Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Apixaban: Farmakologický profil M.Táborský XX. Výroční sjezd ČKS Brno, 16.5.2012.

Podobné prezentace


Prezentace na téma: "Apixaban: Farmakologický profil M.Táborský XX. Výroční sjezd ČKS Brno, 16.5.2012."— Transkript prezentace:

1 Apixaban: Farmakologický profil M.Táborský XX. Výroční sjezd ČKS Brno,

2 APIXABAN  Antikoagulans ze skupiny xabanů S1 S4 Gln 192 Arg 143 Gly 216 Tyr 99 Phe 174 Trp 215 Cys 220 Cys 191 X-ray Crystalová struktura

3 Apixaban Mechanismus účinku  perorální  přímý (působení bez nutnosti konverze na aktivní metabolit)  vysoce selektivní inhibitor aktivovaného faktoru Xa koagulační kaskády Váže se přímo na aktivní místo faktoru Xa a spouští antikoagulační a antitrombotický efekt poklesem přeměny protrombinu na thrombin, a tím omezuje aktivitu trombinu 1,2 Na rozdíl od nepřímých inhibitorů Xa, apixaban nevyžaduje ke své aktivitě přítomnost antitrombinu 3 1.Eriksson BI, Quinlan DJ, Weitz Jl. Comparative pharmacodynamics and pharmacokinetics of oral direct thrombin and factor Xa inhibitors in development. Clin Pharmacokinet. 2009;48: Turpie AGG. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007;27: Ansell J. J Thromb Haemost. 2007;5(suppl1):60-64.

4 Přehled koagulační kaskády Vnitřní cesta Aktivací faktoru XII se iniciuje vnitřní cesta koagulační kaskády, která vede k aktivaci faktoru Xa Vnější cesta Hemostázu zpravidla iniciuje relativně malé množství tkáňového faktoru TF uvolněného z buněčných membrán různých buněk. K tomu dochází zejména při poškození subendoteliálních vrstev cévní stěny. Toto vede k iniciaci faktoru X. Společná cesta Faktor II, protrombin je přeměněn na IIa (trombin) působením faktoru Xa. Thrombin štěpí fibrinogen (faktor I) na fibrin (faktor Ia). XllXl lX VIIIa VII TF Va III XaXa Převzato z Ansell J. J Thromb Haemost. 2007;5(suppl1): Guyton AC, Hall JE. Hemostasis and blood coagulation. In: Textbook of Medical Physiology. 10th ed. Philadelphia, PA: WB Saunders Co; 2000: Moake JL. Hemostasis. In: Porter RS, Kaplan JL, Homeier BP, eds. The Merck Manual Online

5 Eliquis SPC 2011 Indikace  Prevence žilních tromboembolických příhod u dospělých pacientů, kteří podstoupili elektivní náhradu kyčelního nebo kolenního kloubu.

6 Pinto DJ et al. J Med Chem. 2007;50: He K et al. Poster presented at: 48th Annual Meeting of the American Society of Hematology; December 2006; Orlando, FL. Poster 38-I. Frost C et al. Poster presented at: 21st Congress of the International Society of Thrombosis and Haemostasis; July 2007; Geneva, Switzerland. Lassen MR et al. J Thromb Haemost. 2007;5: Apixaban: selektivně inhibuje fXa  vysoce selektivní inhibice fXa  biologická dostupnost: ≈ 50%  rychlá absorpce (T max 3 - 4h)  žádná interakce s jídlem  half-life: T 1/2 ≈ 12 h  není to prodrug a nemá aktivní metabolity  dosud nebyla pozorovaná žádná orgánová toxicita a hepatotoxicita  27% látky je vylučováno ledvinami N N O H2NH2N O N N O O

7 Turpie AGG. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007;27: Ansell J. J Thromb Haemost. 2007;5(suppl1): Apixaban fXa Prothrombin Fibrinová sraženina Apixaban může neutralizovat fXa bez ohledu na to, zda je vázán ve sraženině nebo k prothrombináze (na rozdíl od heparinové antikoagulačí terapie) Apixaban přímo inhibuje faktor Xa

8 CharakteristikaApixabanRivaroxabanDabigatran Cílová molekulaFactor Xa Thrombin ProdrugNe Ano Biologická dostupnost50%80%6% DávkováníFixní, 2x denněFixní 1x denně a Fixní 1x n. 2x denně T max 3 to 4 h2 to 4 h1.25 to 6 h Poločas~12 h7 to 11 h14 to 17 h Iniciace profylaxe h po operaci6-8 hodin po operaci1-4 h po operaci Vylučování ledvinami27%35%80% MonitorováníNe PK lékové interakce Potent CYP3A4 & P-gp inhibitors Potent P-gp inhibitors a Regimen depends on the indication. Eliquis SPC 2011, Rivaroxaban SPC 2011, Dabigatran SPC Porovnání nových orálních antitrombotik

9 Pouze 27% apixabanu je vylučováno ledvinami Eliquis SPC 2011 Vylučování ledvinami Střevní exkrece Eliminace žlučí Metabolizováno játry (cca 25%) 

10 Apixaban SPC doporučení na základě farmakokinetiky ParametryFarmakokinetické výsledkyDoporučení z SPC Věk Malé rozdíly ve farmakokinetice byly pozorovány mezi staršími a mladšími pacienty, ale tyto rozdíly nebyly vyhodnoceny jako klinicky relevantní Úprava dávky není nutná Pohlaví Nebyly prokázané žádné významné rozdíly ve farmakokinetice či farmakodynamice apixabanu v návaznosti na pohlaví Úprava dávky není nutná Váha Exopzice Apixaban (vs. 65–85 kg) - Pacienti ≤50 kg: 30% vyšší expozice - Pacienti ≥120 kg: 30% nižší expozice Úprava dávky není nutná Funkce ledvin Apixaban exposure: ~44% vyšší u pacientů s těžkým poškozením ledvin (CLCr 15–29 mL/min) vs normální hodnoty CLCr Úprava dávky není nutná S opatrností: Pacienti s těžkým poškozením ledvin (CrCl mL/min) Nedoporučuje se: U pacientů s CrCl < 15 mL/min nebo u pacientů na dialýze Funkce jater Expozice Apixabanu byla porovnatelná mezi pacienty s mírnou a střední jaterní nedostatečností a zdravými jedinci (Child– Pugh Class A and B) Úprava dávky není nutná S opatrností: u pacientů s mírnou nebo středně závažnou jaterní nedostatečností (Child Pugh A or B) Nedoporučuje se: u pacientů se závažnou jaterní nedostatečností

11 Lékové interakce vybraných antikoagulancií Apixaban 1 Rivaroxaban 2 Dabigatran 3 Používat s opatrností:  se silnými induktory CYP3A4 a P-gp  u starších pacientů současně užívajících aspirin  u pacientů se závažnou renální nedostatečností (CrCl mL/min) v monoterapii nebo současně na aspirinu  u pacientů, kteří jsou současně léčeni nesteroidními protizánětlivými léky (kyselina acetylsalicilová a jiné) Přípravek se nedoporučuje:  U pacientů, kteří jsou současně léčeni - celkově podávanými silnými inhibitory CYP3A4 and P ‑ gp  Jinými inhibitory agregace destiček nebo jinými antitrombotickými látkami (LMWH, hepariny, fondaparinux, klopidogrel, warfarin) a perorální antikoagulancia Používat s opatrností:  se silnými induktory CYP3A4 a P-gp  u pacientů se závažnou renální nedostatečností (CrCl mL/min)  u pacientů léčených přípravky ovlivňující hemostázu aspirin, protidestičková léčba Přípravek se nedoporučuje:  U pacientů, kteří jsou současně léčeni - celkově podávanými silnými inhibitory CYP3A4 and P ‑ gp  Jinými inhibitory agregace destiček nebo jinými antitrombotickými látkami Doporučuje pacienty sledovat:  NSAIDs (aspirin)  Clarithromycin  m 100kg Používat s opatrností:  se silnými induktory P-gp  se silnými inhibitory P-gp  u pacientů s poruchou funkce ledvin (CrCL 30-50ml/min)  pacienti starší 75 let Léková interakce s:  Amiodarone  Verapamil  Quinidine Přípravek je kontraindikován:  u pacientů se závažnou renální nedostatečností (CrCl < 30 mL/min] 1. Eliquis TM SPC Rivaroxaban SPC Dabigatran SPC 2011.

12 Lékové interakce apixabanu Medikace Efekt na CYP3A4 Efekt na P-gp C max AUC Ketoconazole– – – ↑ 1.6x ↑ 2x Ritonavir– – – Třezalka tečk.+++ Rifampin+++ ↓ 42% ↓ 54% Nedoporučuje se používat současně s:  silnými inhibitory CYP3A4 and P-gp – azolová antimykotika (ketoconazole, itraconazole, voriconazole and posaconazole) and HIV protease inhibitors (ritonavir) Používat s opatrností současně s:  silnými induktory CYP3A4 and P-gp, rifampicin, phenytoin, carbamazepine  NSAIDS (aspirin) Eliquis SPC 2011 NEDOPORUČUJE SE S OPATRNOSTÍ

13 Dávkování: 2x denně 2,5mg PROČ?

14 Populace pacientů  Věk  18 let  Plánovaná operace kolene Primární cíl  Kompozita žilních tromboembolických příhod (potvrzena venografií) a všechny příčiny úmrtí během léčby Primární bezpečnostní cíl  Závažné krvácení Doba profylaxe dní po operaci Apix 2.5 mg 2x n=153 Warfarin INR n=153 Apix 5 mg 1x n=157 Apix 5 mg 2x n=157 Apix 10 mg 1x n=156 Apix 10 mg 2x n=154 Apix 20 mg 1x n=156 Enox 30 mg 2x n=152 N=1,238 R APROPOS=Apixaban PROphylaxis in Patients undergoing tOtal knee replacement Surgery. Lassen MR et al. J Thromb Haemost. 2007;5: Studie APROPOS Apixaban studie fáze 2 pro prevenci VTE po elektivní náhradě kolenního kloubu

15 Výběr režimu dávkování 2x denně u všech studovaných indikací je založeno na jasných faktech: maximalizovat účinnost bez zvýšení rizika krvácení VTE a smrt z jakékoliv příčinykrvácení Apixaban OD Apixaban BD Enoxaparin 30 mg BD Warfarin INR 2–3 Denní dávka (mg) ODBDODBDODBDEnoxWarf Incidence (%) ODBDODBDODBDEnoxWarf Lassen et al. J Thromb Haemost. 2007;5: Enox=Enoxaparin; Warf=Warfarin. Error bars show 95% CIs Apixaban 2x denně 2,5mg lepší profil účinnosti a bezpečnosti než 5mg 1x denně

16 Na základě matematického modelu expozice vs. efektivita léčby prokázal apixaban v dávkování 2x denně 2,5mg lepší profil účinnosti a bezpečnosti než 5mg 1x denně Rozsah expozice (2.5th–97.5th percentil) for 2.5 mg 2x denně Feng Y et al. Poster presented at: 21st Congress of ISTH; July 2007; Geneva, Switzerland. Poster P-M-663 Pacienti bez krvácivých příhod(%) x denně 2x denně AUCss (ng*h/mL) Bezpečnost Pacienti bez tromboembolie (%) AUCss (ng*h/mL) 2x denně 1x denně Účinnost

17 Apixaban v dávkování 2,5mg 2x denně poukázal na stabilnější koncentraci v plazmě ve srovnání s 5mg 1x denně během 24 hod. Převzato z Leil et al. Clin Pharmacol Ther 2010;88: Predikovaný medián koncentrace apixabanu v plazmě během 24 h v závislosti na čase od první dávky Čas po první dávce (h) Koncentrace apixabanu (ng/mL) 5 mg1x denně 2,5mg2x denně 1x denně 2x denně

18 Monitorování

19 Komerční testy PT/INR nejsou příliš vhodné pro stanovení hladiny inhibitorů fXa  komerční testy PT/INR jsou variabilní a nekonsistentní a proto nevhodné pro stanovení hladiny inhibitorů F Xa  byla provedena studie s použitím 500 vzorků, ale měření neprokázalo dobrou korelaci mezi INR hodnotou a koncentrací apixabanu v plasmě  tyto testy se proto nedoporučují Převzato z Wang et al. Presented at WCCPT 2008; Poster T2TH071 r 2 = Koncentrace Apixabanu v plasmě (ng/mL) INR

20 Anti-factor Xa test prokazuje přímou lineární korelaci mezi koncentrací apixabanu v plazmě a hodnotami anti-Xa  Anti-faktor Xa chromogenic assay (Diagnostica Stago Rotachrom ® Heparin) je vhodný pro stanovení koncentrace apixabanu v plazmě. Převzato z Barrett et al. Thromb Haemost 2010;104: Rotachrom anti-factor Xa Koncentrace Apixabanu v plazmě (ng/mL) Anti-fXa (apixaban unit)(ng/mL)

21 Jak zvládnout pacienty s krvácením ?

22  neexistuje žádné antidotum  předávkování apixabanem může mít za následek zvýšené riziko krvácení  je možno zvážit podání aktivního uhlí až do 3 hodin po užití apixabanu  v kontrolovaných klinických studiích, perorální podávaní apixabanu zdravým dobrovolníkům v dávkách až 10krát vyšších než denní doporučená dávka nemělo klinicky významné nežádoucí účinky  Doporučení v případě krvácivých komplikací: Přerušit léčbu Vyšetřit zdroj krvácení Chirurgická zástava krvácení Transfuze čerstvé mražené plazmy Podání rekombinantního faktoru VIIa (Novoseven)

23 APIXABAN a epidurální anestezie

24 Jak postupovat při použití epidurálních katetrů  Neexistují žádné klinické zkušenosti s používáním apixabanu a intratekálních nebo epidurálních katétrů  Proto se doporučuje postupovat s maximální opatrností  Epidurální nebo intratekální katetry musí být odstraněny minimálně 5 hodin před první dávkou apixabanu Vyjmutí katetru 12–24 h 5 h 12 h Eliquis SPC 2011

25 Jaká jsou doporučení u permanentních intratekální nebo epidurální katetrů u pacientů léčených apixaban?  Neexistují žádné klinické zkušenosti s používáním apixabanu současně s permanentními intratekálními nebo epidurálními katétry  Proto se doporučuje postupovat s opatrností  Doporučení jsou založena na farmakokinetice přípravku  Doporučuje se vyhradit časový prostor 20-30h (tj. 2x poločas) mezi poslední dávkou apixabanu a vyjmutím katétru  Další dávka apixabanu může být podána minimálně 5 hodin po odstranění katétru Eliquis SPC 2011 Vyjmutí katetru 12-24h 12 h XX 20–30 h 5 h

26 Doporučení ESA o užívání NOAC současně s epidurální anestezií jsou založeny na farmakokinetickém profilu látek Doporučení Evropské společnosti pro anestezii (ESA)  Apixaban: Zkušenosti s neuraxiální anestezií jsou limitované. Proto se doporučuje dbát opatrnost při použití neuroaxiální anestezie současně s apixabanem.  Rivaroxaban: Zkušenosti s neuraxiální anestezií jsou limitované. Proto se doporučuje dbát opatrnosti při použití neuroaxiální anestezie současně s apixabanem.  Dabigatran: Výrobce nedoporučuje užití dabigatranu současně s neuroaxiální anestezií. čas před punkcí/manipulací nebo vyjmutím katetru čas po punkcí/manipulací nebo vyjmutím katetru Apixaban26–30 h4–6 h Rivaroxaban22–26 h4–6 h DabigatranKontraindikované6 h Gogarten W et al. Eur J Anaesthesiol 2010;27:

27 ZÁVĚR  Apixaban je představitel nových antitrombotik ze skupiny xabanů  přímý a selektivní inhibitor fXa (fXa - centrální úloha v koagulační kaskádě)  vysoká biologická dostupnost  dlouhý plazmatický poločas  duální vylučování (játra, ledviny)  jednotné dávkování (úprava dávky není nutná)

28 BMS/Pfizer confidential. For internal use only. Not for further distribution. 28

29 ZKRÁCENÁ INFORMACE O PŘÍPRAVKU Název: ELIQUIS 2,5 mg potahované tablety. Kvalitativní a kvantitativní složení: Jedna potahovaná tableta obsahuje apixabanum 2,5 mg. Terapeutické indikace: Prevence žilních tromboembolických příhod (VTE) u dospělých pacientů, kteří podstoupili elektivní náhradu kyčelního nebo kolenního kloubu. Dávkování a způsob podání: Doporučená dávka je 2,5 mg perorálně 2x denně. Počáteční dávka by měla být užita 12 až 24 hodin po operaci. Doporučená délka léčby je: u hospitalizovaných pacientů po elektivní náhradě kyčelního kloubu 32 až 38 dní, u hospitalizovaných pacientů po elektivní náhradě kolenního kloubu 10 až 14 dní. Dávka se neupravuje s ohledem na věk, pohlaví a hmotnost. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku, klinicky významné aktivní krvácení, jaterní onemocnění spojené s koagulopatií a klinicky relevantním rizikem krvácení. Zvláštní upozornění: Doporučuje se, aby byl přípravek používán s opatrností v podmínkách vyššího rizika krvácení, jako jsou například: vrozené nebo získané krvácivé poruchy; aktivní vředová gastrointestinální choroba; bakteriální endokarditida; trombocytopenie; poruchy destiček; anamnéza hemoragické cévní mozkové příhody; závažná nekontrolovaná hypertenze; a nedávná mozková, míšní nebo oční operace. Permanentní epidurální nebo intrathekální katetry musí být odstraněny nejpozději 5 hodin před podáním první dávky přípravku Eliquis. Podávání přípravku ELIQUIS by se mělo přerušit, jestliže se vyskytne závažné krvácení. Renální nedostatečnost: u pacientů s clearance kreatininu < 15 ml/min nebo u hemodialyzovaných pacientů se apixaban nedoporučuje. U pacientů s mírnou nebo středně závažnou renální nedostatečností není nutná úprava dávkování. Jaterní nedostatečnost: apixaban se nedoporučuje u pacientů se závažnou jaterní nedostatečností a doporučuje se používat s opatrností u pacientů s mírnou nebo středně závažnou jaterní nedostatečností. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce: Užívání se nedoporučuje u pacientů, kteří současně užívají systémově silné inhibitory CYP3A4 a P-gp, jakými jsou azolová antimykotika a inhibitory HIV proteázy. Při současném podávání se slabšími inhibitory CYP3A4 a/nebo P-gp není nutná úprava dávky apixabanu. Při současném podávání apixabanu se silnými induktory CYP3A4 a P-gp není nutná žádná úprava dávky apixabanu, avšak silné induktory CYP3A4 a P-gp by se měly současně podávat s opatrností. V důsledku vyššího rizika krvácení se musí přípravek používat se zvýšenou opatrností, jestliže jsou pacienti současně léčeni kterýmikoli jinými antikoagulancii. Přípravek ELIQUIS je nutné užívat s opatrností při současné léčbě s NSAID (včetně kyseliny acetylsalicylové). Přípravky spojené se závažným krvácením nejsou doporučeny k současnému podání s přípravkem ELIQUIS. Těhotenství a kojení: Užívání apixabanu v průběhu těhotenství se nedoporučuje. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje: Apixaban nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Nežádoucí účinky: Časté: anémie, krvácení, nevolnost, kontuze. Méně časté: trombocytopenie, hypotenze, gastrointestinální krvácení, hematochezie, zvýšení transamináz, vyšší AST, vyšší gammaglutamyltransferáza, abnormální jaterní testy, vyšší krevní alkalická fosfatáza, vyšší krevní bilirubin, hematurie, krvácení po zákroku. Předávkování: Neexistuje antidotum přípravku ELIQUIS. Předávkování apixabanem může způsobit vyšší riziko krvácení. Zvláštní opatření pro uchování: Nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. Druh obalu a velikost balení: Blistry s 10 potahovanými tabletami. Krabičky obsahují 10, 20 a 60, 100 tablet. Držitel rozhodnutí o registraci: Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG, Bristol-Myers-Squibb House,Uxbridge Business Park, Sanderson Road, Uxbridge, Middlesex UB8 1DH, Velká Británie Registrační číslo: EU/1/11/691/ Datum první registrace: Datum poslední revize textu: Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis. Přípravek je hrazen z veřejného zdravotního pojištění. Dříve než předepíšete tento lék, přečtěte si prosím úplné znění Souhrnu údajů o přípravku. Podrobné informace o tomto přípravku jsou dostupné na adresách zástupců držitele rozhodnutí o registraci v ČR: Bristol-Myers Squibb spol. s r. o., Olivova 4/2096, Praha 1, Pfizer, spol. s r.o., Stroupežnického 17, Praha 5. Reference: Příslušné reference naleznete na jednotlivých diapozitivech a na vyžádání na Pfizer Medical Info – ELQ CZ12PM016

30 Typ operace Hluboká žilní trombóza (DVT) % Plicní embolizace (PE) % CelkemProximálníCelkemSmrtící TEP kyčelního kloubu , ,1 – 2,0 TEP kolenního kloubu , ,1 – 1,7 Geerts WH, et al: Prevention of Venous Thromboembolism: American College of Chest Physicians (8th Edition). Chest 2008;133;381S-453S. Očekávané četnosti DVT a PE u pacientů podstupujících operační ortopedický výkon (v případě, že není použita tromboprofylaktická léčba) při použití profylaktické léčby se klinicky manifestní TEN vyskytuje u 1,3% -10% pacientů v období 3 měsíců po operaci a je nejčastější příčinou opakované hospitalizace pacientů.

31 ORTOPEDICKÝ VÝKON  Při ortopedickém výkonu jsou přítomny prakticky všechny faktory pro hemokoagulaci Virchowova trias: 1.poškození cévní stěny (opich, ligatura, elektrokoagulace) 2.stáza krve (sádrová fixace, turniket) 3.aktivace hemokoagulačních faktorů při mechanickém poškození tkáně (traumatizace měkkých tkání, poškození kostní dřeně – vyplavení tkáňového faktoru, zvýšení koncentrace trombinu a fibrinopeptidu A, prokoagulační působení cementové hmoty) Chlumský J. a kolektiv: Antikoagulační léčba, 1. vydání. Praha. Grada Publishing, 2005

32 prokoagulační faktory antikoagulační faktory Hemostatická rovnováha

33 prokoagulační faktory antikoagulační faktory Hemostatická rovnováha narušena

34 Klener P.et al.: Vnitřní lékařství. 4. přepracované a doplněné vydání. Praha, Galén, 2011 Trombembolická nemoc  Přítomnost trombů v žilním řečišti, kde působí částečnou či úplnou obstrukci žilního toku.  Stav se může následně komplikovat uvolněním trombu a jeho embolizací do plic

35 Poul H.: Trombofilní stavy významné v patogenezi žilní tromboembolické nemoci Doporučení pro klinickou praxi 2006 Rizikové faktory TEN  vrozené koagulační poruchy – trombofilní stavy (Leiden.mutace)  získané koagulační poruchy – VĚK pacienta!  nad 75 let postihuje TEN asi 1% populace  do 40 let 0,01% populace  náhrady kloubů hlavně u starších nemocných


Stáhnout ppt "Apixaban: Farmakologický profil M.Táborský XX. Výroční sjezd ČKS Brno, 16.5.2012."

Podobné prezentace


Reklamy Google