Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Nové horizonty možností léčby kostního postižení při hormonální léčbě nebo metastatickém karcinomu prostaty Dalibor Pacík Urologická klinika FN Brno, LF.

Podobné prezentace


Prezentace na téma: "Nové horizonty možností léčby kostního postižení při hormonální léčbě nebo metastatickém karcinomu prostaty Dalibor Pacík Urologická klinika FN Brno, LF."— Transkript prezentace:

1 Nové horizonty možností léčby kostního postižení při hormonální léčbě nebo metastatickém karcinomu prostaty Dalibor Pacík Urologická klinika FN Brno, LF MU Brno

2 Skelet a jeho funkce ≤75% trabecular >75% cortical Femur Trabecular bone Cortical bone Periosteum Haversian system Skládá se z cca 200 kostí Dynamický, multifunkční orgán – Mechanická, protektivní, metabolická

3 Remodelace kosti – kostní obrat umožňuje kosti reagovat na mechanické a metabolické potřeby organizmu  Remodelace je konstantní proces  Mechanické vlastnosti kosti se mohou přizpůsobovat potřebě v závislosti na jejím zatížení  Kost je rezervoárem vápníku a fosforu  Kostní dřeň – tvůrce krve  Ca +2,  Pi from bone  PTH Low serum Ca +2 PTH, parathyroid hormone

4 Kostní resorpce a tvorba jsou provázány pomocí spolupráce mezi osteoblasty a osteoklasty Odpočinek OBNástup OB Activace Adapted from Baron, R. General Principles of Bone Biology. In: Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism. Favus MJ (Ed.) 5th Edition. American Society for Bone and Mineral Research, Washington DC, 2003: 1–8 Při zvýšeném kostním obratu dominuje resorpce Novotvorba: 3 měsíce Resorpce: 10 dnů

5 Remodelace kosti je dynamický proces Seeman et al. N Engl J Med 2006;354: Mechanicky senzorická funkce Provázání OB a OK

6 RANK Ligand je důležitým mediátorem tvorby, funkce a přežívání osteoklastů Osteoblasts Activated Osteoclast CFU-M Pre-Fusion Osteoclast Multinucleated Osteoclast Hormony Růstové faktory Cytokiny Tvorba kosti Odbourávání kosti Adapted from Boyle WJ, et al. Nature. 2003;423: CFU-M=colony forming unit macrophage M-CSF=macrophage colony stimulating factor M-CSF RANKL RANK

7 Osteoprotegerin (OPG) je receptor zamezující vazbě RANK Ligandu na RANK a formování, fungování a přežívání osteoklastů Hormony Růstové faktory Cytokiny Tvorba kosti Adapted from Boyle WJ, et al. Nature. 2003;423: Resorpce kosti zastavena Inhibice tvorby, funkce a přežívání osteoklastů CFU-M Pre-Fusion Osteoclast CFU-M=colony forming unit macrophage M-CSF=macrophage colony stimulating factor Osteoblasts M-CSF RANKL RANK OPG Estrogeny podporují tvorbu OPG v OB

8 RANK Ligand OPG Zábrana aktivace OK Podpora aktivace OK Aktivita osteoklastů 1 Hofbauer LC, et al. JAMA. 2004;292:490-5; 2 Lacey DL, et al. Cell. 1998;93:165-76; 3 Boyle WJ, et al. Nature. 2003;423: RANK Ligand zvyšuje aktivitu osteoklastů Porušení rovnováhy mezi RANK Ligandem a OPG je kritické ve vývoji onemocnění kosti spojené s úbytkem kostní hmoty a kostní resorpcí 1-3

9 Osteoblast Activated Osteoclast TNF-  PTH IL-1 PTHrP Glucocorticoids Vitamin D PGE 2 IL-11 Mnoho faktorů stimuluje osteoblasty k produkci RANKL IL-6 Pre-fusion Osteoclast CFU-M Multinucleated Osteoclast CFU-M = colony-forming unit-macrophage; PTH = parathyroid hormone; PGE 2 = prostaglandin E 2 ; IL = interleukin; PTHrP = PTH-related peptide; RANKL = receptor activator of nuclear factor kappa B ligand. ET-1 = endothelin Adapted from: Boyle WJ, et al. Nature. 2003;423: Clines et al. Mol Endocrinol February; 21(2): Hofbauer LC, et al. JAMA. 2004;292: ET-1 RANKL RANK

10 RANK Ligand hraje hlavní roli při ztrátě kostní hmoty a destrukci kosti Hofbauer LC, Schoppet M. JAMA. 2004;292: Eghbali-Fatourechi G, et al. J Clin Invest. 2003;111: Hofbauer LC, et al. Endocrinology. 1999;140: Theriault RL. Oncology. 2004;18(Suppl 3): Gravallese EM, et al. Arthritis Rheum. 2000;43: Roodman GD. N Engl J Med. 2004;350: Kong Y-Y, et al. Nature. 1999;402: Kitazawa S, et al. J Pathol. 2002;198: Cancer-Related Bone Destruction Post-Menopausal Osteoporosis Treatment-Induced Bone Loss Bone Erosion of RA

11 “Vicious Cycle” – začarovaný kruh kostní destrukce u metastazující rakoviny Adapted from Roodman D. N Engl J Med. 2004;350:1655. PTHrP, BMP, TGF-β, IGF, FGF, VEGF, ET1, WNT Osteoblasts Activated Osteoclast PDGF, BMPs TGF-β, IGFs FGFs Buňky nádoru CA +2 RANKL RANK OPG

12 Farmakologické vlastnosti Denosumabu  Plně humánní monoklonální protilátka typu IgG 2  Vysoká afinita k RANK Ligandu  Vysoká specificita k RANK Ligand –neváže se na TNFα, TNFβ, TRAIL, CD40L  Nevyvolává tvorbu neutralizujících protilátek v klinických studiích Bekker PJ, et al. J Bone Miner Res. 2004;19: Data on file, Amgen. Elliott R, et al. Osteoporos Int. 2007;18:S54. Abstract P149. McClung MR, et al. New Engl J Med. 2006;354: Model molekuly Denosumabu TNF = tumor necrosis factor; TRAIL = TNFα-related apoptosis-inducing Ligand

13 Mechanismus účinku: Denosumab se váže na RANK Ligand a brzdí destrukci kosti osteoklasty RANKL RANK Denosumab Tvorba kosti Hormones Growth factors Cytokines Resorpce kosti zastavena Inhibice tvorby, funkce a přežívání osteoklastů CFU-M Pre-Fusion Osteoclast In the presence of M-CSF CFU-M=colony forming unit macrophage M-CSF=macrophage colony stimulating factor Osteoblasts

14 PDGF, BMPs TGF-β, IGFs FGFs, Ca 2+ RANKL Inhibice může přerušit “Vicious Cycle” kostní destrukce vyvolané nádorem Osteoblasts RANKL RANK Denosumab Buňky nádoru Inhibice tvorby OK Apoptotic Osteoclast PTHrP, BMP, TGF-β, IGF, FGF, VEGF, ET1, WNT

15 Důležité pojmy : CIBD, CTIBL a SRE  CIBD = Cancer Induced Bone Disease = Onemocnění kosti způsobené rakovinou –zvýšení kostní resorpce a metastázy  CTIBL = Cancer Treatment (CHT, hormony) Induced Bone Loss = Ztráta kostní hmoty vyvolaná léčbou rakoviny –prořídnutí kosti a další následky vyvolané tzv. „hormonal ablative treatment“ tj. zejména léčbou antiandrogeny (prostata) a antiestrogeny (prs)  SRE = Skeletal Related Events = Události související s kostrou, způsobené metastázami

16 Skeletal Related Events  Nutnost operace 1  Patologická fraktura 2  Útlak míchy 3  Radioterapie kosti pro bolest 4  1. Available at: Accessed 8/2007 Provided by John Hopkins Arthritis Center at John Hopkins University 2. Wheeless' Textbook of Orthopaedics. © 2007 Data Trace Publishing Company. All rights reserved 3. Higdon ML, et al. Am Fam Physician 2006;74: Permission obtained 4. This image is licensed under the GNU Free Documentation License

17 Riziko karcinomu prostaty (CaP), kostních metastáz a následeného postižení kostí 68% pravděpodobnost kostních metastáz u pacientů s pokročilým CaP 2 Pravděpodobnost vzniku karcinomu prostaty během života muže SRE se vyskytnou u 44% pacientů s kostními metastázami u hormonálně-refrakterní CaP *,3,4 SRE = skeletal-related event; *Placebo arm of study. 1. Jemal A, et al. CA Cancer J Clin. 2007;57:43-66; 2. Coleman RE. Clin Cancer Res. 2006;12:6243s-6249s; 3. Saad F, et al. J Natl Cancer Inst. 2002;94: ;4. Available at Reproduced with permission from GNU Free Documentation.http://en.wikipedia.org/wiki/Hip

18 Pacienti s karcinomem prostaty žijí déle, zvyšuje se pravděpodobnost výskytu onemocnění související s léčbou incidence (US) 218,890 (estimated) Rate per 100,000 Population Year Jemal A, et al. CA Cancer J Clin. 2007;57: mortality (US) 27,050 (estimated)

19 n = 208 Patients with SRE, % *24-mon Data of Placebo Arms in randomized Studies. Saad F, et al. J Urol, Komplikace kostních metastáz (Prostate Ca)

20 Změny kostní hustoty během ADT léčby karcinomu prostaty: snížení BMD v různých lokalizacích BMD = bone mineral density. Adapted from Greenspan SL, et al. J Clin Endocrin Metab. 2005;90:  BMD, % Months 0612 Celý kyčel Páteř 0612 Months Months 0612 Celé tělo PC chronic ADT (n = 50) PC acute ADT (n = 30) Control (n = 43) PC no ADT (n = 72) -2 -3

21 Delší trvání antiandrogenní léčby je spojeno se zkrácením období bez výskytu zlomenin (Fracture-Free Survival) Adapted from Shahinian VB. et al. N Engl J Med. 2005;352: Fracture-Free Survival (%) N = 50,613 men listed in the SEER database and Medicare as having received a diagnosis of prostate cancer in the period from 1992 through 1997 and with follow-up through 2001 Years After Diagnosis GnRH agonist, 1-4 doses GnRH agonist, 5-8 doses GnRH agonist, ≥ 9 doses Orchiectomy No ADT

22 Kostní nemoc spojená s rakovinou SRE Skeletal-related events CIBD Cancer Induced Bone Disease CTIBL Cancer treatment-induced bone loss

23 1.Reprinted from Sone T, et al. Bone. 2004;35: © 2004 with permission from Elsevier. 2.Kanis JA, McCloskey EV. Cancer. 1997;80:1538– Clarke NW, et al. Br J Urol. 1991;68: SR- µCT = Synchrotron radiation-µCT Normální obratel 1 Osteoblastická metastáza 1 Soft X-ray SR-µCT Kostní obrat 2 Vznik vláknité kosti 3 Mineralizace 1 ve srovnání s normální kostí: Charakteristika kostních metastáz u ca prostaty a kostní mikroarchitektura Soft X-ray SR-µCT

24 U osteoblastických metastáz dochází ke vzniku zvýšeně vláknité kosti se špatnými mechanickými vlastnostmi Typická aberantní kolagenní vlákna a porušena mikroarchitektura Špatná mineralizace

25 Markery kostní resorpce a kostní novotvorby u metastatického postižení kostí různými nádory NSCLC=non–small-cell lung cancer; Ntx=urinary N-telopeptide; BAP=bone alkaline phosphatase; U=International Units; SRE=skeletal-related event. Other solid tumors include solid tumors other than breast, prostate, or non–small cell lung cancers. Number of patients available for baseline assessment Coleman RE, et al. JCO. 2005;23(22):1-11. n = 762n = 626n = 366n = 379n = 319 U/L (median) Baseline BAP BCPCNSCLCOther STMM n = 744n = 611n = 263n = 247n = 318 nmol/mmol Creatinine (median) Baseline Ntx BCPCNSCLCOther STMM

26 Hlavní body a cíle klinického programu denosumabu v onkologii 1.Léčba CITBL, tj. zábrana dalšího úbytku kostní hmoty tam, kde již je zjištěna 1.Karcinom prsu léčený inhibitory aromatáz – pokles tvorby estrogenů 2.Karcinom prostaty léčený androgen deprivační léčbou – pokles aktivity androgenů, které jsou v těle přeměňovány na estrogeny 2.Oddálení tvorby kostních metastáz – ca prostaty 3.Oddálení vzniku SRE

27 Time Diagnóza a chir. léčba ADT Death Bone Mets HRPC SRE Treatment of Bone Mets n ~ 1900 Prevention of Bone Mets n ~ 1400 Treatment- Induced Bone Loss n ~ 1500 Tichá prevalence Klinický program u karcinomu prostaty *www.amgentrials.com HSPC HSPC – hormonálně senzitivní karcinom prostaty HRPC – hormonálně rezistentní karcinom prostaty

28 Děkuji za pozornost


Stáhnout ppt "Nové horizonty možností léčby kostního postižení při hormonální léčbě nebo metastatickém karcinomu prostaty Dalibor Pacík Urologická klinika FN Brno, LF."

Podobné prezentace


Reklamy Google