I angiotensin II ACE bradykinin degrad. produkty bradykininu rec.AT1rec.AT2rec.AT4 vazkonstrikce vazodilatace vazodilatace retence Na + a vody (stimul. NOS) (stimul. NOS) stimul. aldosteronu inhib. zánětu inhib. fibronolýzy stimul. zánětu oxid. stres angiotensin 1-7 Mas rec. natriuéza vazodilatace (stimul. NOS) inhib. zánětu ACE2 Systém renin-angiotensin-aldosteron natriuéza vazodilatace (stimul. NOS) inhib. zánětu renin

27 angiotensinogen angiotensin I angiotensin II ACE bradykinin degrad. produkty bradykininu rec.AT1rec.AT2rec.AT4 vazkonstrikce vazodilatace vazodilatace retence Na + a vody (stimul. NOS) (stimul. NOS) stimul. aldosteronu inhib. zánětu inhib. fibronolýzy stimul. zánětu oxid. stres angiotensin 1-7 Mas rec. natriuéza vazodilatace (stimul. NOS) inhib. zánětu ACE2 Systém renin-angiotensin-aldosteron natriuéza vazodilatace (stimul. NOS) inhib. zánětu renin proliferace PR rec.

28 LOX-1 VCAM ICAM podle: Jacoby DS, Arch Intern Med. 2003;163: Aktivace RAAS a aterotrombóza IL-6 PDGF NOSNOS PAI-1 TF TGF-  trombóza aktivace zánětu proliferace vaziva dysfunkce endotelu oxidace lipidů adheze leukocytů AT 1 R hypertenze angiotenzin II

29 adapt. podle Anderson, Goodfriend, and Phillips In: Hypertension Primer, Chronická hyperaktivace RAAS přispívá k poškození životně důležitých orgánů mozková příh. srdeční selhání IM renální selhání zhroucení cirkulace - smrt ↑aldosteronu proteinurie retence Na + a vody glomeruloskleróza aterogeneze a destabilizace plátu vasokonstrikce hypertrof. a remodelace proliferace vaziva endoteliální dysf. hypertrof. a remodelace inhib. fibrinolýzy fibróza zánik kardiomyocytů hypertenze ↑A II

30 Farmakodynamický efekt ARB a ACE-I:  pokles periferní cévní rezistence (větší u ACE-I)  specifická dilatace vas efferens  snížení uvolňování ALDOSTERONU a ADH potlačení žízně, diuréza, natriuréza, retence K  snížení uvolňování noradrenalinu  stimulace fibrinolýzy  antiproliferační aktivita

31 Porovnání efekt. poločasů ve skupině krátko- a dlouhodobě účinných inhib. ACE porovnání efekt. poločasů ACE-I zdroj: platná SPC 1x denně 2x denně

32 lepší ramiprillepší jiný ACE-I kaptopril 1, P enalapril 1, fosinopril 1, lisinopril 1, perindopril 0, quinapril NS Srovnání efektu ramiprilu a ostatních ACE-I na prognózu nemocných po IM N - >18 tis.,  1 rok, ZP Quebec, Ontario 1,71 Pilote L et al, Ann Intern Med, 2004

33 Ovlivnění mortality u nemocných po IM podáváním různých inhibitorů ACE (ONTARIO st.) ramipril perindopril lisinopril enalapril quinapril fosinopril kaptopril 100% 90% 80% měs. Pilote L et al, Ann Intern Med, 2004

34 Srovnání efektu ramiprilu a ostatních ACE-I na prognózu nem. se srdečním selháním N - 43 tis., 1,6-2,2 roky, ZP Quebec, Ontario, Brit. Columbia lepší ramipril lepší jiný ACE-I kaptopril 1, P Pilote L.et al,, CMAJ 2008, 178 (10), enalapril 1, fosinopril 1, lisinopril 1, perindopril 1, quinapril 1,1 NS

35 Můj favorit ACE-I perindopril a ramipril -spolehlivý efekt, dlouhá doba účinku -dostatek klinických studií dokumentujících efekt na prognózu nejen v léčbě hypertenze -v rámci skupiny prokazatelně výhodnější v léčbě srdečního selhání a u nemocných po IM

36 Sartany (blokátory rec. AT 1 )

37 angiotensinogen angiotensin I angiotensin II ACE bradykinin degrad. produkty bradykininu rec.AT1 rec.AT2rec.AT4 vazkonstrikce vazodilatace vazodilatace retence Na + a vody (stimul. NOS) (stimul. NOS) stimul. aldosteronu inhib. zánětu inhib. fibronolýzy stimul. zánětu oxid. stres angiotensin 1-7 Mas rec. natriuéza vazodilatace (stimul. NOS) inhib. zánětu ACE2 Systém renin-angiotensin-aldosteron natriuéza vazodilatace (stimul. NOS) inhib. zánětu renin proliferace PR rec. sartany

38 Efekt blokátorů rec. AT1 vazodilatace, snížení perif. rezistence (efekt menší než u inhibitorů ACE, chybí efekt BK) snížení retence tekutin inhibice remodelace LK (  apoptózy, nekrózy) potlačení sympatikotonie specif. dilatace vas efferens (snížení intraglom. tlaku) není doložen efekt na úpravu endotel. dysfunkce

39 Indikace sartanů arteriální hypertenze profylaxe progrese nefropatie (zejm. diabetické) snížení rizika vzniku a recidivy fibrilace síní zlepšení prognózy a snížení morbidity u nemocných s ICHS a u nemocných po iktu chronické srdeční selhání

40 Porovnání plazmat. poločasů sartanů (účinná mateřská látka či účinný metabolit)

41 † Sartany - porovnání délky vazby na receptor (účinná mateřská látka či účinný metabolit)

42 Přehled dostupných sartanů losartan - srovnatelný účinek s další generací, kratší doba účinku (2x denně) telmisartan kandesartan irbesartan delší a spolehlivější účinek valsartan kandesartan má doklad příznivého efektu u srdečního selhání telmisartan má nejvýhodnější farmakokinet. vlastnosti a efekt v sekund. prevenci KV příhod i u normotoniků

43 Můj favorit Sartany telmisartan -spolehlivý efekt, dlouhá doba účinku -dostatek klinických studií dokumentujících příznivý efekt na prognózu také u normotoniků s vysokým KV rizikem

44 NÚ a kontraindikace sartanů NÚ: stejné jako u inhib. ACE, není však kašel! nejlépe tolerovaná skupina antihypertenziv hypotenze, (zejm. při hypovolemii) zhoršení renálních funkcí (pokles intraglom. tlaku) hyperkalémie angioedém (vzácně) KI: gravidita (od 2. trimestru)!!! bilat. stenóza ren. tepen, význ. AO stenóza a obstr.KMP

45 Výhody a nevýhody SARTANY nejlépe tolerovaná skupina antihypertenziv (o polovinu méně NÚ proti ACE-I) větší adherence k léčbě pouze telmisartan průkaz efektu v sek. prevenci sartany jsou lépe tolerovány ACE-I efekt na pokles mort./morb. při ICHS či po iktu je u ACE-I lépe dokumentován výrazně lepší efekt ACE-I v indikaci léčby srdečního selhání ACE-I jsou v řadě indikací účinnější

46 Rozdíly v účinku sartanů a ACE-I ANP,BNP žízeň resorp. Na + vazokonstrikce retence Na proliferace rec. AT 1 ACE antiproliferativní vazodilatace stimul. NOS rec. AT 2 AII sartany rec. AT 3 aktivace trombocytů

47 Inhibitory reninu blokáda konverze angiotensinogenu na AI (enzym) neovlivňují však (pro)reninové rec. (působek) obdobný efekt jako ACE-I či sartany účinné snížení TK, nefroprotekce není zatím doložen efekt na prognózu aliskiren dipeptid

48 angiotensinogen angiotensin I angiotensin II ACE bradykinin degrad. produkty bradykininu rec.AT1rec.AT2rec.AT4 vazkonstrikce vazodilatace vazodilatace retence Na + a vody (stimul. NOS) (stimul. NOS) stimul. aldosteronu inhib. zánětu inhib. fibronolýzy stimul. zánětu oxid. stres angiotensin 1-7 Mas rec. natriuéza vazodilatace (stimul. NOS) inhib. zánětu ACE2 Systém renin-angiotensin-aldosteron natriuéza vazodilatace (stimul. NOS) inhib. zánětu renin proliferace PR rec. inhib. reninu

49 INHIBITORY ACE A BLOKÁTORY REC. AT1 V LÉČBĚ HYPERTENZE

50 Farmakodynamický efekt blokády RAAS v rámci léčby hypertenze: -pokles periferní cévní rezistence (snížení TK) -snížení retence sodíku a vody (snížení TK) -zvýšení retence kalia -snížení sympatikotonie (snížení TK) -úprava endoteliální dysfunkce -nefroprotekce

51 Výhody inhibice RAAS v léčbě hypertenze příznivý dopad na prognózu kardioprotektivní vliv (brání vzniku srdeční dilatace a snižují mortalitu u chron. srdečního selhání i nemocných po IM či iktu) příznivé metabolické účinky (lipidy a glycidy) zpomalení progrese nefropatie brání ztrátám draslíku při diuretické terapii výhodná kombinace s jinými antihypertenzivy

52 Kdy inhibovat RAAS? v léčbě hypertenze (ACE-I  sartany) v sekundární prevenci u nem. s ICHS, po iktu či při ICHDK profylaxe remodelace LK a srd. selhání v profylaxi diebetes mell. a diab. nefropatie

53 Inhibitory aldosteronových receptorů aldosteron eplereron spironolakton

54 Osa renin-angiotenzin-aldosteron angiotenzinogen angiotenzin I angiotenzin II aldosteron ANP,BNP žízeň resorp. Na + vazokonstrikce RENIN rec. AT 1 ACE proliferace fibroblastů retence Na +

55 Role aldosteronu u kardiovask. onemocnění protrombotické účinky ztráty draslíku a hořčíku zánět a poškození cév fibróza myokardu centrální hypertenzní účinky dysfunkce endotelu komorové arytmie retence sodíku potenciace účinku katecholaminů kardiovaskulární onemocnění negativní dopad zvýš. hladiny aldosteronu

56 aldosteron K+K+  Na + ACTH A I  AII Stimulace sekrece aldosteronu

57 aldosteron K+K+  Na + ACTH A I  AII ACE-I sartany blokátory aldost. rec. Možnosti inhibice aldosteronu

58 Aldosteronové receptory aldosteronový rec. v dist. kanálku ledviny mineralokortik. efekt (směna Na + /K + ) aldosteronový rec. v myokardu stimulace proliferace fibroblastů aldosteronový rec. v hl. sval. cév a edotelu stimulace proliferace fibroblastů Inhibice ACE i blokáda AT1 rec. inhibuje aldost. rec. nedostatečně - výhoda periferní blokády receptoru

59 Na +, H 2 O H2OH2O Na + Cl - H2OH2O Na + K+K+ blokátory aldosteron. receptorů Na + Cl - Místo účinku blok. aldosteron. receptorů v ledvině

60 SPIRONOLAKTON blokáda aldost. receptorů v myokardu: inhib. prolif. fibroblastů (  dávky 25 mg) v ledvinách: inhib. Na/K pumpy v dist. kanálku s retencí kalia a s natriurézou (  dávky mg/den) aktivní metabolit s delším poločasem (  15 hod) blokáda degradace andro-, estro- a gestagenů (gynekomastie, poruchy cyklu) pozor na riziko hyperkalemie

61 efekt na myokard i ledviny stejný jako spironolakton neinhibuje degradaci steroidů lépe tolerován, nákladný EPLERENON

62 Indikace antagonistů aldosteron. receptorů chronické srdeční selhání (snížení úmrtnosti nemocných o čtvrtinu), užití subdiuretických dávek, hlavním efektem je zabránění hyperplasie vaziva v myokardu a v cévní stěně, kombinace s ACE-I, betablokátory, kardiotoniky a diuretiky hypertenze (zejm. hypertenze rezistentní) hyperaldosteronizmus (dávky významně vyšší) deplece kalia a její prevence (dávky střední)

63 Blokátory aldosteronových rec. u CHSS - klinický efekt zlepšení funkce LK zlepšení kvality života zlepšení prognózy - indikace pokročilé srd. selhání

64  -BLOKÁTORY - jedna z nejvýznamnějších skupina léků v prevenci a léčbě kardiovaskulárních chorob

65 sir James Black NOBELOVA CENA (1958) za vývoj betablokátoru (propranolol)

66 Efekt  a  -adrenergní stimulace  1 hladká svalovina (vask., GU) kontrakce játra glykogenolýza srdce  kontraktility  2 pankres (  -bb.)  sekr. insulinu hladká svalovina (vask.) kontrakce  1 myokard  TF a vedení,  kontraktility juxtaglom. aparát  reninu  2 hladká svalovina (vask., bronch., GU) relaxace játra glukoneogeneze, glykogenolýza  3 tuková tkáň lipolýza

67 Krátkodobý a dlouhodobý efekt SYMPATOADRENÁLNÍ AKTIVACE AKUTNÍ ADAPTACE  zvýšení srdeční frekvence  zvýšení kontraktility  periferní vazokonstrikce (udržení srdečního výdeje a perfuzního tlaku)  UDRŽENÍ CIRKULACE CHRON. MALADAPTACE  prohloubení ischémie  nekróza a apoptóza myoc.  retence sodíku a vody  proarytmický efekt  inzulinorezistence  aktivace trombocytů  ZHROUCENÍ CIRKULACE

68 Mechanizmus účinku - blokáda postsynaptické aktivace noradrenalin metoprolol bisoprolol

69 Mechanizmus účinku  -blokátorů účinek blokády receptorů β1 zpomalení tvorby vzruchu v sinusovém uzlu zpomalení vedení vzruchu převod. systémem snížení dráždivosti myokardu snížení kontraktility myokardu  pokles srdeční frekvence a srdečního výdeje, stabilizace myokardu - snížení fibril. prahu snížení výdeje reninu  snížení krevního tlaku

70 Mechanizmus účinku  -blokátorů účinek blokády receptorů β2 a β3 zvýšení napětí svaloviny cévní stěny  vazokonstrikce zvýšení napětí svaloviny bronchů  bronchokonstrikce metabolický efekt  lipolýza, hyperglykemie

71 Farmakologie blokády receptorů   afinita k receptorům  1 a  2 (selektivita)  přítomnost parciální stimulace rec.  (ISA)  lipofilie x hydrofilie  délka účinku  vazodilat. efekt (stimulace rec.  2, blokáda rec. , uvolnění NO, blokáda kalc. kanálu)

72 KARDIOSELEKTIVITA - vliv na blokádu receptorů  1 a  2 a) kardioselektivní - účinek omezen převážně na myokardiální receptory  - betaxolol, bisoprolol, metoprolol, esmolol, atenolol... b) neselektivní - blokáda též extrakardiálních receptorů  2 (ev.též  3 ) (broncho- a vazokonstrikce, snížení lipolýzy a sekrece inzulinu) - metipranol, pindolol, bopindolol...

73 VÝZNAM KARDIOSELEKTIVITY  větší dopad na snížení mortality i morbidity v sekundární prevenci i při léčbě srd. selhání  nižší výskyt nežádoucích metabol. projevů  lepší tolerance (vazo- a bronchokonstrikce)

74 Porovnání indexů selektivity u základních kardioselektivních  -blokátorů %

75 Přítomnost vnitřní sympatomimet. aktivity (ISA)  účinek na stimulaci  -receptorů (parc. agonismus)  -blok. s ISA: pindolol, bopindolol...  -blok. bez ISA: betaxolol, bisoprolol, metoprolol, atenolol, metipranol.... VÝZNAM ISA  potlačení farmakodyn. účinků (zejm. bradykardie)  snížení terapeut. efektu v rámci sek. prevence

76 HYDROFILITA versus LIPOFILITA a) lipofilní molekuly - pronikají snáze do CNS (nespavost, deprese) - metabolizovány v játrech (  biol. dosažitelnost) - variabilní hladina (polymorfizmus CYP) - metoprolol,... b) hydrofilní molekuly - nižší výskyt NÚ (centrálně podmíněných) - vylučovány ledvinami (delší účinek,  dosažitelnost) - atenolol, bisoprolol... NEPROKÁZÁN ROZDÍL V KLINICKÉ ÚČINNOSTI

77  - BLOKÁTORY SOUČASNĚ ANTAGONIZUJÍCÍ I RECEPTORY   blokáda rec.  : mírná vazodilatace snížení negat. metabol. dopadu omezení bronchokonstrikce  výraznější efekt v léčbě srdečního selhání  není dostatek údajů o účinku v rámci sek. prevence  karvediol, (labetalol)...

78 DÉLKA ÚČINKU  -BLOKÁTORŮ  nutno zajistit dostatečnou hladinu  -blokátoru v době maxim. sympatikotonie, tj. v ranních hod., tj. v době max. výskytu akutních koronárních příhod  zcela nevhodný je krátkodobě působící neretardovaný metoprolol

79 Porovnání biologického poločasu u základních kardioselektivních  -blokátorů %

80 BETAXOLOL, BISOPROLOL - výrazně kardioselektivní,bez ISA, hydrofilní - dlouhý biologický poločas (15-20 hodin) - malá variabilita v biodegradaci - výrazně kardioselektivní, bez ISA, lipofilní - krátký a variabilní biologický poločas (retardace) - výborně doložený klin. efekt METOPROLOL

81 NEBIVOLOL středně kardioselekt., hydrofilní bez ISA biol. poločas 8-27 hod. (polymorf. metabolizmu) výrazný vazodilat. efekt nitrát like účinkem CELIPROLOL vysoce kardioselekt. hydrofilní s ISA delší biologický poločas (6-8 hodin) vazo-,bronchodilat. účinek (stimulací rec.  2 )

82 KARVEDILOL (  +β blok.) mírně kardioselekt., středně dlouhý biol. poločas (6-8 hod) významný vazodilatační účinek (  -lytický ef.) nezvyšuje insulinorezistenci nejúčinnější lék k léčbě srdečního selhání preferujeme u srdečního selhání všude, kde není hypotenze a bronchokonstrikce

83 KARDIOVASKULÁRNÍ INDIKACE  -BLOKÁTORŮ arteriální hypertenze ischemická choroba srdeční: akutní infarkt myokardu (IM) stp IM – sekundární prevence angina pectoris, němá ischémie srdeční selhání arytmie (tachyarytmie)

84 NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY selekt.  -BLOK. - převodní poruchy, bradykardie -bronchiální obstrukce - vazokonstrikce - snížení kontraktility - dyslipidémie - nespavost, deprese, halucinace - obstipace, průjmy, plynatost

85 NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY  -BLOK. - převodní poruchy, bradykardie - bronchiální obstrukce - vazokonstrikce - snížení kontraktility - dyslipidémie - nespavost, deprese, halucinace - obstipace, průjmy, plynatost

86 Kontraindikace selektivních  -blokátorů platné převodní poruchy význ. bradykardie: < 55 pro nasazení BB, < 45 pro vysazení BB feochromocytom opuštěné ICHDK Raynaudův sy. diabetes mell. deprese dyslipidémie opatrně astma, ch. bronchitis

87 ODLIŠNÉ VLASTNOSTI  -BLOKÁTORŮ - DOPAD NA TOLERANCI A KONTRAINDIKACE:  při výskytu "centrálních" NÚ - hydrofilní (např. bisoprolol)  u ICHDK - s vazodil. aktivitou a selektivní (nebivolol, betaxolol, bisoprolol)  u diabetu – nenavozující insulinorezistenci (karvedilol, nebivolol), event. vysoce kardioselekt. (betaxolol, bisoprolol)  u bronchiální obstrukce -  2 stimul. (celiprolol) ev. vysoce kardioselekt., (betaxolol, bisoprolol)

88 Závislost klin. efektu  -blok. na poklesu TF pindolol oxprenolol practolol % snížení úmrtnosti snížení srdeční frekvence timolol metoprolol propanolol sotalol  -blokátory dávkujeme podle TF (50-60/min)

89 MECHANIZMUS ÚČINKU  -BLOKÁTORŮ V LÉČBĚ HYPERTENZE a) snížení výdeje reninu b) centrální efekt (snížení sympatikotonie) c) potlačení hyperkinetické cirkulace

90  -blokátory v léčbě hypertenze doložen pokles: celkové i kardiovaskulární mortality kardiovaskulární morbidity - infarktu myokardu - srdečního selhání - CMP

91 KDY  -BLOKÁTORY V LÉČBĚ HYPERTENZE?  současná ICHS  mladší nemocní s hyperkinetickou cirkulací  v těhotenství (pouze kardioselektivní BB)  při současném srdečním selhání (zejm. karvedilol)  méně vhodné u diabetiků

92 DIURETIKA V LÉČBĚ HYPERTENZE (diuretika blíže při léčbě srdečního selháni)

93 DIURETIKA heterogenní skupina, společné je navození zvýšené diurézy a odpadu elektrolytů indikována při retenci tekutin (plicní městnání, otoky, ascites, hydrothorax) nebo při hypertenzi u hypertenze snižují výskyt mozkových i koronárních příhod, snižují úmrtnost u srdečního selhání zlepšují kvalitu života, ale není informací o dopadu na prognózu

94 DIURETIKA inhibice spec. proteinů transportujících ionty v tubul. systému ledvin (kličková a thiazidová diuretika, kalium šetřící diuretika) zvýšení glomerulární filtrace (osmotická diuretika, metylxantiny) inhibice působení aldosteronu (blokátory aldost. receptorů) nebo vazopresinu (blokátory vazopres. receptorů – aquaretika, event. alkohol)

95 DIURETIKA – hlavní skupiny  diuretika Henleho kličky  diuretika distálního tubulu (thiazidy)  diuretika šetřící kalium  inhib. aldosteronových receptorů  aquaretika (vaptany)  osmotická diuretika, inhib. karboanhydrázy

96 Na +, H 2 O H2OH2O Na + Cl - H2OH2O Na + K+K+ inhibitory karboanhydrázy osmotická diuretika aquaretika blokátory aldosteron. receptorů amilorid, triamteren Na + Cl - kličková diuretika thiazidy, indapamid Místo účinku diuretik osmotická diuretika, metylxantiny

97 DIURETIKA HENLEHO KLIČKY inhibice Na + /K + /2Cl - kotransportu v Henleho kličce (zvýšení exktrece iontů Na, K, Mg, H a vody) vysoký diuretický efekt rychlý a krátkodobý efekt efekt zachován i při renálním selhání široké dávkové spektrum výhodná u retence tekutin (plicní edém, otoky,…) nevhodná jako antihypertenziva (krátký efekt)

98 DIURETIKA HENLEHO KLIČKY furosemid: mohutný diuret. efekt, rychlý nástup účinku, krátký biol. poločas (1,5 hod), variabilní biol. dostupnost u CHSS, široké dávkové rozmezí 20 mg -2g, indikován u srdečního a renálního selhání nevhodný jako antihypertenzivum (krátký efekt) torasemid: výhodnější vlastnosti, delší diuret. efekt, stabilní dostupnost, vysoká cena, v ČR nedostupný bumetanid, kys. etakrynová - neužívány

99 DIURETIKA HENLEHO KLIČKY NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY deplece kalia a hypokalémie hyponatrémie, hypomagnesémie, hypovolémie -- snížení glomerul. filtrace při hypovolemii ototoxicita zvýšení nefrotoxicity řady nefrotox. léků (např. ATB)

100 DIURETIKA DIST. TUBULU - THIAZIDY inhibice Na + /Cl - kotransportu v distálním tubulu menší diuret. efekt, pomalý nástup účinku, dlouhý biol. poločas, stabilní biol. dostupnost úzké terapeutické rozmezí přestávají fungovat při poklesu GF (neúčinné u pac. s ren. insuf.) antihypertenziva zákl. řady potenciace kličkových diuretik (výhodná komb.) snížení vlučování kalcia (léčba kalciurie)

101 DIURETIKA DIST. TUBULU - THIAZIDY hydrochlorothiazid (6-12 h, 6,25-25 mg), chlorthalidon (48-72h, 6,25-25 mg) - aplikace 1x denně, event. obden - chlorthalidon výhodnější pro delší dobu účinku indapamid: též vazodilatační efekt (16-36 h, 2,5 mg)

102 DIURETIKA DIST. TUBULU - THIAZIDY NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY deplece kalia, hypokalémie - zvýšená směna za natrium při jeho větší nabídce v tubulu hyponatrémie, hypovolémie, hypotenze metabol. efekt ve vyšších dávkách: - porucha glycidového a lipidového metabolizmu, hyperurikémie jednoznačný trend k užívání  dávek, opatrně u diabetiků

103 DIURETIKA ŠETŘÍCÍ KALIUM inhibice Na + kanálu ve sběrném kanálku malý diuretický efekt, předností je retence kalia I: profylaxe deplece kalia při léčbě kličkovými či thiazidovými diuretiky, kombinace kličkových diuretik s kalium šetřícími diuretiky vede ke zlepšení prognózy nemocných (pokles náhlých úmrtí) proti léčbě samotnými kličkovými diuretiky NÚ: hyperkalémie

104 DIURETIKA ŠETŘÍCÍ KALIUM amilorid: malý diuret. efekt, pomalý nástup účinku, dlouhý biol. poločas (dny), vhodné do kombinací s diuretiky (kličkovými i s thiazidy) indikace - antihypertenziva i v léčbě srd. selhání triamteren: méně výhodný, kratší diuret. efekt

105 Indikace diuretik kličková diuretika akutní i chron. srdeční selhání masivní retence tekutin, ev. retence při ren. insuf. thiazidová diuretika antihypertenziva I. řady v kombinaci s kličkovými při nízké diuret. odpovědi diuretika šetřící kalium do kombinace se saluretiky (kličková d., thiazidy) deplece kalia

106 AQUARETIKA - blokátory recept. pro vazopresin - ve fázi klinického zkoušení -  diurézu bez natri- a kaliurézy, - rec. V 1 : vazokonstrikce, V 2 : aquaréza indikace: hyponatrémie s otoky tolvaptam - inhib. rec. V 2 (vazokonstrikce stimul. V 1 ) konivaptan - duální inhib. rec.V 1 +V 2

107 BLOKÁTORY KALC. KANÁLU V LÉČBĚ HYPERTENZE (BKK blíže při léčbě ischémie myokardu)

108 arteriolodilatací sníží perif. rezistenci doklad o příznivém dopadu na prognózu výhodné zejm. při koincidenci hypertenze s ICHS a do kombinací Blokátory kalciového kanálu

109 ANTIHYPERTENZIVA 2. ŘADY (na rozdíl od 1. řady není doložen efekt na mortalitu a morbiditu)

110 periferní  - blokátory centrálně působící látky: agonisté alfa 2 -receptorů agonisté imidazolinových rec. přímé vazodilatátory ANTIHYPERTENZIVA 2. tř.

111 Centrálně působící antihypertenziva presynaptické receptory  2 : -v arteriolách i v CNS tlumí výdej noradrenalinu postsynaptické receptory  1 : - α-adren. stimul. efekt (TK, tachykardie, vazokonstrikce,…) serotoninové receptory v CNS: -  sympatikotonie,  tachykardii imidazolinové I 1 rec. v CNS: -  sympatikotonie 22 11

112 Blokátory  -adrenergních recept.  1 -blokátory  TK + zlepšují vyprazdňování moč. měchýře u benigní hypertrofie prostaty (BHP) doxazosin, terazosin, prazosin:  1  1,2 – blokátory  TK + léčba srd. selhání karvedilol, labetalol

113 Centrálně působící antihypertenziva rilmenidin, moxonidin :  1 -blok. v arteriolách navodí vazodilataci stimul. imidazolinových rec. I 1 v CNS  sympatikotonii  -metyldopa: metabolizován na akt. metabolit  -metylnoradrenalin, ten stimuluje inhibiční presympat. rec.  2 v CNS urapidil:  1 -blok. v periferii navodí vazodilataci stimul. serotoninových rec. v CNS sníží sympatikotonii výhodná do kombinace s 1. řadou antihypertenziv

114 Antihypertenziva působící přímo na cévní stěnu hydralazin a dihydralazin : nejasný mechanizmus účinku prakticky neužívána

115 Ovlivnění základních regul. mechanizmů léková skupina ovlivnění aktivity sympatiku ovlivnění aktivity osy RAA ovlivnění citlivosti k insulinu inhibitory ACE  blokátory rec. AT 1 (sartany)  inhibitory reninu  blokátory kalc. kanálu ↔ (krátkodobé  ) ↔↔ β-blokátory  α+β-blokátory  α-blokátory  centrální sympatolytika , ↔ , ↔ diuretika 

116 Optimální kombinace antihypertenziv

117 Racionální a neracionální kombinace Volíme komb. léků s odlišným mechanizmem účinku: -  -blok. + diuretika, BKK, ev. ACE-I, sartany - diuretika +  -blok., ACE-I, sartany, BKK - BKK +  -blok., diuretika, ACE-I, sartany - ACE-I, sartany + diuretika, BKK, ev.  -blok., - nekombinujeme ACE-I se sartany

118 Výběr antihypertenziva podle přidružených stavů

119 Výhodné kombinace antihypertenziv u přidružených chorob ICHS:  -blok. + BKK + ACE-I SRD. SELHÁNÍ:  -blok. ( ,  )+ACE-I+diuretika DIABETES: sartany či ACE-I, ev. BKK ICHDK: ACE-I, sartany či BKK NEFROPATIE: sartany či ACE-I spolu s BKK GRAVIDITA:  -blok., BKK, ne ACE-I, ne sartany!!! HYPERTR. PROSTATY:  -blok.+….

120 Jak léčit hypertenzi v graviditě? Vylučujeme léky s potenciální teratogenitou a léky nežádoucím způsobem aktivující regulační syst. vhodné: BKK a  -blokátory či ,  -blokátor - karvedilol,  -metyldopa možno ponechat: diuretika, pokud byla žena jimi léčena již dlouhodobě, jinak diuretika nenasazujeme nově kontraindikované: inhib. ACE, sartany (zejm od 2. trim. teratogenní potenciál)

121 Léčba hypertenzní krize hypertenzní krize je akutní stav vedoucí k poškození CNS (hypertenzní encefalopatie) a k selhání oběhu k léčbě volíme antihypertenziva s rychlým nástupem účinku ACE-I – kaptopril (nástup do 30 min), event. enalapril BKK – isradipin (neretardovaný, nástup do 30min)  -blok. – esmolol (i.v. efekt bezprostředně) či metoprolol (optim. nitrožilně) diuretika – furosemid i.v., ev. v tbl. nástup v desítkách min nitráty (nitroprussid či isosorbitdinitrát) v infuzi u akut. stavů

122 LÉČBA PLICNÍ HYPERTENZE

123 Plicní hypertenze primární – vzácná, zpravidla maligní průběh sekundární - výrazně častější – 1% pacientů s CHOPN při poruše ventilace (astma, CHOPN, emfyzem,…) při embolizaci do plicnice (zejm. sukcesivní) při selhání levé komory (plicní vazokonstrikce) zvýšení tlaku v plicním oběhu vede rychle k selhání pravé komory

124 Patofyziologie plicní hypertenze hypoxie zánět cigaretový kouř obstrukce trombem hyperplazie intimy muskularizace arteriol fibrotizace arteriol

125 Řízení tonu plicních arteriol oxid dusnatý prostaglandiny endoteliny cGMP rec. I 2 a E 2 - cAMP rec. ET A, ev. ET B dilatace dilatace konstrikce pO 2, pCO 2 tlak v plicním řečišti

126 Cílem léčby je snížení plicní hypertenze blokádou endotelinových receptorů (antag. rec. A a B – bosentan, jen rec. A – ambrisentan stimulací prostaglandinových rec. (PGI 2 a PGE 2 ) – iloprost (inhal.), epoprostenol (iv.) zvýšením nabídky cGMP (zablokováním jeho degradace inhib. fosfodiesterázy 5 – sildenafilem, tadalafilem)

127 Ovlivnění tonu plicních arteriol oxid dusnatý prostaglandiny endoteliny cGMP rec. I 2 a E 2 rec. ET A, event. ET B dilatace dilatace konstrikce pO 2, pCO 2 tlak v plicním řečišti sildenafil tadalafil iloprost alprostenol bosentan ambrisentan

128 Efekt inhibitorů PDE-5 sildenafil, tadalafil, …

129 Efekt antag. ET rec. rec. ET -proliferace, fibrotizace a hypertrofie (cévní stěna a myokard) -vazokonstrikce -aktivace zánětu -bosentan, ambrisentan,…

130 Efekt prostanoidů PgE 2, PGI 2 (stimulace cADP) vasodilatace inhibice adheze trombocytů inhibice proliferace a zánětu inhibice apoptózy epoprostenol (iv.) iloprost (inhal.),

131

132 Intervence kouření Jan Bultas 2011 Ústav farmakologie 3.LF UK Praha

133 Ukončení kuřáckého návyku – nejúčinnější léčebný postup ke zlepšení prognózy po překonaném IM 9-12 let sledování – Dublin study celková mortalita v % ex-kuřáci nekuřáci akt. kuřáci 27% 44% 62%

134 Význam ex-kouření po IM (Tel Aviv st., N-1500, sledování 13 let) -  počtu cigaret o 5/den →  úmrtnosti o 18% - nejefektivnější léčba ve srovnání s jinými postupy Gerber Y et al. Smoking status and long-term survival after first acute myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 2009; 54: pokles mortality v % 50% 37% 29% 23% 15%

135 Kouření – multifakt. efekt ↑ fibrinogenu - trombofilie aktivace trombocytů - trombofilie polycytémie – zhoršení tokových vlastností ↑ leukocytů (chronické zán ě ty) - trombofilie poškození endotelu (radikály) - aterogeneze ↑ dyslipidémie – aterogeneze ↑ inzulinorezistence

136 Kouření ohrožuje všechny rizikem gangrény

137 Kouření způsobuje poruchy erekce Co s kuřákem v ložnici?

138 Pasivní kouření znamená pro cévy téměř stejné riziko (80-90%) jako kouření aktivní (Cardiovascular effects of secondhand smoke: nearly as large as smoking. Circulation May 24;111(20): ) AHA: TOP TEN publikace 2005

139 POKLES AKUTNÍCH INFARKTŮ MYOKARDU PO ZAVEDENÍ NEKUŘÁCKÝCH RESTAURACÍ Colorado: 27 % po 18 měsících Itálie: 11 % po 6 měsících Helena (Montana, USA): 40 % po 6 měsících Francie: 15 % první měsíc (1/2008) Skotsko: 17 % první rok Sargent, R. P., Shepard, R. M., Glantz, S.A.: Reduced incidence of admissions for myocardial infarction associated with public smoking ban: before and after study, BMJ, 2004, APR, 4, 328 (7446):977-80

140 Congressional hearing, April 1994: „Nicotine is not addictive“ Šéfové velkých tabákových firem přísahají, že věří, že nikotin není návyková droga (1994!)

141 ZÁVISLOST NA NIKOTINU nikotin – poločas 2 hodiny potřeba zapálit si do hodiny po probuzení kouří většinou >15 cigaret denně

142 Farmakoterapie abstinence kouření...může dvoj- až trojnásobně zvýšit pravděpodobnost úspěšné abstinence… …ale vyžaduje spolupráci nemocného!

143 SCHÉMA LÉČBY Předpoklad = kuřák si přeje přestat psychosociální závislost : - společenský život s cigaretou - dopředu připravené náhradní řešení - změna denního stereotypu fyzická (drogová) závislost: - stanovit si den D - farmakologická léčba k potlačení abst. příznaků

144 kuřák týden ex 6-12 měs. ex 5-10 let ex nekuřák Již po několika měsících od abstinence se riziko koronární příhody sníží na polovinu, riziko bronchogenního Ca však trvá

145 Možnosti abstinenční léčby nikotin substituční léčba stimulace acetylcholin- nikotinových receptorů antidepresivní léčba

146 Náhradní terapie nikotinem (NRT) orální – jednoduché, rychlé, krátkodobé inhalace - rychlé, krátkodobé, třeba naučit používat inhalátor žvýkačka, podjazyková tableta – delší doba působení transdermální - pomalé, ale dlouhodobé, jednoduchá aplikace náplasti

147 Nikotinová náhradní léčba a KVO bezpečná i u KVO, dokonce i při současném kouření meta-analýza neukazuje rozdíl ve výskytu akutního IM mezi nikotinovou náplastí a placebem benefit výrazně převažuje riziko, též při KVO

148 Bupropion (Zyban, Wellbutrin) snižuje výskyt abstinenčních příznaků snižuje psychosociální závislost dávkování: - první týden 150 mg (1 tbl) každé ráno - poté titrujeme na doporučenou a maximální dávku 300 mg/den (150 mg 2× denně, > 8 hodinové intervaly mezi dávkami) po dobu 8–12 týdnů vhodná kombinace s kteroukoli formou NRT

149 Efekt bupropionu stimulací dvou důležitých center (uvolnění dopaminu a noradrenalinu)

150 Vareniklin (Champix) první lék vyvinutý k léčbě závislosti na tabáku, který neobsahuje nikotin zdvojnásobuje úspěšnost odvykání proti placebu parciální agonista α4β2 acetylcholin- nikotinových receptorů

151 Nikotin-acetylcholinové rec.typu  4-  2 uvolnění neuro- transmiterů nikotinové receptory receptory nikotin  vazba uvolní neurotransmitery (dopamin, katecholaminy,…) (dopamin, katecholaminy,…)  receptor  4-  2 zprostředkuje závislost na nikotinu

152 Riziko vareniklinu a výskyt KV příhod meta-analyza 14 studií (> 8 tis. kuřáků bez anamn. KV onem., trvání léčby 6 týdnů až 1 rok, kontrolováno placebem) celkem abstinovalo po roce od započetí léčby jen 10% léčených, ale v průběhu léčby narostl výskyt KV příhod o 72% léčba vareniklinem není bez rizika a je otázkou, zda je racionální

153 Účinnost léčby abstinence kouření Jorenby DE, et al. N Engl J Med. 2006;296: vareniclin (n = 344) bupropion SR (n = 342) placebo (n = 341) trvalá abstinence (%) týden 9-12* týden 9-24 † týden 9-52 †

154 Děkuji za pozornost


Stáhnout ppt "Farmakologie onemocnění oběhové soustavy a dýchání (Kardiologie a pneumologie) Jan Bultas Ústav farmakologie, 3. LF UK, Praha 2012."

Podobné prezentace


Reklamy Google