Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Kožní toxicita nových léků používaných v léčbě melanomu.

Podobné prezentace


Prezentace na téma: "Kožní toxicita nových léků používaných v léčbě melanomu."— Transkript prezentace:

1 Kožní toxicita nových léků používaných v léčbě melanomu

2 Agenda Kožní toxicity nových léků  Imunoterapie: Ipilimumab  Cílená léčba BRAF inhibitory MEK inhibitory Léčba

3 Anti-CTLA-4 monoklonální protilátka: Ipilimumab Přípravek YERVOY je indikován k léčbě pokročilého (neresekovatelného nebo metastazujícího) melanomu u dospělých, kteří dostávali předcházející terapii. Cytotoxický T-lymfocytární antigen-4 (CTLA-4) je negativní regulátor aktivace T-buněk. Ipilimumab je T-buněčný potenciátor, který specificky blokuje inhibiční signál CTLA-4, což vyvolává aktivaci T-buněk, proliferaci a lymfocytární infiltraci do nádorů, vedoucí k usmrcení nádorových buněk. Mechanismus účinku ipilimumabu je nepřímý, prostřednictvím zvýšené T- buněčné imunitní odpovědi.

4 Ipilimumab: Časté imunitně podmíněné nežádoucí účinky Nežádoucí příhody 10mg/kg Všechny stupně (%) Stupeň 3/4 (%) Kožní Gastrointestinální Hepatální Endokrinní Robert C, et al. N Engl J Med 2011;364:2517–26; O’Day SJ, et al. Annal Oncol 2010;21:1712–7; Weber J, et al. Clin Cancer Res 2009;15:5591–8.

5 Ipilimumab- časté kožní toxicity: Jen vzácně těžké Makulopapulární rash - 10–50% - Stupeň: 1–4% - Není statistický rozdíl mezi dávkou 3 mg a 10 mg/kg Vitiligo Vzácně hlášeny: - Sweet syndrom - Toxická epidermální nekrolýza

6 Algoritmus léčebného postupu při imunitně podmíněných než. účincích ipilimumabu IRAE = immune-related adverse event. Chin K, et al. Immune-related Presented at ESMO 2008; Abstract 787P. Byly publikovány směrnice pro řešení IRAE kožních, gastrointestinálních, hepatálních a neuropatických IRAE

7 BRAF Inhibitor Vemurafenib (Zelboraf) Nežádoucí účinekPočet (%) Artralgie Stupeň 2 Stupeň 3 60 (18) 11 (3) Rash Stupeň 2 Stupeň 3 33(10) 28 (8) Slabost Stupeň 2 Stupeň 3 38 (11) 6 (2) Kožní spinocelulární karcinom Stupeň 2 40(12) Keratoakantom Stupeň 2 Stupeň 3 7(2) 20 (6) Nauzea Stupeň 2 Stupeň 3 25(7) 4 (1) Alopecie Stupeň 2 Stupeň 3 7 (2) 20 (6) Pruritus Stupeň 2 Stupeň 3 19(6) 5 (1) Hyperkeratóza Stupeň 2 Stupeň 3 17 (2) 4 (1) Chapman PB, et al. N Engl J Med 2011;364:2507–16. Kožní toxicity patří mezi nejčastěji vyskytující se než. příhody Ke změnám kůže dochází u všech pacientů

8 Vemurafenib: Kožní toxicity (1) Folikulární rash: erytematózní, zanícené a hyperkeratotické vlasové folikuly Makulo-papulární rash: Podobný klasické hypersenzitivitě Fotosenzitivita: 35-78% - může k ní dojít během prvních dnů léčby - nebyla hlášena u ostatních BRAF inhibitorů Změny vlasů - Alopecie: difusní, reverzibilní, >50% - Změna textury vlasů: 100% Hyperkeratóza: v místech tření a tlaku

9 Vemurafenib: Kožní toxicity (2) Palmoplantární erytrodysestézie: 20-30%, vzácně těžký průběh - někdy více zánětlivé než hyperkeratóza - bolest a vliv na funkci může být značný a nemusí korelovat s klinickým obrazem Panniculitis: septální hypodermatitída u 5/40 (12,5%) - s horečkou a artralgií Radiační hypersenzitivita Folikulární cystické léze Verukózní papilom: > 50% Mnohočetné eruptivní kožní papilomy

10 Vemurafenib: Kožní toxicity (3) Proliferace melanocytů - Eruptivní névy - Modifikace névů - Melanom Dalle S, et al. N Engl J Med 2011;365:1448–9.

11 Biologie kožních nádorů indukovaných inhibitory BRAF

12 Biologie kožních nádorů indukovaných inhibitory BRAF Benigní Rychlý růst 3 stádia: proliferativní, zralý, hojící se Centrální rohovatění Nemetastazuje Vychází z keratocytů Většinou na slunci exponované oblasti Maligní Bez spontánní regrese Může metastazovat KA SCC KA= keratoacanthoma; SCC=squamous cell carcinoma

13 Pacienti léčeni sorafenibem Spektrum od cystických lézí ke keratoakantomu a kožnímu spinocelulárnímu karcinomu s folikulární ontogenezí Arnault JP, et al. Clin Cancer Res 2012;18:263 –72.

14 Normální kůže Arnault JP, et al. Clin Cancer Res 2012;18:263 –72.

15 RAF a ERK fosforylace u melanomu BRAF V600E melanomNRAS mutovaný melanom BRAF V600E melanom + BRAF inhibice NRAS mutovaný melanom + BRAF inhibice Heidorn SJ, et al. Cell 2010;140:209–21. Kwong LN, Chin L. Cell 2010;140:180–2.

16 Odlišný účinek BRAF inhibitorů na nádor a kůži

17 BRAF inhibitory zvyšují počet SCC u 2-stupňového modelu SCC u hlodavců Dny Počet tumorů/myš Výsledky po 90 dnechPočet nádorů podle léčby DMBA=7,12-dimethylbenz-(a)anthracene; TPA=7,12-dimethylbenz-(a)anthracene; PLX=vemurafenib; PD=PD Su F, et al. N Engl J Med 2012;366:207–15.

18

19 RAF inhibitory MEK inhibitory Inhibitory transkripce Robert C, Sibaud V. A New Dermatology; Editions Privat, 2010.

20 MEK inhibitory Papulopustulární rash: na obličeji a trupu seborrhoické oblasti Suchá kůže: difuzní xeróza bolestivá fisurace pat a konečků prstů Paronychie Dermohypodermatitída: v oblastech lymfadenektomie podobná infekci bakteriologie negativní

21 Kožní toxicita u MEK inhibitorů je podobná EGFR inhibitorům Symptomy Incidence, % (Stupně 3/4) Nástup (týdny) Lokalita Folikulitida (5-20) 1-3 Obličej, trup Xeróza Prsty, difusně Paronychia > Palec nohy Změna vlasů Skalp (roztřepené vlasy, frontální alopecie, růst vlasů a řas v obličeji

22 Léčba kožních toxicit  Informovat pacienta ještě před zahájením léčby !!!!! Kožní toxicity se určitě vyskytnou Fotoprotekce Vyhýbat se slunečnímu záření Vhodné oblečení Ochranné krémy Spolupráce s dermatologem

23 Léčba: rash Přítomnost indikátorů závažnosti? Systémové příznaky Eozinofilie Bulózní léze, epidermální detachment Slizniční léze Je souvislost s lékem? Infekce Ostatní užívané léky Je nutné přerušení léčby?

24 Priorita: Hledání markerů závažnosti DRESS: Lékový rash s eozinofilií a systémovými příznaky Difusní rash Eozinofily >1500/µl Systémové příznaky: - horečka + lymfadenopatie - poruchy jater, ledvin, neurologické příznaky SJS; TEN Bulózní léze Slizniční léze Systémové příznaky

25 Rash klasifikace CTCAE v4 BSA=body surface area; ADL=activities of daily living. CTCAE Available from (last accessed April 13, 2012).http://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/CTCAE_4.03_ _QuickReference_5x7.pdf

26 Makulopapulární rash  Stupeň 1 Lokálně steroid Antihistaminika  Stupeň 2 Lokálně steroid Antihistaminika Zvážit systémovou léčbu  Stupeň 3 Lokálně steroid Antihistaminika Zvážit systémově steroidy Zvážit redukci dávky nebo přerušení

27 Léčba folikulitidy  Přerušení léčby: rychlé zlepšení  Spontánní zlepšení: časté  Topická léčba Klindamycin Erytromycin Metronidazol Steroidy  Systémová léčba Cykliny: doxycyklin mg/den po dobu 3-6 týdnů

28 Rash: Intenzita Lokalizovaný výskyt Minimální příznaky Nemá vliv na denní aktivity Nejsou známky superinfekce Lehká Mírná Generalizovaný výskyt Mírné příznaky Minimální vliv na denní aktivity Nejsou známky superinfekce Těžká Generalizace Těžké příznaky (např. pruritus, citlivost) Významný vliv na denní aktivity Potenciální superinfekce Topická léčba Topická + Systémová léčba Topická + Systémová léčba + Redukce či přerušení léčby Lynch TJ, et al. The Oncologist 2007;12:610–21

29 Syndrom palmo-plantární erytrodysestézie (CTCAE-4) Stupeň Nežádoucí příhoda Stupeň 1Minimální změny kůže nebo dermatitis (Např. erytém, edém, nebo hyperkeratóza) bez bolesti Stupeň 2 Kožní změny (např. olupování, puchýře, krvácení, edém, nebo hyperkeratóza) s bolestí; limitující běžné denní aktivity * Stupeň 3Těžké kožní změny ( např. olupování, puchýře, krvácení, edém, nebo hyperkeratóza) s bolestí; omezující soběstačnost ** * běžné denní aktivity: příprava jídla, nákup potravin či oblečení, telefonování, placení, atd. ** soběstačnost: koupání se, obléknout se, svléknout se, najíst se, používání toalety, užívání léků, není upoután na lůžko CTCAE Available from (Last accessed April 13, 2012).

30 Palmo-plantární kožní reakce: Preventivní opatření  Pohodlná obuv, boty s vycpávkou  Vyhýbat se tření a intenzivnímu cvičení (jogging, skákání)  V případě plantární hyperkeratózy pedikúra před zahájením léčby

31 Palmo-plantární kožní reakce: Preventivní opatření  Střídmé používání hydratačních krémů  Vložky do bot (pod paty) k úlevě od bolestivých tlakových bodů  Exfoliace (ne během zánětlivé fáze)  Fyzikální: pedikúra nebo pemza s následnou aplikací zvlhčovacího krému  Chemické: urea nebo salicylová kyselina v krému  Lokálně steroidy pod supervizí lékaře v případě zánětu  Analgetika při bolesti  Redukce dávky či přerušení léčby pokud těžká intenzita nebo přetrvává

32 Palmo-plantární kožní reakce Necitlivost, brnění, dysestezie, parestezie, bezbolestné otoky, erytém, dyskomfort rukou nebo nohou, bez omezení denních aktivit Stupeň 1 Stupeň 2 Bolestivý erytém, otékání rukou a /nebo nohou, Omezuje denní aktivity Stupeň 3 Mokvající deskvamace, ulcerace, puchýře, silné bolesti rukou a /nebo nohou. Pacient neschopný provádět denní aktivity Lacouture, ME et al. The Oncologist 2008;13:1001–11. Intenzita Intervence Zachovejte dávku MKI; monitorujte případnou změnu intenzity Vyšetření kůže celého těla, vhodná obuv, nošení silných bavlněných rukavic/ponožek, vyhýbat se horké vodě, těsné obuvi Pokud se symptomy vyvinou do kontroly po 2 týdnech, nebo během prvního měsíce, přejděte k dalšímu kroku Udržujte častý kontakt s lékařem s cílem zajištění časné diagnózy Vyhýbat se horké vodě; použití zvlhčujících krémů; bavlněné ponožka a rukavice;20-40% urea Při zhoršení symptomů při kontrole po 2 týdnech přejděte k dalšímu kroku Zahájení léčby Redukce dávky na 50% po 7-28 dnů ( další detaily v tab. Č.3) Léčba jako toxicita stupně 1, s přidáním: klobetasol 0,05% mast, 2% lidokain, kodein, pregabalin na bolest. Sledujte modifikace dávky podle tab. Č.3 Při zhoršení symptomů při kontrole po 2 týdnech přejděte k dalšímu kroku Přerušení léčby na 7 dnů a do zmírnění potíží na stupeň 0-1 Léčba jako stupeň 1 a 2, sledujte úpravu dávky podle tab.3

33 Epidermální nádory: léčba  Excise pokud je možná a je suspektní keratoakantom nebo spinocelulární karcinom  Likvidace pokud četné léze a nejsou suspektní kryoterapie lokálně 5-FU Imiquimod? 5-FU=5-fluorouracil

34 Pečlivé sledování změn kůže  Všechny oblasti kůže a sliznic (ústa, genitál)  Fotodokumentace před zahájením léčby  Sledování dermatoskopem může být vhodné  Excize suspektních lézí

35 Poděkování


Stáhnout ppt "Kožní toxicita nových léků používaných v léčbě melanomu."

Podobné prezentace


Reklamy Google