Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Rezidua léčiv v životním prostředí III (Ekotoxické účinky vybraných lékových skupin) Miloslav Pouzar Ekologie zdravotnických pracovišť P899.

Podobné prezentace


Prezentace na téma: "Rezidua léčiv v životním prostředí III (Ekotoxické účinky vybraných lékových skupin) Miloslav Pouzar Ekologie zdravotnických pracovišť P899."— Transkript prezentace:

1 Rezidua léčiv v životním prostředí III (Ekotoxické účinky vybraných lékových skupin) Miloslav Pouzar Ekologie zdravotnických pracovišť P899

2 Povrchová voda Analgetika a NSAID K. Fent et al. / Aquatic Toxicology 76 (2006) 122–159  -blokátory Látky snižující krevní tuky Neuroaktivní látky (antiepileptika, antidepresiva) Upravená odpadní voda Antineoplastika, protinádorové léky

3 Nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID) slabé kyseliny reversibilně či ireversibilně inhibující enzym cyklooxygenázu (COX-1 a COX-2) - vliv na syntézu prostaglandinů (zánětlivé procesy) u ptáků mají prostaglandiny vliv na tvorbu vaječné skořápky – vystavení inhibitorům COX vede ke ztenčení skořápky !!! u ryb hrají prostaglandiny klíčovou roli při reprodukci - parakrinní signalizace ve vaječnících, stimulace ovulace, produkce estradiolu, vliv na sexuální chování samců i samic makrofágy ryb (např. pstruh duhový) syntetizují enzym podobný lidskému COX – homologie savčího a rybího COX-2 = 84%, homologie COX-1 = 77% Daphnia magna Akutní ekotoxicita nejtoxičtější diclofenac – EC50 a LC50  100 mg.L-1 pro všechny testy U NSAID neexistuje korelace mezi Log KOW a LC50 pro Daphnia magna

4 Analgetika a NSAID – akutní toxicita K. Fent et al. / Aquatic Toxicology 76 (2006) 122–159

5 Analgetika a NSAID – chronická toxicita K. Fent et al. / Aquatic Toxicology 76 (2006) 122–159

6 Nesteroidní protizánětlivé léky Diclofenac akutní toxicita pro vodní organismy při koncentracích  100  g.L -1 pstruh duhový (Oncorhynchus mykiss) –BCF = 10 – (játra) a 5 – (ledviny) –1  g.L -1 po dobu 28 dní - cytologické změny na játrech, ledvinách a žábrách –5  g.L -1 po dobu 28 dní - léze na ledvinách a skřelíh Pstruh duhový DICLOFENAC

7 Nesteroidní protizánětlivé léky Diclofenac na počátku 90-tých let 20. st. – dramatický pokles (95%) populace bělohlavých supů (Gyps bengalensis) v jižní Asii mnoho hypotéz o příčině – např. patogenní organismy, pesticidy akutní selhání ledvin v důsledku akumulace kyseliny močové Sup bengálský Prof. J. Lindsay Oaks (Washington State University) – příčinou diclofenak (Nature,2004). V Asii využíván ve veterinární medicíně – mršiny likvidovány v tzv. supích restauracích diclofenak selektivně toxický pro supy nárůst případů vztekliny Indie - regulace používání diclofenaku ve veterinární medicíně Supí restaurace

8 Nesteroidní protizánětlivé léky Ibuprofen Medaka japonská (Oryzias latipes) - vitelogeneze, zvětšená játra a zvýšená produkce vajíček test na Daphnia magma - redukce populací v rozmezí koncentrací 0-80  g.L -1 okřehek (Lemna minor) - 7 dní,  g.L -1, inhibice růstu (75% pokles) sinice Synechocystis - 5 dní, 10  g.L -1 stimulace růstu (75% nárůst) Medaka japonská Okřehek menší Ibuprofen

9 Nesteroidní protizánětlivé léky Acetaminofen – Paracetamol Brown Tree snake (Boiga irregularis ), původem z východní Indonésie, invazivní druh na Guamu 1940 – 1950) bez přirozených nepřátel – odhad hustoty populace jedinců na čtvereční míli decimuje populace ptáků, netopýrů a plazů velké ekonomické ztráty – uštknutí lidí, likvidace domácích zvířat, poškození elektrického vedení 80 mg v potravě (mrtvé myši) zabije hada do tří dnů. dosud nepopsány otravy jiných živočichů J. J. Johnston et al. Environ. Sci. Technol. 2002, 36(17):

10 Léčiva jako biocidy LéčivoMedicínské využitíBiocid 4-aminopyridinroztroušená sklerózaavicid (ptáci) Warfarinantikoagulantrodenticit (hlodavci) Triclosansoučást zubních pastbiocid (všechno) Acetaminofenanalgetikumhadi (Indonézie) Kofeinstimulantžáby (Hawai) Diclofenacanalgetikum, antipyretikum supi (Indie, Pákistán)

11  -blokátory kompetitivní inhibitory  -adrenergního receptoru, snížení krevního tlaku Propranolol vysoce lipofilní látka - Log K OW = 3,48 stabilizace buněčné membrány - snížení prostupnosti Na +, K + a Ca 2+ iontů ryby - chronický účinek zasahuje kardiovaskulární systém a reprodukci Ceriodaphnia dubia - reprodukční toxicita NOEC 125  g.L -1 a LOEC 250  g.L -1 Hyalella azteca - reprodukční toxicita, 27 dní, 100  g.L -1 Medaka japonská - 4 týdny, snížený počet vajíček při 0,5 a 1  g.L -1, nikoli však při 50 a 100  g.L -1, změna hladiny vitellogeninu nepozorována, pozorována změna hladiny oxytoxinu C. dubia H. azteca

12  -blokátory Organismustest propranolol EC 50 [mg/L] atenolol EC 50 [mg/L] metoprolol EC 50 [mg/L] nadolol EC 50 [mg/L] bakterie (Vibrium fishery) bioluminiscence 60 min zelená řasa (Scenedasmus subspicatus) růst 24h 3 dny 4,1 0, ,9 zelená řasa (Ps. subcapitata) inhibice růstu 96h7,4 korýš (Daphnia magna) mortalita 48h7,7 a 1,6313 a a 64>100 korýš (Ceriodaphnia dubia) inhibice mobility 48h 1,5 a 0,8533,445,3 a 8,8163,4 ryba (Medaka japonská) mortalita 48h29,8 a 24,3 S.K. Khetan et al. / Chem. Rev. 107 (2007) 2319–2364

13 Látky snižující obsah krevních tuků snížení koncentrace cholesterolu (statiny, fibráty) a triglyceridů (fibráty) v krvi Statiny inhibice koenzymu HMG-CoA - zpětnovazebná kontrola syntézy cholesterolu u hmyzu v juvenilním stádiu inhibice syntézy hormonů Fytotoxicita – inhibice syntézy rostlinných sterolů (50%) u okřehku (Lemma giba) při sedmidenní expozici 64  g.L -1 lovastatinu a 36  g.L -1 atorvastatinu (PEC/PNEC  0,1) 96 test na krevetě (Palaemonetes pugio) - simvastatin - LC 50 (larva) = 1,18 mg.L -1 a LC 50 (dospělá kreveta) > 10 mg.L -1 test na buchance (Nitocra spinipes) - 96-h LC50 = 0.81 mg.L -1 koncentrace statinů v neupraveném čistírenském kalu ng.L -1, v povrchové vodě 1 ng. L -1 Paleomonetes pugio Nitocra spinipes

14 Látky snižující obsah krevních tuků Lovastatin Statiny Atorvastatin Simvastatin

15 Látky snižující obsah krevních tuků Fibráty vliv na transkripci genů pro proteiny řídcí metabolismus tuků – aktivace některých enzymů aktivace specifického transkripčního faktoru patřícího do skupiny nukleárních hormonálních receptorů - PPARs (peroxisome proliferatoractivated receptors) PPAR  receptory u ryb a lidí - ze % shodné sekvence aminokyselin, klofibrát a benzafibrát – indukce PPAR  v hepatocytech lososa fibráty indukují vznik hepatokarcinomu u myší – oxidativní stres spojený s indukcí tvorby peroxisomů a následnou tvorbou H 2 O 2

16 Fibráty OrganismustestKlofibrát Kyselina klofibrová bakterie (Vibrium fishery) bioluminiscence 30 min-IC 50 = 91,8 mg.L -1 korýš (Daphnia magna) mortalita 24hEC 50 = 28,2 mg.L -1 - korýš (Artemia parthenogenetica) mortalita 48h LC 50 = 36,6 mg.L -1 LC 50 = 87,2 mg.L -1 zelená řasa (Tetraselmis chuii) inhibice růstu 96hIC 50 = 39,7 mg.L -1 IC 50 = 318,2 mg.L -1 ryba (Gambusia holbruki) mortalita 96hLC 50 = 7,7 mg.L -1 LC 50 = 526,5 mg.L -1 S.K. Khetan et al. / Chem. Rev. 107 (2007) 2319–2364

17 Látky snižující obsah krevních tuků Fibráty vliv na aktivitu CYP-450 u ryb – popsána indukce i inhibice Danio rerio - expozice klofibrátu 0,5 - 1 mg.L -1 v larválním stadiu - změny morfologických charakteristik, letargie karas zlatý (Carasius auratus) - 14 denní expozice gemfibrozilu 1,5  g. L -1 - více než 50% pokles hladiny testosteronu gemfibrozil – v krevní plazmě zlatého karase během 14 dnů 113-krát vyšší koncentrace než ve vodě (BCF = 113) vysoká perzistence metabolitů (kyselina klofibrová) v ŽP - tato látka detekována i v pitných vodách a v Severním ledovém oceánu Danio rerio Zlatý karas gemfibrozil

18 Neuroaktivní látky - Antidepresiva inhibice zpětného vychytávání serotoninu ze synaptické štěrbiny u ryb serotonin ovládá chování (agrese, chuť k jídlu, obrana teritoria), endokrinní funkce a reprodukci Fluoxetin (Prozac) ryba kněžík dvoupruhý (Thalassoma bifasciatum) - samečci ztrácí schopnost teritoriální agrese po dvoutýdenní expozici 6  g.L -1 střevle americká (Pimephales promelas) - snížená schopnost ulovit kořist při expozici 23,2 – 100,9  g.L -1 koncentrační a časová závislost medaka japonská (Oryzias latipes) – při koncentraci 0,1-5  g.L -1 - zvýšená tvorba estradiolu, předčasná dospělost samiček mimo hlavní sezónu korýš (Gammarus pulex) – nízké koncentrace ( ng.L - 1 vyvolávají snížení pohyblivosti, vysoké koncentrace (1  g.L mg.L -1 ) bez efektu (?) Střevle americká Kněžík dvoupruhý

19 Neuroaktivní látky - Antidepresiva Fluoxetin (Prozac) ryba živorodka komáří (Gambusia affinis) - opožděná pohlavní dospělost samečků  g.L -1, 7 dní korýš (Daphnia magna) – 30 denní test –Fluoxetin 36  g.L -1 – zvýšená plodnost –Fluoxetin 36  g.L -1 + klofibrát 10  g.L -1 - výrazné deformace těla –Fluoxetin 36  g.L -1 + klofibrát 100  g.L -1 - výrazné zvýšení mortality Živorodka komáří Fluovoxamin v koncentraci 0,32  g.L -1 vyvolává tření a předčasné dozrávání oocytů u škeble slávičky mnohotvárné (Dreissena polymorpha) Slávička mnohotvárná

20 Neuroaktivní látky - Antiepileptika Karbamazepin karcinogen pro myši, u savců neprokázána mutagenní aktivita LC 50 (Danio rerio) = 43  g.L -1, EC 50 (Daphnia magma) = 92  g.L -1 snížená aktivita blešivce potočního (Gammarus pulex) při ng.L -1 závažné poškození jater, ledvin a žáber u kapra - 20  g.L -1 vysoké koncentrace v sedimentech látky ovlivňující CNS - snížení neuronální aktivity blokáda napěťově řízených iontových kanálů pro Na – karbamazepin zvýšení inhibičního účinku GABA - benzodiazepiny Blešivec potoční

21 Steroidní hormony

22 rozsáhlá studie vodních toků v USA (Kolpin et al., 2002) –max. koncentrace EE2 831 ng.L -1 a medián 73 ng.L -1 –max. koncentrace mestranolu 407 ng.L -1 a medián 74 ng.L -1 v Evropě v upravené odpadní vodě běžné koncentrace estrogenů ng.L -1 (Baronti et al.,, 2000), odtok z ČOV 0,5 ng.L -1 celoživotní studie Danio rerio - EE2 –mezi 1-25 ng.L -1 - na dávce závislá zvýšená produkce vitellogeninu –1 ng.L -1 - změna poměru pohlaví (↑ samičky) –2 ng.L -1 - kompletní změna pohlaví reprodukční studie Danio rerio - EE2, 5 ng.L -1 –F(0) generace (40 dní) - žádný vliv na reprodukci –F(1) generace (celoživotně) - 56% pokles plodnosti, u samečků nevyvinuté pohlavní orgány, intersex

23 Steroidní hormony vliv na reprodukci, vitellogenezi, poměr pohlaví u medaky japonské, pstruha duhového a střevle potoční při dlouhodobé (celoživotní) expozici EE2 v koncentracích 0,2 - 2 ng.L -1 LOEC pro zvýšenou vitellogenezi u medaky japonské, střevle potoční a Danio rerio při dlouhodobé expozici E2 - 8,9; 28,6 a 85,9 ng.L -1 Změna poměru pohlaví žáby drápatky (Xenopus tropicalis) po expozici 1,8 ng.L -1 EE2 v larválním stádiu vývoje

24 Cytostatika inhibice proliferace rychle se dělících buněk nádoru –přímá interakce s DNA (alkylační činidla, cis-platina) –změna struktury nukleotidů (antimetabolity) –inhibice topoisomeraz - enzymů ovlivňujících terciální strukturu DNA –narušení funkce mikrotubulů (rostliné alkaloidy) –anti-estrogenní aktivita prokázané karcinogeny (IARC-třída 1A) –alkylační činidla - Busulphan, Chlorambucil, Cyklofosamid –inhibitory topoisomeráz - etoposid v kombinaci cis platinou a bleomycinem pravděpodobné karcinogeny (IARC -třída 2A) –přímá interakce s DNA - cis-platina –inhibitory topoisomeráz - Doxorubicin, Etoposid, Teniposid potencionální karcinogeny (IARC -třída 2B) –přímá interakce s DNA - Bleomycin, Dakarbazin, Melfalan, Streptozocin –inhibitory topoisomeráz - Amsakrin

25 Cytostatika běžně používáno přes 50 účinných látek - aplikace ze 75 % v ambulantním režimu, zbytek během hospitalizace v nemocnici, stoupá podíl domácích aplikací obvyklá koncentrace v povrchových vodách 50  g.L -1 - výrazné kolísání během dne, vysoká koncentrace aktivních metabolitů obecně nízká biodegradace všech skupin cytostatik, malá adsorpce na aktivovaný kal, průchod ČOV beze změny - spolu s antibiotiky negativní vliv na biotu ČOV (synergický efekt) Zounková et al., 2007 –cytostatika - cyklofosfamid, 5-fluorouracil, cisplatina, etoposid a doxorubicin –organismy - bakterie Pseudomonas putida (destruent), korýš Daphnia magna (konzument) a řasa Pseudokirchneriella subcapitata (konzument)

26 Cytostatika cyklofosfamid5-fluorouracil cis-platina etoposid doxorubicin

27 Organismus/test/látka NOEC [mg.L -1 ] LOEC [mg.L -1 ] EC 50 [mg.L -1 ] Pseudomonas putida (inhibice růstu) 5-Fluorouracil Cisplatina Cyklofosfamid Doxorubicin Etoposid 0,003 0,030 1, ,000 0,01 0,10 >1,00 10,00 250,00 0,027 (0, ,045) 1,200 (1,00-1,40) >1, ( ) Pseudokirchneriella subcapitata (inh. růstu) 5-Fluorouracil Cisplatina Cyklofosfamid Doxorubicin Etoposid 0,001 0, ,000 1,000 <10,000 0,01 1,00 500,00 10,00 0,11 (0,03-0,30) 2,3 (1,7-2,9) 930 ( ) 13 (12-17) 250 ( ) Daphnia magna (imobilizace) 5-Fluorouracil Cisplatina Cyklofosfamid Doxorubicin Etoposid 1,000 0,200  1,000 0,010 10,000 10,00 0,50 >1,00 0,10 30,00 36 (12-70) 0,64 (0,4-0,85) 1,00 2,0 (0,52-4,8) 30 (16 -40) Zounková et al., Environmental Toxicology and Chemistry, Vol. 26, No. 10, pp. 2208–2214, 2007

28

29 Antibiotika v EU spotřeba okolo t ročně (FEDESA, 1997) –5 000 t veterinární medicína (3 500 t profylaxe a terapie, podpora růstu) –5 000 t humánní medicína nebezpečí vývoje rezistentních kmenů v biologických filmech (odpadní roury, aktivovaný kal v ČOV) nízká biodegradabilita některých AB (chinolony, nitroimidazoly, sulfonamidy) –v ČOV upřednostněna absorpce na částicích aktivovaného kalu před biodegradací (Ciprofloxacin) –fotolýza jako hlavní způsob degradace (Fluorchinolony) dlouhé biologické poločasy ve vodním prostředí –  - laktámy 200 dní –tetracykliny 300 – 500 dní

30 Antibiotika hnojení kalem z ČOV s obsahem antibiotik –negativní vliv na nitrifikační bakterie –snížení produkce plodin, bioakumulace v plodinách inhibice růstu fotosyntetizujících organismů ve vodách –inhibice růstu zelených řas Selenastrum capricornutum - EC 50 (erithromycin) = 37  g.L -1, EC 50 (dihydrostreptomycin) = 110  g.L -1, EC 50 (oxytetracycline) = 340  g.L -1, EC 50 (tylosin) = 410  g.L -1 –EC 50 (sulfonamidy) = 1,5 - 2,3 mg.L -1, EC 50 (ampicillin) > mg.L -1 –sinice Synechocystis a okřehek inhibice růstu erythromycinem  g.L-1) –synergické efekty - sulfamethoxazol a trimethoprim další účinky na vodní organismy –Neomycin - vliv na reprodukci a přežití Dafnia magma EC 50 = 0,09 - 0,74  g.L -1

31 Těžké kovy koncentrace Pt, Hg a Gd v odpadních vodách z nemocnic mohou být vyšší než v komunálních odpadních vodách Platina –cis – platina a karboplatina (cytostatika) –zubní laboratoře – efektivní sběr odpadů Rtuť –diagnostické látky (Thiomersal) –desinfekce (Merbromin, Nitromersol) –diuretika (mercorophylin) –teploměry - pokles Kovy vzácných zemin (gadolinium, indium, osmium) –organokovové Gd – magnetická rezonance (MRI) –v nemocničních odp. vodách 1 – 100 ug/l (přirozené pozadí – 0,001 ug/l) –kontrastní media s Gd – nebiodegradabilní –Gd 3+ - apoptóza makrofágů, poškození hepatocytů

32 Dezinfekční prostředky kvartérní amonné soli – kationaktivní baktericidy –spotřeba 777 t Belgie, t Francie, t UK (1997) –úroveň v nemocničních odpadních vodách - jednotky mg/l –úroveň na výtoku z komunálních ČOV – setiny až desetiny mg/l –poškození vodních mikroorganismů v nízkých koncentracích –benzalkonium chlorid IC 50 (aktivovaný kal) = 10 mg/l –inhibiční efekt na denitrifikační bakterie už při 1 – 2 mg/l –vznik rezistentních kmenů

33 (Eko) toxikologie komplexních směsí opakovaná expozice stopovým množstvím látek pod prahem účinku potenciál aditivního účinku u látek se stejným mechanismem účinku potenciál synergického účinku hormeze – protektivní účinek podprahových koncentrací způsobený aktivací obranných mechanismů toxickou látkou indukovaná ztráta tolerance znalostní vakuum o toxických účincích ultra-stopových koncentrací – vliv detekčního limitu analytických metod znalostní vakuum o účincích léků na necílové receptory (organismy) – biochemické mechanismy studovány zejména pro terapeutický účinek rozdílná citlivost organismů pseudo-perzistence léčiv –kontinuální tok léčiv a jejich metabolitů do ŽP způsobuje jejich přetrvávání v ŽP i v případě že mají krátký poločas degradace


Stáhnout ppt "Rezidua léčiv v životním prostředí III (Ekotoxické účinky vybraných lékových skupin) Miloslav Pouzar Ekologie zdravotnických pracovišť P899."

Podobné prezentace


Reklamy Google