Apixaban: Farmakologický profil

Prezentace na téma: "Apixaban: Farmakologický profil"— Transkript prezentace:

1 Apixaban: Farmakologický profil
M.Táborský XX. Výroční sjezd ČKS Brno,

2 APIXABAN Antikoagulans ze skupiny xabanů X-ray Crystalová struktura
Gln 192 Arg 143 Gly 216 Tyr 99 Phe 174 Trp 215 Cys 220 Cys 191 X-ray Crystalová struktura

3 Apixaban Mechanismus účinku
perorální přímý (působení bez nutnosti konverze na aktivní metabolit) vysoce selektivní inhibitor aktivovaného faktoru Xa koagulační kaskády Váže se přímo na aktivní místo faktoru Xa a spouští antikoagulační a antitrombotický efekt poklesem přeměny protrombinu na thrombin, a tím omezuje aktivitu trombinu1,2 Na rozdíl od nepřímých inhibitorů Xa, apixaban nevyžaduje ke své aktivitě přítomnost antitrombinu3 Eriksson BI, Quinlan DJ, Weitz Jl. Comparative pharmacodynamics and pharmacokinetics of oral direct thrombin and factor Xa inhibitors in development. Clin Pharmacokinet. 2009;48:1-22. Turpie AGG. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007;27: Ansell J. J Thromb Haemost. 2007;5(suppl1):60-64.

4 Přehled koagulační kaskády
Vnitřní cesta Aktivací faktoru XII se iniciuje vnitřní cesta koagulační kaskády, která vede k aktivaci faktoru Xa Vnější cesta Hemostázu zpravidla iniciuje relativně malé množství tkáňového faktoru TF uvolněného z buněčných membrán různých buněk. K tomu dochází zejména při poškození subendoteliálních vrstev cévní stěny. Toto vede k iniciaci faktoru X. Guyton, p423, c1, ¶4, F; ¶5, G; ¶6, H Moake hemostasis, p4, ¶2, A Xll Guyton, p423, c1, ¶8, A; c2, ¶1, B; ¶2, C; ¶3, D; ¶4, E Moake hemostasis, p2, ¶5, A Xl lX TF Moake hemostasis, p3, ¶1-2, A,B Guyton, p420, Table 36-1, A; p421, Table 36-2, B; p423, c1, ¶6, H; c2, ¶5, I; p421, c1, ¶6, D; p422, c1, ¶4, B; p421, Fig 36-2, B VIIIa VII Ansell, p61, F1, A Společná cesta Faktor II, protrombin je přeměněn na IIa (trombin) působením faktoru Xa. Thrombin štěpí fibrinogen (faktor I) na fibrin (faktor Ia). Xa fX- klíčová pozice v koagulační kaskádě APIXABAN přímý inhibitor fXa Va II Blood Coagulation Cascade: Overview The formation of a fibrin clot results from a complex interaction of blood factors, tissue factor, calcium, and platelet phospholipids working together in what is known as the coagulation cascade.1-3 The intrinsic pathway of the coagulation cascade begins with blood disturbances and platelet phospholipids activating factor XII in the blood, leading to the activation of factor X. The extrinsic pathway begins with the release of TF from the vascular wall, leading to the activation of factor X. When factor X is activated by either the intrinsic or extrinsic pathway, it works with factor Va, calcium, and platelet phospholipids to convert prothrombin (factor II) into thrombin. Thrombin converts fibrinogen to fibrin, a key component of clot formation. References Ansell J. Factor Xa or thrombin: is factor Xa a better target? J Thromb Haemost. 2007;5(suppl1):60-64. Guyton AC, Hall JE. Hemostasis and blood coagulation. In: Textbook of Medical Physiology. 10th ed. Philadelphia, PA: WB Saunders Co; 2000: Moake JL. Hemostasis. In: Porter RS, Kaplan JL, Homeier BP, eds. The Merck Manual Online. Based on: Beers MH, Porter RS, Jones TV, Kaplan JL, Berkwitz M. The Merck Manual of Diagnosis and Therapy. 18th ed. Whitehouse Station, NJ: Merck Research Laboratories; Accessed March 4, 2008. I Guyton, p423, c1, ¶8, A; c2, ¶1, B; ¶2, C; ¶3, D; ¶4, E Moake hemostasis, p2, ¶5, A Guyton, p423, c1, ¶4, F; ¶5, G; ¶6, H Moake hemostasis, p4, ¶2, A Fibrinová zátka Moake hemostasis, p3, ¶1-2, A,B Převzato z Ansell J. J Thromb Haemost. 2007;5(suppl1):60-64. Guyton AC, Hall JE. Hemostasis and blood coagulation. In: Textbook of Medical Physiology. 10th ed. Philadelphia, PA: WB Saunders Co; 2000: Moake JL. Hemostasis. In: Porter RS, Kaplan JL, Homeier BP, eds. The Merck Manual Online Guyton, p420, Table 36-1, A; p421, Table 36-2, B; p423, c1, ¶6, H; c2, ¶5, I; p421, c1, ¶6, D; p422, c1, ¶4, B; p421, Fig 36-2, B

5 Indikace Prevence žilních tromboembolických příhod u dospělých pacientů, kteří podstoupili elektivní náhradu kyčelního nebo kolenního kloubu. Eliquis SPC 2011

6 Apixaban: selektivně inhibuje fXa
vysoce selektivní inhibice fXa biologická dostupnost: ≈ 50% rychlá absorpce (Tmax 3 - 4h) žádná interakce s jídlem half-life: T1/2 ≈ 12 h není to prodrug a nemá aktivní metabolity dosud nebyla pozorovaná žádná orgánová toxicita a hepatotoxicita 27% látky je vylučováno ledvinami N O H2N Pinto DJ et al. J Med Chem. 2007;50: He K et al. Poster presented at: 48th Annual Meeting of the American Society of Hematology; December 2006; Orlando, FL. Poster 38-I. Frost C et al. Poster presented at: 21st Congress of the International Society of Thrombosis and Haemostasis; July 2007; Geneva, Switzerland. Lassen MR et al. J Thromb Haemost. 2007;5:

7 Apixaban přímo inhibuje faktor Xa
Apixaban může neutralizovat fXa bez ohledu na to, zda je vázán ve sraženině nebo k prothrombináze (na rozdíl od heparinové antikoagulačí terapie) Apixaban Direct Factor Xa Inhibition With Apixaban Established heparin-based anticoagulant therapies, in conjunction with antithrombin, inhibit free factor Xa, but are unable to inhibit factor Xa bound to the prothrombinase complex or bound to fibrin clots.1 In contrast, apixaban is a small molecule that inhibits factor Xa directly, independently of antithrombin. This allows apixaban to neutralize its target, factor Xa, whether or not it is prothrombinase bound and clot bound.2 References Turpie AGG. Oral, direct factor Xa inhibitors in development for the prevention and treatment of thromboembolic diseases. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007;27: Ansell J. Factor Xa or thrombin: is factor Xa a better target? J Thromb Haemost. 2007;5(suppl1):60-64. fXa Prothrombin fXa Fibrinová sraženina Turpie AGG. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007;27: Ansell J. J Thromb Haemost. 2007;5(suppl1):60-64.

8 Porovnání nových orálních antitrombotik
Charakteristika Apixaban Rivaroxaban Dabigatran Cílová molekula Factor Xa Thrombin Prodrug Ne Ano Biologická dostupnost 50% 80% 6% Dávkování Fixní, 2x denně Fixní 1x denněa Fixní 1x n. 2x denně Tmax 3 to 4 h 2 to 4 h 1.25 to 6 h Poločas ~12 h 7 to 11 h 14 to 17 h Iniciace profylaxe h po operaci 6-8 hodin po operaci 1-4 h po operaci Vylučování ledvinami 27% 35% Monitorování PK lékové interakce Potent CYP3A4 & P-gp inhibitors Potent P-gp inhibitors a Regimen depends on the indication. Eliquis SPC 2011, Rivaroxaban SPC 2011, Dabigatran SPC 2011.

9 Pouze 27% apixabanu je vylučováno ledvinami
Střevní exkrece Eliminace žlučí Metabolizováno játry (cca 25%) Apixaban has multiple routes of elimination. Of the administered apixaban dose in humans, approximately 25% was recovered as metabolites, with the majority in faeces. Unchanged apixaban is the major drug-related component in human plasma with no active circulating metabolites present. Renal excretion of apixaban accounts for approximately 27% of total clearance. Additional contributions from biliary and direct intestinal excretion were observed in clinical and non-clinical studies, respectively. Reference: EliquisTM SmPC 2011.  Eliquis SPC 2011

10 Apixaban SPC doporučení na základě farmakokinetiky
Parametry Farmakokinetické výsledky Doporučení z SPC Věk Malé rozdíly ve farmakokinetice byly pozorovány mezi staršími a mladšími pacienty, ale tyto rozdíly nebyly vyhodnoceny jako klinicky relevantní Úprava dávky není nutná Pohlaví Nebyly prokázané žádné významné rozdíly ve farmakokinetice či farmakodynamice apixabanu v návaznosti na pohlaví Váha Exopzice Apixaban (vs. 65–85 kg) - Pacienti ≤50 kg: 30% vyšší expozice - Pacienti ≥120 kg: 30% nižší expozice Funkce ledvin Apixaban exposure: ~44% vyšší u pacientů s těžkým poškozením ledvin (CLCr 15–29 mL/min) vs normální hodnoty CLCr S opatrností: Pacienti s těžkým poškozením ledvin (CrCl mL/min) Nedoporučuje se: U pacientů s CrCl < 15 mL/min nebo u pacientů na dialýze Funkce jater Expozice Apixabanu byla porovnatelná mezi pacienty s mírnou a střední jaterní nedostatečností a zdravými jedinci (Child–Pugh Class A and B) S opatrností: u pacientů s mírnou nebo středně závažnou jaterní nedostatečností (Child Pugh A or B) Nedoporučuje se: u pacientů se závažnou jaterní nedostatečností

11 Lékové interakce vybraných antikoagulancií
Apixaban1 Rivaroxaban2 Dabigatran3 Používat s opatrností: se silnými induktory CYP3A4 a P-gp u starších pacientů současně užívajících aspirin u pacientů se závažnou renální nedostatečností (CrCl mL/min) v monoterapii nebo současně na aspirinu u pacientů, kteří jsou současně léčeni nesteroidními protizánětlivými léky (kyselina acetylsalicilová a jiné) Přípravek se nedoporučuje: U pacientů, kteří jsou současně léčeni - celkově podávanými silnými inhibitory CYP3A4 and P‑gp Jinými inhibitory agregace destiček nebo jinými antitrombotickými látkami (LMWH, hepariny, fondaparinux, klopidogrel, warfarin) a perorální antikoagulancia u pacientů se závažnou renální nedostatečností (CrCl mL/min) u pacientů léčených přípravky ovlivňující hemostázu aspirin, protidestičková léčba Jinými inhibitory agregace destiček nebo jinými antitrombotickými látkami Doporučuje pacienty sledovat: NSAIDs (aspirin) Clarithromycin m <50kg a >100kg se silnými induktory P-gp se silnými inhibitory P-gp u pacientů s poruchou funkce ledvin (CrCL 30-50ml/min) pacienti starší 75 let Léková interakce s: Amiodarone Verapamil Quinidine Přípravek je kontraindikován: u pacientů se závažnou renální nedostatečností (CrCl < 30 mL/min] 1. EliquisTM SPC Rivaroxaban SPC Dabigatran SPC 2011.

12 Lékové interakce apixabanu
Medikace Efekt na CYP3A4 Efekt na P-gp Cmax AUC Ketoconazole – – – ↑ 1.6x ↑ 2x Ritonavir Třezalka tečk. +++ Rifampin ↓ 42% ↓ 54% NEDOPORUČUJE SE S OPATRNOSTÍ Nedoporučuje se používat současně s: silnými inhibitory CYP3A4 and P-gp – azolová antimykotika (ketoconazole, itraconazole, voriconazole and posaconazole) and HIV protease inhibitors (ritonavir) Používat s opatrností současně s: silnými induktory CYP3A4 and P-gp, rifampicin, phenytoin, carbamazepine NSAIDS (aspirin) Induktor CYP3A4 a P-gp – rifampicin, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital, třezalka tečkovaná) Inhibitory ketokonazol, azolová antimykotika (itrakonazol, vorikonazol, posakonazol) + ritonavir CYP3A4 (Cytochrome P450 3A4) and P‑gp (P-glycoprotein) are apixaban elimination pathways. Strong inducers of CYP3A4 and P‑gp (e.g. rifampicin): Co-administration of apixaban with rifampicin led to an approximate 54% and 42% decrease in mean apixaban AUC (area under the concentration time curve ) and Cmax (maximum plasma concentration), respectively. The concomitant use of apixaban with other strong CYP3A4 and P‑gp inducers (e.g. phenytoin, carbamazepine, phenobarbital or St. John’s Wort) may also lead to reduced apixaban plasma concentrations. No dose adjustment for apixaban is required during concomitant therapy with such agents, however strong inducers of both CYP3A4 and P‑gp should be co-administered with caution. Strong inhibitors of CYP3A4 and P‑gp (e.g. ketoconazole): Co-administration of apixaban with ketoconazole (400 mg once a day) led to a 2‑fold increase in mean apixaban AUC and a 1.6‑fold increase in mean apixaban Cmax. The use of apixaban is not recommended in patients receiving concomitant systemic treatment with strong inhibitors of both CYP3A4 and P-gp, such as azole-antimycotics (e.g. ketoconazole itraconazole, voriconazole and posaconazole) and HIV protease inhibitors (e.g. ritonavir). Moderate inhibitors of CYP3A4 and/or P‑gp: Co-administration of apixaban with moderate inhibitors of CYP3A4 and/or P‑gp are expected to increase apixaban plasma concentrations to a lesser extent. Co-administration of apixaban with diltiazem (360 mg once a day), a moderate CYP3A4 and a weak P‑gp inhibitor, led to a 1.4‑fold increase in mean apixaban AUC and a 1.3‑fold increase in Cmax. Co-administration of apixaban with naproxen (500 mg, single dose) an inhibitor of P‑gp but not an inhibitor of CYP3A4, led to a 1.5‑fold and 1.6‑fold increase in mean apixaban AUC and Cmax, respectively. No dose adjustment for apixaban is required when co-administered with less potent inhibitors of CYP3A4 and/or P‑gp. Apixaban should be used with caution when co-administered with non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) (including acetylsalicylic acid) because these medicinal products typically increase the bleeding risk. Reference: EliquisTM SmPC 2011. Eliquis SPC 2011 12

13 Dávkování: 2x denně 2,5mg PROČ?

14 Doba profylaxe 10-14 dní po operaci
Studie APROPOS Apixaban studie fáze 2 pro prevenci VTE po elektivní náhradě kolenního kloubu Populace pacientů Věk 18 let Plánovaná operace kolene Primární cíl Kompozita žilních tromboembolických příhod (potvrzena venografií) a všechny příčiny úmrtí během léčby Primární bezpečnostní cíl Závažné krvácení Doba profylaxe dní po operaci Apix 2.5 mg 2x n=153 Warfarin INR Apix 5 mg 1x n=157 Apix 5 mg 2x Apix 10 mg 1x n=156 Apix 10 mg 2x n=154 Apix 20 mg 1x Enox 30 mg 2x n=152 N=1,238 R APROPOS=Apixaban PROphylaxis in Patients undergoing tOtal knee replacement Surgery. Lassen MR et al. J Thromb Haemost. 2007;5:

15 VTE a smrt z jakékoliv příčiny
Výběr režimu dávkování 2x denně u všech studovaných indikací je založeno na jasných faktech: maximalizovat účinnost bez zvýšení rizika krvácení VTE a smrt z jakékoliv příčiny krvácení Apixaban OD Apixaban BD Enoxaparin 30 mg BD Warfarin INR 2–3 Denní dávka (mg) OD BD OD BD OD BD Enox Warf Incidence (%) 40 35 30 25 20 15 10 5 2.5 The choice of the dosing-regimen for the phase III ADVANCE trials was based on a clear clinical rationale: to maximise efficacy without increasing bleeding risk. This was investigated in the APROPOS study.1 APROPOS was a dose-ranging phase II study in 1238 patients undergoing total knee replacement (TKR).1 Apixaban, administered either once or twice daily, was initiated 12 to 24 hours after surgery. The data were compared with those obtained with enoxaparin 30 mg BD or a vitamin K antagonist, namely warfarin.1 The results showed that all doses of apixaban (5, 10 and 20 mg per day) were associated with lower rates of venous thromboembolism/death than those observed with enoxaparin or warfarin.1 There was a dose-dependent increase in the incidence of total bleeding events in both the once-daily and twice-daily groups (p=0.01 and p=0.02, respectively).1 Apixaban 2.5 mg BD provided similar safety, in terms of bleeding risk, to 5 mg OD.1 Overall, 2.5 mg BD appeared to provide increased efficacy without increasing bleeding risk.1 The choice of this dosing regimen for the phase III ADVANCE trials was confirmed by data obtained in modeling and simulation analyses.2 References: Lassen MR, Davidson BL, Gallus A, Pineo G, Ansell J, Deitchman D. The efficacy and safety of apixaban, an oral, direct factor Xa inhibitor, as thromboprophylaxis in patients following total knee replacement. J Thromb Haemost 2007;5: Leil TA, Feng Y, Zhang L, Paccaly A, Mohan P, Pfister M. Quantification of apixaban's therapeutic utility in prevention of venous thromboembolism: selection of phase III trial dose. Clin Pharmacol Ther 2010;88: Apixaban 2x denně 2,5mg lepší profil účinnosti a bezpečnosti než 5mg 1x denně Enox=Enoxaparin; Warf=Warfarin. Error bars show 95% CIs Lassen et al. J Thromb Haemost. 2007;5: 15

16 Pacienti bez tromboembolie (%) Pacienti bez krvácivých příhod(%)
Na základě matematického modelu expozice vs. efektivita léčby prokázal apixaban v dávkování 2x denně 2,5mg lepší profil účinnosti a bezpečnosti než 5mg 1x denně Pacienti bez tromboembolie (%) AUCss (ng*h/mL) 2x denně 1x denně 100 95 90 85 80 75 70 5000 10 000 15 000 Účinnost Pacienti bez krvácivých příhod(%) 30 25 20 15 10 5 5000 10 000 15 000 1x denně 2x denně AUCss (ng*h/mL) Bezpečnost Individual apixaban exposure from the six dose arms of the APROPOS study1 was estimated from a population pharmacokinetic model.2 On the slide, the figures show the relationships between exposure and efficacy (i.e. venous thromboembolism) or safety (i.e. bleeding events).2 The figure on the left-hand side shows efficacy, i.e. the percentage of subjects without thrombotic events, and the figure on the right-hand side shows bleeding risk, i.e. the percentage of subjects with bleeding events. The results of this modeling simulation study suggested that, using apixaban, twice-daily dosing would be more effective than once-daily dosing, with similar bleeding risk.2 References: 1. Lassen MR, Davidson BL, Gallus A, Pineo G, Ansell J, Deitchman D. The efficacy and safety of apixaban, an oral, direct factor Xa inhibitor, as thromboprophylaxis in patients following total knee replacement. J Thromb Haemost 2007; 5: 2368–75. 2. Feng Y, Li LY, Shenker A, Pfister M. Exposure-clinical outcome modeling and simulation to facilitate dose selection of apixaban in subjects undergoing elective knee replacement surgery. Poster presented at: 21st Congress of the International Society of Thrombosis and Haemostasis (ISTH), July 2007; Geneva, Switzerland. Poster P-M-663. Rozsah expozice (2.5th–97.5th percentil) for 2.5 mg 2x denně Feng Y et al. Poster presented at: 21st Congress of ISTH; July 2007; Geneva, Switzerland. Poster P-M-663 16

17 Koncentrace apixabanu (ng/mL)
Apixaban v dávkování 2,5mg 2x denně poukázal na stabilnější koncentraci v plazmě ve srovnání s 5mg 1x denně během 24 hod. Predikovaný medián koncentrace apixabanu v plazmě během 24 h v závislosti na čase od první dávky. 192 180 168 50 100 150 Čas po první dávce (h) Koncentrace apixabanu (ng/mL) 5 mg 1x denně 2,5mg 2x denně 1x denně 2x denně The half-life of apixaban is 12 hours.1 It was therefore hypothesized that twice-daily administration would give a lower peak-to-trough ratio than that obtained with once-daily administration. Indeed, in a modelling simulation study, the peak-to-trough ratio for apixaban blood levels was lower with twice-daily than with once-daily dosing.2 Predicted steady-state peak and trough anti-factor Xa activity with apixaban 2.5 mg twice daily are 1.3 IU/mL and 0.84 IU/mL, respectively, demonstrating less than a 1.6‑fold fluctuation in peak-to-trough anti-factor Xa activity over the dosing interval.1 References: 1. EliquisTM SmPC 2011. 2. Leil TA, Feng Y, Zhang L, Paccaly A, Mohan P, Pfister M. Quantification of apixaban’s therapeutic utility in prevention of venous thromboembolism: selection of phase III trial dose. Clin Pharmacol Ther 2010;88: Převzato z Leil et al. Clin Pharmacol Ther 2010;88:375-82 17

18 Monitorování

19 Komerční testy PT/INR nejsou příliš vhodné pro stanovení hladiny inhibitorů fXa
New komerční testy PT/INR jsou variabilní a nekonsistentní a proto nevhodné pro stanovení hladiny inhibitorů F Xa byla provedena studie s použitím 500 vzorků, ale měření neprokázalo dobrou korelaci mezi INR hodnotou a koncentrací apixabanu v plasmě tyto testy se proto nedoporučují r2=0.3347 100 200 300 400 500 0.9 1.0 1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 1.6 Koncentrace Apixabanu v plasmě (ng/mL) INR This study was performed to assess if PT/INR (Prothrombin time/International Normalized Ratio) was suitable for measuring factor Xa inhibitor levels in plasma. The study was performed using about 500 samples obtained in a phase I apixaban clinical trial. INR did not show a strong positive correlation with the plasma concentration (ng/mL) of apixaban . Therefore, commercial PT/INR assays may not be appropriate for assessing factor Xa inhibitors as they are highly variable and inconsistent. Reference: Wang Z, Robinson D, Shenker A, Barrett Y. Anti-Xa is better suited than PT ratio or INR for monitoring of factor Xa inhibitors. Presented at: 9th World Conference on Clinical Pharmacology and Therapeutics; July 27-August 1, 2008; Quebec, Canada. Poster T2TH0071. Převzato z Wang et al. Presented at WCCPT 2008; Poster T2TH071 19

20 Anti-factor Xa test prokazuje přímou lineární korelaci mezi koncentrací apixabanu v plazmě a hodnotami anti-Xa Anti-faktor Xa chromogenic assay (Diagnostica Stago Rotachrom® Heparin) je vhodný pro stanovení koncentrace apixabanu v plazmě. Rotachrom anti-factor Xa 100 200 300 400 500 50 150 250 350 450 Koncentrace Apixabanu v plazmě (ng/mL) Anti-fXa (apixaban unit)(ng/mL) There is a close direct linear relationship between anti-factor Xa activity measured using an anti-factor Xa chromogenic assay (Diagnostica Stago Rotachrom® Heparin) and apixaban plasma concentration over a wide range of apixaban doses, including therapeutic doses.1 This test may be suitable for assaying apixaban in plasma if necessary.2 References: 1. Barrett YC, Wang Z, Frost C, Shenker A. Clinical laboratory measurement of direct factor Xa inhibitors: anti-Xa assay is preferable to prothrombin time assay. Thromb Haemost 2010;104: 2. EliquisTM SmPC 2011. Převzato z Barrett et al. Thromb Haemost 2010;104:

21 Jak zvládnout pacienty s krvácením ?

22 neexistuje žádné antidotum
předávkování apixabanem může mít za následek zvýšené riziko krvácení je možno zvážit podání aktivního uhlí až do 3 hodin po užití apixabanu v kontrolovaných klinických studiích, perorální podávaní apixabanu zdravým dobrovolníkům v dávkách až 10krát vyšších než denní doporučená dávka nemělo klinicky významné nežádoucí účinky Doporučení v případě krvácivých komplikací: Přerušit léčbu Vyšetřit zdroj krvácení Chirurgická zástava krvácení Transfuze čerstvé mražené plazmy Podání rekombinantního faktoru VIIa (Novoseven)

23 APIXABAN a epidurální anestezie

24 Jak postupovat při použití epidurálních katetrů
Neexistují žádné klinické zkušenosti s používáním apixabanu a intratekálních nebo epidurálních katétrů Proto se doporučuje postupovat s maximální opatrností Epidurální nebo intratekální katetry musí být odstraněny minimálně 5 hodin před první dávkou apixabanu Vyjmutí katetru 12–24 h 5 h 12 h This slide summarises the recommendations for using apixaban in patients in whom the neuraxial catheter is removed just after surgery and just before the first administration of apixaban, a situation relatively rare in practice. Reference: Eliquis SmPC 2011. Eliquis SPC 2011

25 Jaká jsou doporučení u permanentních intratekální nebo epidurální katetrů u pacientů léčených apixaban? Neexistují žádné klinické zkušenosti s používáním apixabanu současně s permanentními intratekálními nebo epidurálními katétry Proto se doporučuje postupovat s opatrností Doporučení jsou založena na farmakokinetice přípravku Doporučuje se vyhradit časový prostor 20-30h (tj. 2x poločas) mezi poslední dávkou apixabanu a vyjmutím katétru Další dávka apixabanu může být podána minimálně 5 hodin po odstranění katétru This slide summarises the recommendations for using apixaban in patients with concomitant indwelling intrathecal or epidural catheters.1 Such recommendations are based on the pharmacokinetic profile of the drug.1,2 In the example shown in the figure, two doses of 2.5 mg apixaban are skipped: in this condition, the half-life of apixaban being 12 hours1, there is a time interval of 24 hours before catheter removal. The next dose of apixaban may be given at least 5 hours after catheter removal.1 References: 1. Eliquis SmPC 2011. 2. Gogarten W, Vandermeulen E, Van Aken H, Kozek S, Llau JV, Samama CM. Regional anaesthesia and antithrombotic agents: recommendations of the European Society of Anaesthesiology. Eur J Anaesthesiol 2010;27: 12-24h 12 h X 20–30 h 5 h Vyjmutí katetru Eliquis SPC 2011

26 Doporučení Evropské společnosti pro anestezii (ESA)
Doporučení ESA o užívání NOAC současně s epidurální anestezií jsou založeny na farmakokinetickém profilu látek Doporučení Evropské společnosti pro anestezii (ESA) Apixaban: Zkušenosti s neuraxiální anestezií jsou limitované. Proto se doporučuje dbát opatrnost při použití neuroaxiální anestezie současně s apixabanem. Rivaroxaban: Zkušenosti s neuraxiální anestezií jsou limitované. Proto se doporučuje dbát opatrnosti při použití neuroaxiální anestezie současně s apixabanem. Dabigatran: Výrobce nedoporučuje užití dabigatranu současně s neuroaxiální anestezií. čas před punkcí/manipulací nebo vyjmutím katetru čas po punkcí/manipulací nebo vyjmutím katetru Apixaban 26–30 h 4–6 h Rivaroxaban 22–26 h Dabigatran Kontraindikované 6 h Using neuraxial anaesthesia in a patient treated with an antithrombotic drug, there is an increased risk of epidural or spinal haematoma which can result in long-term or permanent paralysis.1 Strict adherence to the recommended time intervals between the administration of anticoagulants, neuraxial blockade and the removal of catheters is thought to improve patient safety and reduce the risk of haematoma.2 Various guidelines on the concomitant use of anticoagulant drugs and regional anaesthesia have been prepared by a number of national societies of anaesthesiologists. This slide presents the guidelines recently published by the European Society of Anaesthesiology.2 They are based on the pharmacokinetic profile of the drug. For apixaban: A time interval of 26–30 h between the last dose of apixaban (2.5 mg) and catheter withdrawal is recommended: this would suggest that at least one dose should be omitted (Class IIb, level C). After catheter withdrawal, the next dose of apixaban may be given 4–6 h later (Class IIb, level C). As with all new anticoagulant drugs, experience with neuraxial blockade is limited and most patients received only single-shot spinal anaesthesia. Extreme caution is therefore recommended when using neuraxial blockade in the presence of apixaban (Class IIb, level C). Note that catheter manipulation and removal carry similar risks to insertion and the same criteria should apply. Furthermore, appropriate neurological monitoring is essential during the postoperative recovery period and following catheter removal.2 Similar recommendations apply to rivaroxaban.2 Concerning dabigatran, it is specified that: “the manufacturer advises against the use of dabigatran in the presence of neuraxial blockade”.2  Note: Class IIb means: “Usefulness/efficacy is less well established by evidence/opinion”. Level C means: “Consensus of opinion of the experts and/or small studies, retrospective studies, registries”.2 References: 1. Eliquis SmPC 2. Gogarten W, Vandermeulen E, Van Aken H, Kozek S, Llau JV, Samama CM. Regional anaesthesia and antithrombotic agents: recommendations of the European Society of Anaesthesiology. Eur J Anaesthesiol 2010;27: Gogarten W et al. Eur J Anaesthesiol 2010;27: 26

27 ZÁVĚR Apixaban je představitel nových antitrombotik ze skupiny xabanů
přímý a selektivní inhibitor fXa (fXa - centrální úloha v koagulační kaskádě) vysoká biologická dostupnost dlouhý plazmatický poločas duální vylučování (játra, ledviny) jednotné dávkování (úprava dávky není nutná)

28 BMS/Pfizer confidential. For internal use only
BMS/Pfizer confidential. For internal use only. Not for further distribution.

29 ELQ- 2012.01.026 432CZ12PM016 ZKRÁCENÁ INFORMACE O PŘÍPRAVKU
Název: ELIQUIS 2,5 mg potahované tablety. Kvalitativní a kvantitativní složení: Jedna potahovaná tableta obsahuje apixabanum 2,5 mg. Terapeutické indikace: Prevence žilních tromboembolických příhod (VTE) u dospělých pacientů, kteří podstoupili elektivní náhradu kyčelního nebo kolenního kloubu. Dávkování a způsob podání: Doporučená dávka je 2,5 mg perorálně 2x denně. Počáteční dávka by měla být užita 12 až 24 hodin po operaci. Doporučená délka léčby je: u hospitalizovaných pacientů po elektivní náhradě kyčelního kloubu 32 až 38 dní, u hospitalizovaných pacientů po elektivní náhradě kolenního kloubu 10 až 14 dní. Dávka se neupravuje s ohledem na věk, pohlaví a hmotnost. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku, klinicky významné aktivní krvácení, jaterní onemocnění spojené s koagulopatií a klinicky relevantním rizikem krvácení. Zvláštní upozornění: Doporučuje se, aby byl přípravek používán s opatrností v podmínkách vyššího rizika krvácení, jako jsou například: vrozené nebo získané krvácivé poruchy; aktivní vředová gastrointestinální choroba; bakteriální endokarditida; trombocytopenie; poruchy destiček; anamnéza hemoragické cévní mozkové příhody; závažná nekontrolovaná hypertenze; a nedávná mozková, míšní nebo oční operace. Permanentní epidurální nebo intrathekální katetry musí být odstraněny nejpozději 5 hodin před podáním první dávky přípravku Eliquis. Podávání přípravku ELIQUIS by se mělo přerušit, jestliže se vyskytne závažné krvácení. Renální nedostatečnost: u pacientů s clearance kreatininu < 15 ml/min nebo u hemodialyzovaných pacientů se apixaban nedoporučuje. U pacientů s mírnou nebo středně závažnou renální nedostatečností není nutná úprava dávkování. Jaterní nedostatečnost: apixaban se nedoporučuje u pacientů se závažnou jaterní nedostatečností a doporučuje se používat s opatrností u pacientů s mírnou nebo středně závažnou jaterní nedostatečností. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce: Užívání se nedoporučuje u pacientů, kteří současně užívají systémově silné inhibitory CYP3A4 a P-gp, jakými jsou azolová antimykotika a inhibitory HIV proteázy. Při současném podávání se slabšími inhibitory CYP3A4 a/nebo P-gp není nutná úprava dávky apixabanu. Při současném podávání apixabanu se silnými induktory CYP3A4 a P-gp není nutná žádná úprava dávky apixabanu, avšak silné induktory CYP3A4 a P-gp by se měly současně podávat s opatrností. V důsledku vyššího rizika krvácení se musí přípravek používat se zvýšenou opatrností, jestliže jsou pacienti současně léčeni kterýmikoli jinými antikoagulancii. Přípravek ELIQUIS je nutné užívat s opatrností při současné léčbě s NSAID (včetně kyseliny acetylsalicylové). Přípravky spojené se závažným krvácením nejsou doporučeny k současnému podání s přípravkem ELIQUIS. Těhotenství a kojení: Užívání apixabanu v průběhu těhotenství se nedoporučuje. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje: Apixaban nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Nežádoucí účinky: Časté: anémie, krvácení, nevolnost, kontuze. Méně časté: trombocytopenie, hypotenze, gastrointestinální krvácení, hematochezie, zvýšení transamináz, vyšší AST, vyšší gammaglutamyltransferáza, abnormální jaterní testy, vyšší krevní alkalická fosfatáza, vyšší krevní bilirubin, hematurie, krvácení po zákroku. Předávkování: Neexistuje antidotum přípravku ELIQUIS. Předávkování apixabanem může způsobit vyšší riziko krvácení. Zvláštní opatření pro uchování: Nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. Druh obalu a velikost balení: Blistry s 10 potahovanými tabletami. Krabičky obsahují 10, 20 a 60, 100 tablet. Držitel rozhodnutí o registraci: Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG, Bristol-Myers-Squibb House,Uxbridge Business Park, Sanderson Road, Uxbridge, Middlesex UB8 1DH, Velká Británie Registrační číslo: EU/1/11/691/ Datum první registrace: Datum poslední revize textu: Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis. Přípravek je hrazen z veřejného zdravotního pojištění. Dříve než předepíšete tento lék, přečtěte si prosím úplné znění Souhrnu údajů o přípravku. Podrobné informace o tomto přípravku jsou dostupné na adresách zástupců držitele rozhodnutí o registraci v ČR: Bristol-Myers Squibb spol. s r. o., Olivova 4/2096, Praha 1, Pfizer, spol. s r.o., Stroupežnického 17, Praha 5. Reference: Příslušné reference naleznete na jednotlivých diapozitivech a na vyžádání na Pfizer Medical Info – ELQ CZ12PM016

30 Hluboká žilní trombóza (DVT) % Plicní embolizace (PE) %
Očekávané četnosti DVT a PE u pacientů podstupujících operační ortopedický výkon (v případě, že není použita tromboprofylaktická léčba) Typ operace Hluboká žilní trombóza (DVT) % Plicní embolizace (PE) % Celkem Proximální Smrtící TEP kyčelního kloubu 0,9 - 28 0,1 – 2,0 TEP kolenního kloubu 5 - 22 1,5 - 10 0,1 – 1,7 při použití profylaktické léčby se klinicky manifestní TEN vyskytuje u 1,3% -10% pacientů v období 3 měsíců po operaci a je nejčastější příčinou opakované hospitalizace pacientů. Geerts WH, et al: Prevention of Venous Thromboembolism: American College of Chest Physicians (8th Edition). Chest 2008;133;381S-453S.

31 ORTOPEDICKÝ VÝKON Při ortopedickém výkonu jsou přítomny prakticky všechny faktory pro hemokoagulaci Virchowova trias: poškození cévní stěny (opich, ligatura, elektrokoagulace) stáza krve (sádrová fixace, turniket) aktivace hemokoagulačních faktorů při mechanickém poškození tkáně (traumatizace měkkých tkání, poškození kostní dřeně – vyplavení tkáňového faktoru, zvýšení koncentrace trombinu a fibrinopeptidu A, prokoagulační působení cementové hmoty) Chlumský J. a kolektiv: Antikoagulační léčba, 1. vydání. Praha. Grada Publishing, 2005

32 Hemostatická rovnováha
prokoagulační faktory antikoagulační faktory

33 Hemostatická rovnováha narušena
antikoagulační faktory prokoagulační faktory

34 Trombembolická nemoc Přítomnost trombů v žilním řečišti, kde působí částečnou či úplnou obstrukci žilního toku. Stav se může následně komplikovat uvolněním trombu a jeho embolizací do plic Klener P.et al.: Vnitřní lékařství. 4. přepracované a doplněné vydání. Praha, Galén, 2011

35 Rizikové faktory TEN vrozené koagulační poruchy – trombofilní stavy (Leiden.mutace) získané koagulační poruchy – VĚK pacienta! nad 75 let postihuje TEN asi 1% populace do 40 let 0,01% populace náhrady kloubů hlavně u starších nemocných Poul H.: Trombofilní stavy významné v patogenezi žilní tromboembolické nemoci Doporučení pro klinickou praxi 2006