Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Autoimunitní imunopatologické stavy. Úvod Úvod Indukce tolerance Indukce tolerance Příčiny vzniku autoimunity Příčiny vzniku autoimunity Autoprotilátky.

Podobné prezentace


Prezentace na téma: "Autoimunitní imunopatologické stavy. Úvod Úvod Indukce tolerance Indukce tolerance Příčiny vzniku autoimunity Příčiny vzniku autoimunity Autoprotilátky."— Transkript prezentace:

1 Autoimunitní imunopatologické stavy

2 Úvod Úvod Indukce tolerance Indukce tolerance Příčiny vzniku autoimunity Příčiny vzniku autoimunity Autoprotilátky Autoprotilátky

3 Autoimunitní imunopatologické stavy Významná příčina nemocnosti a úmrtí Významná příčina nemocnosti a úmrtí Několik desítek onemocnění…poškození a destrukce Několik desítek onemocnění…poškození a destrukce Jednotlivých orgánů – orgánově specifické autoimunity Jednotlivých orgánů – orgánově specifické autoimunity Více tělních soustav – systémové autoimunity Více tělních soustav – systémové autoimunity V současnosti: V současnosti: Znalosti o vzniku a průběhu autoimunity Znalosti o vzniku a průběhu autoimunity Dobrá laboratorní diagnostika Dobrá laboratorní diagnostika Nespecifická léčba Nespecifická léčba

4 Historie: Historie: Paul Ehrlich – horror atotoxicus = přirozená tolerance vůči vlastním Ag Paul Ehrlich – horror atotoxicus = přirozená tolerance vůči vlastním Ag Witebsky – klasická kritéria pro autoimunitní onemocnění: Witebsky – klasická kritéria pro autoimunitní onemocnění: Charakterizovat autoAg Charakterizovat autoAg Poškozující reakci reprodukovat přenosem sérových nebo buněčných faktorů Poškozující reakci reprodukovat přenosem sérových nebo buněčných faktorů 70.léta – HLA systém 70.léta – HLA systém 80.léta – úloha HLA v autoimunitní reaktivitě 80.léta – úloha HLA v autoimunitní reaktivitě

5 Schopnost imunitního systému rozpoznat autoAg a reagovat na něj je fyziologický jev, který se uplatňuje při udržení homeostázy Schopnost imunitního systému rozpoznat autoAg a reagovat na něj je fyziologický jev, který se uplatňuje při udržení homeostázy odstranění buněk – starých, infikovaných, poškozených, apoptotických, jinak změněných odstranění buněk – starých, infikovaných, poškozených, apoptotických, jinak změněných Autoimunitní onemocnění – pokud autoimunitní reakce vede k poškození tkání Autoimunitní onemocnění – pokud autoimunitní reakce vede k poškození tkání Autoimunitní reakce Autoimunitní reakce Humorální Humorální Buněčného typu Buněčného typu

6 Humorální autoimunitní reakce – tvorba autoAb (IgG), na tkáňovém poškození se podílejí Humorální autoimunitní reakce – tvorba autoAb (IgG), na tkáňovém poškození se podílejí Cytotoxickými mechanismy (II.typ IPR) Cytotoxickými mechanismy (II.typ IPR) Tvorbou a ukládáním imunokomplexů (III.typ IPR) Tvorbou a ukládáním imunokomplexů (III.typ IPR) Způsobují funkční změny Způsobují funkční změny Buněčně zprostředkovaná autoim. reakce Buněčně zprostředkovaná autoim. reakce Poškozující zánět – Tc, Th1 + cytokiny + aktivované makrofágy (IV.typ IPR) Poškozující zánět – Tc, Th1 + cytokiny + aktivované makrofágy (IV.typ IPR)

7 INDUKCE TOLERANCE Podmínkou vzniku autoimunitního onemocnění je prolomení autotolerance, tzn. tolerance k vlastním Ag Podmínkou vzniku autoimunitního onemocnění je prolomení autotolerance, tzn. tolerance k vlastním Ag Udržování tolerance – na dvou úrovních Udržování tolerance – na dvou úrovních Centrální Centrální Periferní Periferní

8 Centrální tolerance Centrální tolerance se pro T-ly ustanovuje v thymu Centrální tolerance se pro T-ly ustanovuje v thymu Centrální tolerance pro B-ly se ustanovuje v kostní dřeni Centrální tolerance pro B-ly se ustanovuje v kostní dřeni Opakování: Opakování:

9 V thymu probíhá : V thymu probíhá : Pozitivní selekce Pozitivní selekce Odstraněny T-ly,které s vlastní HLA vůbec nereagují Odstraněny T-ly,které s vlastní HLA vůbec nereagují Zachovány T-ly s nízkou afinitou k vlastním HLA Zachovány T-ly s nízkou afinitou k vlastním HLA Negativní selekce Negativní selekce Apoptózou eliminovány T-ly, které na komplex HLA+vlastní peptid reagují s příliš vysokou afinitou Apoptózou eliminovány T-ly, které na komplex HLA+vlastní peptid reagují s příliš vysokou afinitou Výsledek – T-ly, které jsou schopné rozpoznat vlastní HLA, ale nejsou autoreaktivní Výsledek – T-ly, které jsou schopné rozpoznat vlastní HLA, ale nejsou autoreaktivní

10 Nízkoafinitní klony T-ly se mohou stát základem pro rozvoj autoimunity Nízkoafinitní klony T-ly se mohou stát základem pro rozvoj autoimunity PAE buňky (peripheral antigen expresing cells) – zprostředkují v thymu setkání tkáňově specifických Ag + T-ly PAE buňky (peripheral antigen expresing cells) – zprostředkují v thymu setkání tkáňově specifických Ag + T-ly___________________________________________ V kostní dřeni V kostní dřeni Negativní selekce B-ly, těch, které rozpoznávají Ag přítomné v kostní dřeni Negativní selekce B-ly, těch, které rozpoznávají Ag přítomné v kostní dřeni

11 Periferní tolerance Doplňuje toleranci centrální Doplňuje toleranci centrální Selhání je vlastní příčinou rozvoje autoimunity Selhání je vlastní příčinou rozvoje autoimunity Probíhá ve tkáních a uzlinách Probíhá ve tkáních a uzlinách Udržována různými způsoby: Udržována různými způsoby: Klonální delece – autoreaktivní klony likvidovány apoptózou Klonální delece – autoreaktivní klony likvidovány apoptózou Klonální anergie – k rozpoznání autoAg chybí kostimulační signál…funkční útlum Klonální anergie – k rozpoznání autoAg chybí kostimulační signál…funkční útlum

12 Klonální ignorance – neschopnost rozpoznat autoAg, zvláště ty, které se vyskytují jen v malém množství Klonální ignorance – neschopnost rozpoznat autoAg, zvláště ty, které se vyskytují jen v malém množství Suprese – autoreaktivní T-ly potlačeny T-lyCD8+ (cytokiny), antiidiotypové Ab, nejdůležitější mechanismus Suprese – autoreaktivní T-ly potlačeny T-lyCD8+ (cytokiny), antiidiotypové Ab, nejdůležitější mechanismus_________________________________________ Funkčně anatomické bariéry….imunoprivilegované oblasti Funkčně anatomické bariéry….imunoprivilegované oblasti CNS, testes CNS, testes

13 PŘÍČINY VZNIKU AUTOIMUNITY K prolomení mechanismů, které udržují autotoloranci – několik faktorů, obvykle kombinace K prolomení mechanismů, které udržují autotoloranci – několik faktorů, obvykle kombinace Vnitřní faktory (genetické) Vnitřní faktory (genetické) Vnější faktory (zevního prostředí) Vnější faktory (zevního prostředí) Důkaz: imbrední kmeny myší – pouze část populace onemocní Důkaz: imbrední kmeny myší – pouze část populace onemocní Stejné klinické onemocnění….způsobeno u různých jedinců různými faktory x stejný genetický defekt…různá klinická manifestace Stejné klinické onemocnění….způsobeno u různých jedinců různými faktory x stejný genetický defekt…různá klinická manifestace

14 Faktory vnitřní - genetické Studium jednovaječných dvojčat – podobný výskyt onemocnění (25-70%), výskyt autoimunit v rodinách Studium jednovaječných dvojčat – podobný výskyt onemocnění (25-70%), výskyt autoimunit v rodinách Hlavní vnitřní faktory jsou: Asociace s HLA – je známa asociace choroby + určitého typu HLA I. i II.tř. Asociace s HLA – je známa asociace choroby + určitého typu HLA I. i II.tř. Repertoár TcR, způsob prezentace Ag Repertoár TcR, způsob prezentace Ag Relativní riziko – kolikrát častěji jedinec s určitým typem HLA onemocní Relativní riziko – kolikrát častěji jedinec s určitým typem HLA onemocní Bezcenné pro dg účely (kromě Bechtěrevovy choroby) Bezcenné pro dg účely (kromě Bechtěrevovy choroby)

15 HLA B27 HLA B27 m.Bechtěrev, RR 87,4 m.Bechtěrev, RR 87,4 HLA DR2 HLA DR2 Goodpastuerův sy, RR 15,9 Goodpastuerův sy, RR 15,9 Roztroušená skleróza, RR 4,8 Roztroušená skleróza, RR 4,8 HLA DR3 HLA DR3 Graves-Basedowova choroba, RR 3,7 Graves-Basedowova choroba, RR 3,7 SLE, RR 5,8 SLE, RR 5,8 Celiakie Celiakie Myasthenia gravis, RR 2,5 Myasthenia gravis, RR 2,5 HLA DR4 HLA DR4 Revmatoidní artritida, RR 4,2 Revmatoidní artritida, RR 4,2 Pemphigus, RR 14,4 Pemphigus, RR 14,4

16 Geny kódující cytokiny Geny kódující cytokiny Deficit, nebo nadbytek určitého cytokinu – narušená rovnováha Th1 x Th2 Deficit, nebo nadbytek určitého cytokinu – narušená rovnováha Th1 x Th2 Vnímavost pro autoimunity – geny pro TNF, IL-10 Vnímavost pro autoimunity – geny pro TNF, IL-10

17 Geny řídící apoptózu Geny řídící apoptózu Při poruše apoptózy nedochází k dostatečnému odstraňování autoreaktivních klonů T-ly Při poruše apoptózy nedochází k dostatečnému odstraňování autoreaktivních klonů T-ly Mutace v genech Fas, FasL…příčinou rozvoje autoimunity Mutace v genech Fas, FasL…příčinou rozvoje autoimunity Příklad: SLE – autoAb proti jaderným Ag, pacienti mají zesíleny apoptotické procesy a vyšší hladinu TNFα (vyvolává apoptózu). Apoptotická tělíska: Příklad: SLE – autoAb proti jaderným Ag, pacienti mají zesíleny apoptotické procesy a vyšší hladinu TNFα (vyvolává apoptózu). Apoptotická tělíska: Fagocyty Fagocyty Dendritické buňky…Th1 odpověď, cytotoxická Dendritické buňky…Th1 odpověď, cytotoxická

18 Asociace s imunodeficity Asociace s imunodeficity Primární i sekundární Primární i sekundární Deficit IgA – autoimunita 2x častěji Deficit IgA – autoimunita 2x častěji Faktory hormonální Faktory hormonální Většina autoimunit – ženy Většina autoimunit – ženy Změny v průběhu autoimunitního onemocnění – dospívání, těhotenství, porod Změny v průběhu autoimunitního onemocnění – dospívání, těhotenství, porod

19 Výsledky dlouholetých studií: Výsledky dlouholetých studií: Sjögrenův sy – prakticky výlučně ženy Sjögrenův sy – prakticky výlučně ženy SLE, sklerodermie, autoim. štítné žlázy – 80% ženy SLE, sklerodermie, autoim. štítné žlázy – 80% ženy RA, RS, sarkoidózy – více než 50% ženy RA, RS, sarkoidózy – více než 50% ženy Ulcerózní kolitida, Wegenerova granulomatóza – spíše muži Ulcerózní kolitida, Wegenerova granulomatóza – spíše muži__________________________________________ Ve výzkumu – myší modely, u lidí výsledky rozporné

20 Pohlavní hormony ovlivňují imunitní odpověď – estrogen, progesteron, testosteron Pohlavní hormony ovlivňují imunitní odpověď – estrogen, progesteron, testosteron Příklad: Příklad: RS, RA – zlepšení nemoci ve 3.trimestru těhotenství, exacerbace po porodu RS, RA – zlepšení nemoci ve 3.trimestru těhotenství, exacerbace po porodu SLE – zhoršení během těhotenství SLE – zhoršení během těhotenství Vysvětlení - v těhotenství fyziologické změny v populacích Th1 a Th2 …zvyšuje se aktivita Th2 a je tlumena Th1…proto exacerbace SLE (mechanismus Th2) a zlepšení RS, RA (mechanismus Th1) Vysvětlení - v těhotenství fyziologické změny v populacích Th1 a Th2 …zvyšuje se aktivita Th2 a je tlumena Th1…proto exacerbace SLE (mechanismus Th2) a zlepšení RS, RA (mechanismus Th1)

21 Mikrochimérismus – podíl na vzniku autoimunity během (nebo po) těhotenství Mikrochimérismus – podíl na vzniku autoimunity během (nebo po) těhotenství V krvi matky buňky plodu – z poloviny jiného genotypu – rozvoj imunitní reakce V krvi matky buňky plodu – z poloviny jiného genotypu – rozvoj imunitní reakce Receptory pro estrogen na Receptory pro estrogen na Monocytyech Monocytyech NK NK T-ly, zvláště paměťových T-ly, zvláště paměťových

22 Faktory vnější Ze zevních faktorů okolního prostředí se na rozvoji autoimunity nejvíce uplatňují Ze zevních faktorů okolního prostředí se na rozvoji autoimunity nejvíce uplatňují Infekce Infekce Stres Stres Léky + jiné chemikálie Léky + jiné chemikálie ÚV záření ÚV záření

23 Vliv infekcí na rozvoj autoimunity Největší podíl na indukci autoimunitní reaktivity Největší podíl na indukci autoimunitní reaktivity Dosud nenalezen žádný konkrétní mikroorganismus asociovaný s konkrétní autoimunitou (jen podezření) Dosud nenalezen žádný konkrétní mikroorganismus asociovaný s konkrétní autoimunitou (jen podezření) Projevy onemocnění až po dlouhé době po prodělané infekci Projevy onemocnění až po dlouhé době po prodělané infekci

24 Infekce působí na rozvoj autoimunity různými způsoby, které se mohou kombinovat: Infekce působí na rozvoj autoimunity různými způsoby, které se mohou kombinovat: Infekce odkryje pro imunitní systém Ag jinak nedostupné = kryptické Ag – intracelulární nebo z imunoprivilegované oblasti: autoimunitní reakce zahájena na nejslabším místě (=epitop odktytý infekcí)…prohlubuje se místní zánět a odhalují se tak další Ag…proti nim další autoimunitní reakce. Jev se označuje jako „determinant spreading“ Infekce odkryje pro imunitní systém Ag jinak nedostupné = kryptické Ag – intracelulární nebo z imunoprivilegované oblasti: autoimunitní reakce zahájena na nejslabším místě (=epitop odktytý infekcí)…prohlubuje se místní zánět a odhalují se tak další Ag…proti nim další autoimunitní reakce. Jev se označuje jako „determinant spreading“ Intramolekulový – RS, myelinový bazický protein (MBP) Intramolekulový – RS, myelinový bazický protein (MBP) Intermolekulový - SLE Intermolekulový - SLE

25 Prezentace peptidů na HLA II.tř – vlivem zánětlivých cytokinů Prezentace peptidů na HLA II.tř – vlivem zánětlivých cytokinů Exprese kostimulačních molekul – vlivem zánětlivých cytokinů, stimulace anergických autoreaktivních lymfocytů Exprese kostimulačních molekul – vlivem zánětlivých cytokinů, stimulace anergických autoreaktivních lymfocytů Infekční mikroorganismus může vyvolat tvorbu autoAb mechanismem – molekulární mimikry: mikrobiální Ag jsou podobné Ag vlastních tkání Infekční mikroorganismus může vyvolat tvorbu autoAb mechanismem – molekulární mimikry: mikrobiální Ag jsou podobné Ag vlastních tkání Sekvenční – shoda ve složení AK Sekvenční – shoda ve složení AK Strukturní - shoda prostorového uspořádání Strukturní - shoda prostorového uspořádání

26 Shoda v sekvenci AK Shoda v sekvenci AK Gln-Lys-Ser-Gln… Gln-Lys-Ser-Gln… na M proteinu Str.pyogenes na M proteinu Str.pyogenes na myosinu srdeční svaloviny na myosinu srdeční svaloviny Sekvence AK Sekvence AK GAD (dekarboxyláza kys.glutamové)- autoAg DM I.typu GAD (dekarboxyláza kys.glutamové)- autoAg DM I.typu Protein P2-C u virů coxackie B Protein P2-C u virů coxackie B Mikrobiální superantigeny – polyklonální aktivace T a B-ly Mikrobiální superantigeny – polyklonální aktivace T a B-ly superAg se vážou na TCR mimo vazebné místo pro Ag superAg se vážou na TCR mimo vazebné místo pro Ag Retroviry – produkují molekuly superAg, nalezeny u pacientů s DM I.typu Retroviry – produkují molekuly superAg, nalezeny u pacientů s DM I.typu

27 Stresové faktory – uplatňují se prostřednictvím: Stresové faktory – uplatňují se prostřednictvím: Neuroendokrinní osy Neuroendokrinní osy Hormonální dysbalance Hormonální dysbalance Př.: pacienti s RA – Př.: pacienti s RA – zesílena aktivita Th1 zesílena aktivita Th1 Cytokiny: INFγ, IL-2, TNFα Cytokiny: INFγ, IL-2, TNFα Omezené aktivity Th2 (IL-4) Omezené aktivity Th2 (IL-4) Omezena schopnost hypotalamo-hypofyzálního systému stimulovat nadledvinky k tvorbě glukokortikoidů Omezena schopnost hypotalamo-hypofyzálního systému stimulovat nadledvinky k tvorbě glukokortikoidů

28 AUTOPROTILÁTKY Přirozené autoAb…IgM, malé množství Přirozené autoAb…IgM, malé množství Patologické autoAb…IgG, vysoké koncentrace Patologické autoAb…IgG, vysoké koncentrace Schopnost poškozovat tkáň Schopnost poškozovat tkáň Jsou prediktivní Jsou prediktivní Autoimunitní onemocnění….široké spektrum autoAb Autoimunitní onemocnění….široké spektrum autoAb autoAb u geneticky příbuzných pacienta s autoimunitou autoAb u geneticky příbuzných pacienta s autoimunitou Obtížná interpretace laboratorních výsledků Obtížná interpretace laboratorních výsledků


Stáhnout ppt "Autoimunitní imunopatologické stavy. Úvod Úvod Indukce tolerance Indukce tolerance Příčiny vzniku autoimunity Příčiny vzniku autoimunity Autoprotilátky."

Podobné prezentace


Reklamy Google