Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Prezentace se nahrává, počkejte prosím

ZÁKLADY FARMAKOKINETIKY. FARMAKOKINETIKA popisuje vliv organismu na léčivo osud léčiva v organismu jak se mění časový průběh koncentrací léčiva v plazmě.

Podobné prezentace


Prezentace na téma: "ZÁKLADY FARMAKOKINETIKY. FARMAKOKINETIKA popisuje vliv organismu na léčivo osud léčiva v organismu jak se mění časový průběh koncentrací léčiva v plazmě."— Transkript prezentace:

1 ZÁKLADY FARMAKOKINETIKY

2 FARMAKOKINETIKA popisuje vliv organismu na léčivo osud léčiva v organismu jak se mění časový průběh koncentrací léčiva v plazmě zabývá se ději: absorpce distribuce eliminace (metabolizace & exkrece)

3 Rozvoj farmakokinetiky analytické metody – umožnily stanovit velmi nízké koncentrace léčiv v tělesných tekutinách (imunoassay, HPLC, GC…) výpočetní technika (PC software) potřeby praxe – 60. léta: epidemie digoxinové toxicity ve VB → zlepšilo se dávkování léčiv u indiv. pacientů (se SS, novorozenců, těhotných žen…) → terapeutický drug monitoring

4 ABSORPCE def. jako přechod léčiva biologickými membránami z místa aplikace do krevního oběhu v někt. pří. se neuplatní → inhalace aerosolů bronchodilatancií, systémová i.v. aplikace, tj. přímo do krevního oběhu ovlivněna: fyz.chem. vlastnostmi léčiva, koncentrací léčiva, pH prostředí, velikostí absorpční plochy, cirkulací v mí. podání

5 Cesty transportu léčiv

6 Dutina ústní a sublinguální absorpce sliznice dutiny ústní – silně prokrvená, tenká epitelová vrstva, lipidová bariéra → vstřebání především lipofilních léčiv př. nitroglycerin (NTG) – rychlejší, kompaktnější absorpce nežli ze žaludku a střeva → doporučení: nepolykat tbl. ani sliny apomorfin, fentanyl, tramadol

7 Žaludek kyselé prostředí, pH = 1-3 rozklad některých léčiv → enterosolventní obal usnadňuje absorpci slabých kyselin (paracetamol, salicylany, barbituráty) potlačením jejich disociace ion trapping bazických látek může vést i k vylučování parenterálně podaných léčiv do žaludku (morfin) vyprázdnění žaludku má T 1/2 cca 30 min

8 Tenké střevo hlavním místem vstřebání většiny p.o. podaných léčiv (zejm. proximální ijejunum) především vstřebání lipidovou difúzí přenašečové systémy (levodopa – přenašeč pro Phe, 5-FU – přenašeče pro U a T, Ca – vit. D- dependentní přenašeč), Fe absorpční plocha (řasy, klky, mikroklky) cca 200 m 2 pH = 5-8, slabé K a B se vstřebávají dobře, silné K (pKa = 3) a silné B (pKa > 10) hůře účinek větš. léčiv se dostaví do min (p.o)

9 Tlusté střevo, rectum absorpce z tlustého střeva méně významná – malá absorpční plocha, hutný obsah omezuje kontakt se sliznicí rektum – nevelká, ale dobře prokrvená absorpční plocha léčivo podané per rectum se vyhne kyselému obsahu žaludku, střevním enzymům a částečně i metab. 1. průchodu játry nástup účinku za minut

10 Absorpce léčiv v plicích plíce – místem absorpce i eliminace inhalačních celkových anestetik velká rychlost dějů ← velká plocha plic m 2, bohaté prokrvení, slabá membr., hnací silou rozdíl parciál. tlaků mezi alveolem a krví inhalační antiastmatika (cca 1-5 μm částice) – nástup úč. do 2-5 minut (absorpce difúzí), kromoglykát sodný

11 Absorpce kůží léčiva obvykle aplikovaná na kůži pro lokální působení většina léčiv se neporušenou kůží absorbuje špatně pro nedostatečnou lipofilitu léčebné využití našly transdermální formy estrogenů, NTG, skopolaminu (emeze), nikotinu (odvykání kouření)

12 Absorpce po parenterálním podání intramuskulární (i.m.) a podkožní (s.c.) většinou efekt rychleji než po p.o. podání, po i.m. podání než po s.c. (← lepší prokrvení svalů) výhoda: není metab. 1. průchodu játry, relativně rychlý nástup účinku nevýhoda: bolestivost, riziko tkáň. nekróz, mikrobiální kontaminace, poškození nervů, Hoigné sy.

13 DISTRIBUCE přesun léčiva ze systémové cirkulace do tkání nebo tělesných tekutin rychlost závisí: propustnosti kapilár rozsahu vazby léčiva na plazmatické proteiny místních rozdílech pH průtoku krve tkáněmi rozpustnosti v tucích specif. tkáň. bariérách (HEB, placenta, krev- testes)

14 Propustnost kapilár endotelové bu. (mají mezibu. póry, umožňují „bulk flow“ palzm. vody s nízkoMr léčivy) – velikost molekuly určuje rychlost přesunu přes kapiláru vysoce lipofilní látky obvykle již po 1. průtoku tkání vytvoří rovnováhu krev/tkáň velké molekuly mohou přecházet pinocytózou těsné spoje (endotel CNS)→ základ HEB

15 Vazba na plazmatické proteiny jen málo léčiv rozpuštěno v plazmatické vodě → většina ve vazbě na plazmat. mol. kyselá léčiva – vázaná zejm. na albumin zásadité l. – hl. lipoproteiny, β-globulin, α 1 - kyselý glykoprotein jen volné léčivo může: prostoupit stěnou kapilár, být metabolizováno a vylučováno, vázat se např. na receptor a vyvolat účinek

16 Distribuce léčiv do tělesných tekutin a tkání Prostor (oddělení) těla Objem cca (l/kg)Převážná distribuce do daného prostoru Krevní plazma0,04-0,05Heparin, warfarin, tolbutamid ETC (včetně plazmy) 0,2Gentamicin Celková tělesná voda 0,6Ethanol Tuková tkáň0,2-0,35DDT, thiopental Kosti0,07Fluoridy

17 Tělesné kompartmenty

18 Distribuce léčiv silná vazba na plazmatické proteiny (↓ intenzita, oddálení, prodloužení účinku léčiva) zdánlivý distribuční objem (V d ) nehomogenní distribuce (vazba na plazmat. proteiny ↓ V d, vazba na extravaskulární tkáně ↑ V d ) akumulace léčiv (chlorpromazin, chlorochin – sítnice, tetracykliny – kosti…)

19

20 ELIMINACE proces, při kterém se odstraňuje aktivní forma léčiva z organismu

21 ELIMINACE se dělí na METABOLISMUS (chemická přeměna molekuly léčiva) a EXKRECI (vyloučení léčiva z organismu) rychlost, jakou je léčivo eliminováno z organismu je funkcí metabolismu i exkrece je popisována f.-kinetickými parametry:  eliminační poločas (T 1/2 )  systémová clearance (CL, ml.čas -1 )

22 METABOLIZACE dochází k chemické přeměně molekuly léčiva → tvorba látek s: a.výrazně redukovanou farmakologickou aktivitou (pentobarbital) b.s přibližně stejnou aktivitou (metamfetamin→amfetamin, diazepam→nordiazepam→oxazepam) c.výrazně potencovanou aktivitou (proléčiva~prodrugs, enelapril→enelaprilát)

23 METABOLIZACE ENDOGENNÍCH LÁTEK transfer vodíku H vysoká substrátová specifita METABOLIZACE XENOBIOTIK inzerce kyslíku do substrátu nízká substrátová specifita každý ze systémů řízen jiným způsobem (endogenní l. – operonová teorie, metabolismus xenobiotik indukovatelný, u každého léčiva jinak)

24 Monooxydázový systém – MFO – mixed function oxygenase na cytosolové straně endoplazmatického retikula JATERNÍ MFO: 1.flavoprotein (NADPH cytochrom P450 reduktasa) 2.hemoprotein (CYP 450) 3.lipidové komponenty (fosfatidylcholin) 2 molekuly kyslíku a léčivo → z reakce vystupuje –OH léčivo a voda

25 CYP 450 systém

26

27 2 FÁZE BIOTRANSFORMACÍ I. FÁZE, tzv. nesyntetická – zahrnuje oxidace, redukce a hydrolýzu II. FÁZE, tzv. syntetická, konjugační (konjugace – navázání endogenní komponenty) některá léčiva vstupují přímo do II. fáze metabolizace, jiná mohou být exkretována bez konjugace

28 I. FÁZE zavedení polární funkční skupiny do molekuly léčiva (-OH, -NH 2, -COOH) rce. ve většině případů katalyzovány monooxygenázovým systémem CYP 450 OXIDAČNÍ REAKCE: –hydroxylace(pentobarbital→hydroxypentob.) –O-dealkylace (kodein→morfin) –O-deaminace (amfetamin→fenylpropan) –N-oxidace (imipramin, morfin) –oxidace alif. alkoholů (ethanol→acetaldehyd→k.octová)

29 I. FÁZE MINORITNÍ REDUKČNÍ REAKCE: –reduktázy – výskyt v ER i cytosolu; navíc MO v ileu a kolon bohaté na reduktázy → mohou přispívat k metabolismu xenobiotik –zejm. azoredukce (prontosil→sulfanilamid) –nitro-redukce, redukce aldehydů, ketolátek HYDROLYTICKÉ REAKCE: –většina enzymů vně ER, kdekoli - hydrolázy –AChE, BuChE, amidázy

30 II. FÁZE - KONJUGACE konjugace reaktivní skupiny s endogenní molekulou: –k. glukuronová, sulfát, glycin, acetát, glutathion, aminokyseliny zisk téměř vždy farmakologicky neaktivního, hydrofilního metabolitu

31 TYPY KONJUGAČNÍCH REAKCÍ

32 GLUKURONIDOVÁ KONJUGACE nejčastější metabolická reakce substráty obsahují –OH, -NH-, -COOH skupiny katalyzuje je UDP- glukuronyltransferáza – přítomná v játrech, ledvinách, střevě, plicích kofaktorem kys. glukuronová metabolity se exkretují do žluči a tenkého střeva odkud se mohou znovu resorbovat

33 SULFÁTOVÁ KONJUGACE 2. nejdůležitější syntetická reakce v bu. cytoplazmě enzym: sulfotransferáza kofaktorem je 3-fosdoadenosin-5- fosfosulfát (PAPS) saturabilní ← výsledek deplece PAPS např. ASA, steroidy, methyldopa

34 N-ACETYLACE enzym N-acetyltransferáza – přítomná v bu. cytoplazmě mnoha tkání (játra, střeva, ledviny, plíce, placenta) kofaktorem je acetyl-CoA polymorfismus: rychlí a pomalí metabolizátoři isoniazidu acetylderiváty sulfonamidů → nízká rozpustnost ve vodě → precipitace a krystalurie (prevencí dostatečný příjem tekutin)

35 METHYLACE, KONJUGACE S GLUTHATHIONEM, AMINOKYSELINAMI METHYLACE: enzym methyltransferasa – v cytosolu a ER mnoha orgánů; kofaktorem S- adenosylmethionin; různé N-, O-, S-methyl deriváty tvořeny různými methyltransferázami (COMT) GLUTATHIONOVÁ KONJUGACE: typické pro aromatické sloučeniny; N-acetylcysteinové deriváty → exkrece močí AMINOKYSELINOVÁ KONJUGACE: zejm. karboxylové kyseliny; konjugace s glycinem, taurinem, glutaminem, ornithinem

36 Faktory ovlivňující biotransformaci léčiv i.věk ii.farmakogenetické aspekty iii.mezidruhové rozdíly iv.patologické stavy v.pohlaví vi.potrava vii.současné podání více léčiv viii.intestinální mikroflóra

37 EXKRECE vylučování léčiv z organismu do vnějšího prostředí probíhá podle obecných zákonitostí přechodu látek přes biologické membrány nejdůležitější cestou jsou ledviny, dále exkrece do žluči, sliznicí střev, plícemi, mateřským mlékem, menší význam má exkrece slinami, slzami a potem

38 RENÁLNÍ EXKRECE ledviny – hlavní exkreční orgán řady léčiv, zvl. hydrofilních 4 procesy renální exkrece léků: 1.glomerulární filtrace 2.aktivní tubulární sekrece 3.pasivní tubulární reabsorpce 4.aktivní tubulární reabsorpce

39 Glomerulární filtrace (GF) hydrostatický tlak hnací silou ultrafiltrace plazmy → primární moč (zdravý dospělý asi 120 ml/min) renální exkreci léčiva GF určuje: velikost molekuly a vazba na plazmatické proteiny fenestrace v endothelu kapilár umožní prostup mol. cca D, léčiva vázaná na bí., zejm albumin (Mr = D) bariérou tém. neprocházejí (heparin, dextran) → GF léčiv vysoce vázaných na albumin je jen málo účinná

40 Glomelurální filtrace

41 Pasivní tubulární reabsorpce reabsorpce 99% primární moči v renálních tubulech → konc. gradient pro zpětnou difúzi léčiva z lumen tubulu do cirkulace vysoce lipofilní léčiva – dobrý prostup, až z 99% reabsorbována pasivní difúzí → vylučována ledvinami velmi pomalu vysoce polární léčiva (digoxin, aminoglykosidová atb) prostupují tubuly minimálně → významná renální exkrece mnohá léčiva slabé kyseliny či baze → jejich ionizace a prostupnost tubuly závisí na pH moče (alkalizace moči NaHCO 3 ↑v elimin. barb., ASA)

42 Pasivní tubulární reabsorpce

43 Aktivní tubulární sekrece na plazmatické (krevní) straně buněk prox. tubulu existují 2 nezávislé sekreční systémy: A.pro organické anionty (např. PEN, cefalosporiny, salicyláty…) B.pro organické kationty (např. morfin, dopamin, amilorid, thiamin…) slabé kyseliny mohou soutěžit o aktivní tubulární transport, který je saturabilní (př. PEN a probenecid)

44 Souhrn sekrečních a reabsorbčních dějů v proximálním tubulu

45 Aktivní tubulární reabsorpce probíhá v proximálních tubulech např. pro ionty, aminokyseliny, glukózu transportní systémy jsou na luminální straně buňky kyselina močová – podléhá v proximálním tubulu aktivní sekreci i aktivní reabsorpci

46 JATERNÍ EXKRECE přestup: krev→játra → játra→žluč endotel jaterních sinusoidů velmi porózní → léčiva s menší Mr než albumin snadno dosahují extracelulárního prostoru; do hepatocytů pronikají léčiva aktivním transportem a lipidovou difúzí exkrece léčiv do žluči → aktivní transportní systémy na kanalikulární membráně hepatocytu (transportéry: a) aniontů, b) kationtů, c) neionizovaných molekul, d) těžkých kovů)

47 ENTEROHEPATÁLNÍ CIRKULACE některá léčiva sekretovaná do žluče se pasivně reabsorbují v tenkém střevě šetří endogenní l. (ŽK, vit. D, B 12, k. listovou, estrogeny) a prodlužuje účinek léčiv (morfin, fenytoin, TTC) aktivní uhlí, cholestyramin → mohou cirkulaci přerušit mnoho léčiv ve střevě ve formě konjugátů, např. s k. glukuronovou → β-glukuronidázy, sulfatázy MO

48 EXKRECE PLICEMI některé plyny a páry → vylučování primárně prostou difúzí rychlost eliminace dána rychlostí dýchání, průtokem krve plicemi, rozpustností l. v krvi –oxid dusný→ málo rozpustný v krvi, vylučován rychle, tém. rychlostí, kterou krev dodává látku do plic → rychlé probuzení z narkózy –ether → vysoce rozpustný, velké depo v krvi → pomalé probuzení z narkózy, pomalý úvod do anestezie –plicní exkrece ethanolu využívá dopravní policie

49 EXKRECE DO MLÉKA nejvýznamnější lipidová difúze látek rychle pronikají lipofilní látky pH mateřské mléka cca 7,0 → kumulování slabých bazí (morfin, beta blokátory…), u slabých kyselin naopak rovněž aktivní transport (ranitidin) kojení může bránit vzniku „abstinenčního syndromu“ u novorozenců matek léčených např. fenobarbitalem léčivo může kontraindikovat kojení

50 EXKRECE POTEM A SLINAMI hlavně lipidová difúze přes epitelové bb. žláz difúze vodními póry (malé molekuly, př. urea) aktivní transport je sporný stanovení hladin léčiv ve slinách (bezbolestné, korelace s hla. volné plazmat. frakce léčiva, např. fenytoin) léčivo eliminované slinami → „chuť“ léčiva po i.v. podání exkrece léčiv a metabolitů potem → dermatitidy

51 FARMAKOKINETIKA (FK) MATEMATICKÝ POPIS OSUDU LÉKU V ORGANISMU

52

53 Lineární (nesaturační) FK FK většiny léčiv podaných v terapeutických dávkách řídí se kinetikou 1. řádu rychlost děje je přímo úměrná koncentraci léčiva (GF, biotransformace) nebo koncentračnímu rozdílu (difúze) rychlost děje vyjadřuje jeho poločas T 1/2, např. T 1/2 absorpce, T 1/2 eliminace

54 Př. poklesu plazmatických koncentrací i.v. podané látky rychle distribuované a vylučované výhradně glomerulární filtrací v ledvinách

55 Nelineární (saturační) FK kinetika 0. řádu; méně častá děj probíhá konstantní rychlostí např. při saturaci nosičového systému, biotransformačního enzymu

56 Nelineární (saturační) FK

57 Vztah mezi dávkou a plazmatickou koncentrací léku  LINEÁRNÍ FK: přímá úměra mezi dávkou léku a jeho plazmat. koncentrací v odpovídajícím časovém intervalu po podání např. dvojnásobná dávka → dvojnásobné zvýšení plazmat. koncentrací v ustáleném stavu u daného jedince  NELINEÁRNÍ FK: se řídí kinetikou 0. řádu, např. eliminace EtOH, fenytoinu, salicylátů po vyšších dávkách malé zvýšení dávky → velké zvýšení koncentrací → riziko předávkování!!!

58 Kinetika 1. řádu (lineární) a 0. řádu (nelneární)

59 FK pojmy FK model – nejjednodušší hypotetická struktura, v níž je časový průběh konc. léčiv podobný jako v plazmě reálného organismu (při f-ter. vystačíme většinou s 1- až 2- kompartmentovým modelem) kompartment (oddíl) – jednotka o urč. objemu, ve které je lék rovnoměrně rozptýlen; rychlostní konstanty vyjadřují rychlost přesunu léku mezi kompartmenty

60 Schéma p.o. a i.v. podání – 1-kompartmentový model

61 Schéma extravaskulárního p.o. podání a i.v. podání – 2 – kompartmentový model

62 FK pojmy distribuční fáze α – pokles plazmat. hladin léku způsobený –eliminací (exponenciála b) –distribucí (přesun z plazmy do tkání (exponenciála a) eliminační fáze β – projev eliminace léku, jehož distribuce už skončila centrální kompartment – odpovídá v reálném org. obvykle krvi a dobře prokrveným orgánům (srdce, játra, ledviny) periferní kompartment – hůře prokrvené tkáně (svaly, tuk)

63 distribuční fáze α distribuční fáze β

64 Absorpce a biologická dostupnost ABSORPCE BIOLOGICKÁ DOSTUPNOST (BIOAVAILABILITY) – určuje, jaký podíl léčiva z podaného LP se dostane do systémového řečiště BAV 0,5 znamená, že ½ léčiva z tablety dosáhla syst. oběhu a je schopná účinku neúplná BAV (špatný rozpad tbl., degradace…) BAV je 100% po i.v. podání

65 AUC (area under the curve, plocha pod křivkou) používá se k výpočtům F AUC je po stejné dávce a úplné BAV stejně veliká, nezávisle na způsobu podání F = AUC p.o./AUC i.v. …hodnota BAV TESTY BIOEKVIVALENCE (BAV)  porovnání různých firemních LP s obsahem stejného léčiva podaného shodným způsobem → generikum a originální LP

66

67 Absorpční konstanta K a vyjadřuje rychlost absorpce konstanta 1. řádu, má rozměr [hod -1 ] poločas absorpce (hod) = 0,693/ K a velikost Ka ovlivní tvar, ale ne velikost AUC retardované lékové formy: často mají jinou farmakokinetiku, např. 0. řádu LAG TIME –interval mezi podáním léčiva a objevením se léčiva v systémové krvi

68 Distribuční objem V d „zdánlivý distribuční objem“ fiktivní objem, ve kterém by se při rovnoměrném rozptýlení léčiva vytvořila stejná koncentrace jako v plazmě výpočet (1-kompartmentový model: V d = D/c o  D – dávka (i.v.)  c o - plazmatická koncentrace v čase 0

69 Distribuční objem V d V d léčiv jen vzácně odpovídá objemu reálných prostorů, odchylky dány nehomogenností distribuce l. s velmi malým Vd (0,04 - 0,1 l/kg) jsou převážně v krvi (rozsáhlá vazba na plazm. proteiny, např. warfarin) Vd 0,2 l/kg převážně v extracelulární tek. Vd 0,6 l/kg v celkové tělesné vodě (EtOH)

70 Klinický význam Vd → určení nárazové dávky při pravidelném dávkování léčiv s dlouhým poločasem by dosažení ustálených koncentrací trvalo neúměrně dlouho nárazová dávka (loading dose, LD): naplněním Vd rychle navodí žádoucí terapeutickou koncentraci LD = Vd. Css Css - je požadovaná koncentrace v ustáleném stavu

71

72 Příklad: U nemocného s astmatem s Vd theofylinu 35 l chceme rychle dosáhnout c ss 15 mg/l; jaká bude nárazová dávka? LD theofylinu = 35 l x 15 mg/l = 525 mg

73 Celková clearance léčiva CL objem krve nebo plazmy, který se za časovou jednotku úplně očistí od sledované látky všemi eliminačními procesy rozměr: objem za čas (l.h -1 ), (ml.min -1 ) CL = rychlost eliminace/koncentrace vyjadřuje schopnost organismu vylučovat léčivo všemi eliminačními orgány a cestami (ledviny, plíce, pot, játra…)

74 Klinický význam CL → odhad udržovací dávky léčiva při opakovaném podání nebo při kontinuální infúzi rychlost dávkování R o = CL x c ss při poklesu CL ne polovinu (např. při renální poruše) → k dosažení požadované c ss je nutné snížit dávkování na polovinu CELKOVÁ CLEARANCE I.RENÁLNÍ II.EXTRARENÁLNÍ (ZEJM. JATERNÍ)

75 Příklad: U astmatika chceme udržet plasmatickou koncentraci c ss theofylinu 15 mg/l. Předpokládaná CL = 3 l/kg (průměrná populační hodnota CL z tab. pro nekuřáka, 73 let).

76 Řešení: rychlost dávkování: R o = CL x c ss = 3 l/kg x 15 mg/l = 45 mg/h zdůvodnění: za 1 hod jsou očištěny od léku 3 l plazmy. Protože 1 l plazmy obsahuje 15 mg léku, vyloučí se 45 mg za 1 hod. K udržení c ss je nutné 45 mg léku opět dodat (i.v. infúzí nebo intermitentně tabletami).

77 Biologický poločas T 1/2, eliminační konstanta K e K e (rozměr h -1 nebo min -1 ) vyjadřuje rychlost eliminace jako podíl z léčiva přítomného v těle vyloučený za časovou j. názornější je vyj. K e pomocí T 1/2 biologický poločas (poločas eliminace) T 1/2, T 0,5 je doba, za kterou poklesne množství léčiva v těle na ½. Také hladina farmaka v plazmě klesne na ½, u 2- kompartmentového modelu toto platí v eliminační β fázi

78 Vztah mezi K e a T 1/2 T 1/2 = 0,693/ K e = 0,7/ K e naopak K e = 0,693/ T 1/2 = 0,7/ T 1/2 biol. poločas odráží změny dvou hlavních primárních FK parametrů a CL: T 1/2 = 0,693 x V d / CL T 1/2 se tedy prodlužuje v důsledku poklesu CL nebo zvětšení V d

79 Klinický význam T 1/2 T 1/2 vyjadřuje pokles plazmatických hladin v eliminační fázi za dobu 4 – 5 biol. poločasů se ↓ hladina o cca 95%, eliminace je téměř skončena při opakovaném podání nebo při infúzi stálou rychlostí se c ss dosáhne za dobu poločasů Př. hodnot T 1/2 :  dopamin: 2-5 min (podává se v i.v. infúzi)  penicilin: min  digoxin: 36 hod (1,5 dne)  amiodaron: cca 1 měsíc

80 Děkuji Vám za pozornost! případné dotazy ráda zodpoví:


Stáhnout ppt "ZÁKLADY FARMAKOKINETIKY. FARMAKOKINETIKA popisuje vliv organismu na léčivo osud léčiva v organismu jak se mění časový průběh koncentrací léčiva v plazmě."

Podobné prezentace


Reklamy Google