Neuroimunitní onemocnění

Prezentace na téma: "Neuroimunitní onemocnění"— Transkript prezentace:

1 Neuroimunitní onemocnění
MUDr. Jiří Piťha neurologická klinika FNKV a 3. LF UK

2 Neuroimunologie hraniční obor, zabývající se vztahem mezi nervovým a imunitním systémem za fyziologických a patologických podmínek vzájemný vztah: společné receptory produkce neuromediátorů, cytokinů, inervace imunitních orgánů….

3 Klinické souvislosti psychoneuroimumunogie
imunitní dysregulace při difusní cerebrální lezi chronický únavový syndrom autoimunitní onemocnění

4 Autoimunitní onemocnění a neurologická onemocnění s imunitní účastí
primární: roztroušená skleróza, myasthenia gravis, zánětlivé polyneuropatie, zánětlivé myopatie... sekundární: vaskulititdy, neurologické projevy SLE, paraneoplastická onemocnění...

5 Roztroušená skleróza mozkomíšní (RS)
chronické neurologické onemocnění s autoimunitní účastí (autoimunitní zánět - demyelinizace, leze oligodendrocytů axonální leze) nejčastější invalidizující onemocnění z neurologických příčin u mladších pacientů obrovský pokrok v poznání imunopatogeneze a ověření účinků „DMD“ terapie v kontrovaných studiích i v praxi

6 Epidemiologie RS nejobvyklejší začátek nemoci mezi 20-30 lety
převaha žen k mužům cca 2:1 prevalence v ČR cca 100/ obyvatel (ve skutečnosti nepochybně preval. vyšší) genetická dispozice

7 Perivaskulární zánět v CNS

8 Axonal Transection in active MS lesions
SMI-32 (non-phosphorylated neurofilament) -demyelinated axons and swellings Trapp et al., NEJM 338, 278 (1998)

9 Patogeneze RS

10 Diagnostika -léze rozeseté v čase a prostoru
 klinický obraz poruchy zraku, citlivosti, hybnosti, sfinkterových funkcí, rovnováhy a koordinace, kognitivních funkcí, únava, deprese  pomocné vyšetřovací metody MRI mozkomíšní mok evokované potenciály Časná diagnostika

11 Diagnostická kriteria McDonald 2001
klin. diagnóza: min. 2 ataky, 2 leze 1 ataka, 2 klinické symptomy - podpora MR 2 ataky, 1 leze - podpora MR snaha o včasnou dg. : CIS

12 Přirozený průběh onemocnění
90%: RR průběh (z toho 70% SP průběh) 10%: PP průběh rel. benigní x maligní průběh

13 T2, diseminace lézí v mozku, periventrikulárně a v bílé hmotě
MR mozku u RS T2, diseminace lézí v mozku, periventrikulárně a v bílé hmotě

14 Mozková atrofie u RS

15 Vyšetření likvoru průkaz intrathekální imunitní odpovědi nález oligoklonálních pásů (IEF) průkaz intrathekální produkce IgG

16 Evokované potenciály průkaz klinicky němých lezí VEP, BAEP, SEP, MEP

17 Terapie RS terapie akutního stavu - ataky
dlouhodobá terapie k ovlivnění přirozeného průběhu choroby léčba chronické progrese, či maligního průběhu onemocnění symptomatická terapie

18 Terapie akutní ataky dle mezinárodního konsensu: vysoké dávky i.v. (p.o.) methylprednisolonu (3 - 5 gr), následované pozvolným snižováním p.o. prednisonu jiné druhy steroidů jen v případě nesnášenlivosti či nedostupnosti MP

19 Dlouhodobá terapie k ovlivnění přirozeného průběhu choroby
cíl: snížení počtu relapsů (RR) prevence progrese onemocnění (EDSS) zahájení terapie co nejdříve léčba 1. volby: IFN-beta (1a nebo 1b nebo glatiramer acetát (DMD) nebo IVIG léčba 2. volby IVIG léčba 3. volby: klasická imunosuprese

20 Interferon beta - mechanizmus účinku
 snížení produkce IFN-gama, jeho snížení aktivace makrofágů  snížení exprese MHC II molekul  snížení prezentace Ag  snížení exprese adhezivních molekul  snížení lymfocytárního homingu  snížení produkce TNF  zmenšení destrukce tkáně myelinu  snížení produkce NO  zmenšení destrukce tkáně  zlepšení funkce supresorických buněk (nedostatečná u MS)  antiproliferativní efekt (možná jeden z nejdůležitějších)  stimulace produkce neurotrofních faktorů

21

22 Mechanizmus účinku glatiramer acetátu
switch na expanzi T2 buněk s produkcí „protizánětlivých cytokinů“ produkce BDGF navození anergie blokádou kostimulačních signálů účinek navozen později než-li u IF - beta

23 Glatiramer acetát

24 Tereapie refrakterních forem
infuze s cyclofosfamidem (Harvardské schéma) infuze s Mitoxantronem 12mg/m2, podávání jednou měsíčně 6x, nebo po 3 měs. kumulativní dávka 140mg Metotrexát, Cladribin... vysokodávkovaná imunoablace s podporou hematopoetických buněk

25 Symptomatická terapie
léčba spasmu (baclofen, tizanidin, tetrazepam, botulotoxin) bolesti únavy (amantadin, modafinil, aerobní tréning sfinkterovách a sexuálních poruch deprese (antidepresiva SSRI…) kognitivních poruch (kogntiva)

26 Myasthenia gravis je autoimunitní onemocnění s produkcí protilátek proti nikotinovému acetylcholinovému receptoru na postsynaptické membráně nervosvalové ploténky s poruchou funkce a struktury receptorů, což vede k nadměrné svalové slabosti a unavitelnosti

27 Struktura nervosvalové ploténky

28 Imunitně podmíněné poruchy nervosvalového přenosu

29 Epidemiologie prevalence: / 1 mil. obyvatel (v ČR cca pacientů) incidence: 7-10/ 1 mil. obyvatel/ rok asociace s thymomem cca u 15% pacientů převaha postižení mladších žen a starších mužů

30 Experimentální autoimunitní myasthenia gravis (Patrick, Lindstrom, 1973)
aplikace purifikovaného acetylcholinového receptoru, derivovaného z elektrického orgánu rejnoka spolu s adjuvans experimentálnímu zvířeti blokáda nervosvalového přenosu s produkcí protilátek, které pasivně přenesené na další zvíře indukují chorobu

31 Acetylcholinový receptor
transmembránový glykoprotein 5 podjednotek (a1, a2, b, d, e u fetálního typu místo e podjednotka g) MIR je na vrcholu extracelulární části mezi dvěma alfa podjednotkami se sekvencí aminokyselin v pozici

32 Struktura acetylcholinového receptoru

33 Porucha nervosvalového přenosu u myasthenia gravis
funkční blokáda vazby acetylcholinu na receptor protilátkami degradace acetylcholinového receptoru vazbou sousedních receptorů protilátkami (Fab) komplementem zprostředkovaná fokální lýza antigenem modulovaná lysozomální destrukce AChR deficience, alterace junkčních záhybů

34 Autoprotilátky u myasthenia gravis
jsou přítomné v % případů mají imunopatogenní význam (blokující, vázající se, modulující) jejich hladina nekoreluje s tíží a závažností onemocnění

35 Role T buněk v imunopatogenezi myasthenia gravis
produkce autoprotilátek je závislá na T buňkách T buňky myastenických pacientů reagují na acetylcholinový receptor z periferní krve nebo z thymu byly izolovány AChR reaktivní CD buněčné linie

36 Thymus u myasthenia gravis
morfologické změny u mladších pacientů (folikulární hyperplasie, germinální centra, aktivované T a B buňky) exprese antigenních epitopů AChR (zdroj: myoidní buňky thymu) snížení Fas v lymfatických folikulech s abnormální regulací přežívajících lymfocytů příznivý terapeutický efekt thymektomie

37 Schéma normálního a hyperplastického thymu

38 Podskupiny myasthenia gravis (Graves, De Baets, 1993) I II III patologie thymu hyperplasie thymom atrofie věk manifestace do nad 40 asociace s HLA B8, DR B7, DR2 muži : ženy : : :

39 Klinické varianty podle věku: transitorní neonatální juvenilní adultní vyššího věku podle klinické manifestace: fokální ( okulární, „limb girdle“) generalizovaná

40 Klinická charakteristika
nadměrná svalová slabost u unavitelnost akcentovaná po fyzické zátěži fluktuace svalové slabosti během fyziologické činnosti i během klinického vyšetření, cirkadiánní rytmus predilekce postižení svalstva extraokulárního, faciofaryngeálního, šíjového, pletencového (respiračního)

41 Okulární myasthenia gravis

42 Myastenická krize progrese onemocnění, provokující faktory (infekce, operace, léky…) oslabení respiračních svalů subj. dechová tíseň, úzkost pokles MDV, saturace O2, laktát recionální terapeutické postupy

43 Diagnostika klinické vyšetření: testování predilekčně postižených svalových skupin elektrodiagnostické vyšetření : repetitivní stimulace (postaktivační facilitace, exhausce), SF EMG vyšetření protilátek proti AChR ( RIA) CT, MRI mediastina - diagnostika thymomu

44 Repetitivní stimulace

45 Terapie symptomatická - inhibitory acetylcholinesterázy tymektomie
imunomodulační krátkodobá (myastenická krize, rychlá destabilizace, navození klin. remise): plazmaferéza, IVIG, puls steroidů dlouhodobá (k udržení klinické remise) steroidy, imunosupresiva (aza, CyA…)

46 Zánětlivé polyneuropatie
akutní : GBS chronické: CIDP, MMN, polyneuropatie asociované s monoklonální gamapatií...

47 Zánětlivé myopatie polymyositis

48 Zánětlivé myopatie dermatomyositis

49 Zánětlivé myopatie Myositis s inkluzními tělísky

50 Paraneoplastické neurologické syndromy
postižení CNS (opsoclonus-myoclonus, cerebellární atrofie… PNS (paraopl. polyneuropatie, dysautonomie) nervosvalového převodu (LEMS)