Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Interakce toxické látky s organismem I Absorpce Distribuce Toxikologie (C005)

Podobné prezentace


Prezentace na téma: "Interakce toxické látky s organismem I Absorpce Distribuce Toxikologie (C005)"— Transkript prezentace:

1 Interakce toxické látky s organismem I Absorpce Distribuce Toxikologie (C005)

2 Interakce toxické látky s organismem A. Absorpce –přestup tox. látky z místa primárního kontaktu do krevní plazmy B. Distribuce a transport na zásahové místo –rozdělení tox. látky mezi krevní plazmu a plazmatické proteiny, přestup volného podílu tox. látky z krevní plazmy do tkání, rozdělení tox. látky mezi jednotlivými částmi těla C. Interakce s receptorem D. Exkrece –přestup tox. látky z krevní plazmy do moči, žluči, potu, vydechovaného vzduch, mateřského mléka,.... E. Biotransformace −v průběhu všech výše uvedených dějů může docházet k metabolizaci (biotransformaci) toxické látky

3 Toxikokinetika (ADME) Volný podíl TL Vázaný podíl TL na PP Metabolity Absorpce Exkrece Místo účinku vázaný podíl volný podíl Tkáňová depa volný podíl vázaný podíl Biotransformace Průchod přes buněčnou membránu

4 Buněčná membrána - model tekuté mozaiky základním skeletem je dvojvrstva fosfolipidů, cholesterol, glykolipidy –celkově výrazně hydrofobní integrální a periferní proteiny, strukturní a funkční proteiny –iontové kanály, membránově vázané enzymy (cyt P 450) –hydrofilní poměr lipidů a proteinů v biomembráně přibližně 1 : 1 póry naplněné vodou - např. u cév tvoří 0,2 % povrchu model tekuté mozaiky semipermeabilní bariéra - selektivní prostup živin a metabolitů kontrola pH, osmotického tlaku, koncentrace iontů, na povrchu ukotveny důležité enzymy

5 5 Fosfátová hlava hydrofilní část, směřuje do vodního prostředí (ven z buňky a dovnitř cytoplazmy) Lipidový konec hydrofobní část, tvoří vnitřek membrány Integrální proteiny Periferní proteiny Lipidy Uhlovodíkové řetězce Obr. 1: Model tekuté mozaiky membránových struktur

6 Mechanismy prostupu toxických látek biomembránou A) Pasivní transportní mechanismy nevyžadují přísun energie z metabolismu buňky pohyb ve směru koncentračního, či elektrochemického gradientu, nebo na základě rozdílu jiných fyzikálně chemických vlastností prostředí na obou stranách biomembrány transport proti směru koncentračního či elektrochemického gradientu B) Aktivní transportní mechanismy překonávání koncentračního gradientu vyžaduje přísun energie - hydrolytické štěpení makroergických vazeb ATP

7 7 Nižší koncentrace TL Vyšší koncentrace TL Aktivní transportPasivní transport Energie Prostá difúze Facilitovaná difúze Transportovaná látka (TL) Proteinový kanál Transportní protein Lipidová dvojvrstva

8 Transport látek přes buněčnou membránu 1.látky rozpustné v tucích prostou difuzí přes fosfolip. dvojvrstvu 2.látky rozpustné ve vodě difundují proteinovými kanály (ligandově nebo elektricky řízené či stále otevřené) 3.velké hydrofilní molekuly pomocí facilitované difúze 4.osmóza vody skrz proteinové kanály 6.aktivní transport - anorganické ionty i velké hydrofilní molekuly proti směru koncentračního gradientu 5.částice a kapénky exo - či endocytózou

9 9 Pasivní transportní mechanismy Prostá difúze nejvýznamnější mechanismus prostupu toxických látek při jejich vstřebávání (absorpci) do organismu - rychlost absorpce popsána Fickovým zákonem prostup lipofilních látek o nižší molekulové hmotnosti ( M  500 ) (diethylether, benzen, tetrachlormethan, barbituráty, DDT, cyklohexan) prostup malých nepolárních molekul plynů(N 2, CO 2, O 2, N 2 O) A - absorpční plocha D - difuzní koeficient K ow - rozdělovací koeficient h - tloušťka membrány C 1 - C 2 - koncentrační gradient

10 10 Pasivní transportní mechanismy Prostá difúze - vliv pH na množství vstřebané látky přes lipofilní buněčnou membránu může projít prostou difúzí pouze elektricky neutrální, nepolární molekula v případě slabých kyselin a zásad projde pouze neionizovaný podíl Henderson-Hasselbachova rovnice Ionizovaný Neionizovaný Slabá kyselinaR-HR H + Slabá zásadaR-OHR OH - pH při kterém je přávě polovina látky ionyzována je pK a slabá báze se bude přednostně ionizovat v kyselém prostředí a naopak

11 Henderson-Hasselbalchova rovnice [neprotonovaný podíl] log = pH - pK a [protonovaný podíl] vlastnost prostředí (např. krevní plazmy) vlastnost slabého elektrolytu (např. nikotin) Slabá kyselina Při vysokém pH je rovnováha slabé kyseliny posunuta k A -  podíl nesoucí náboj nedifunduje přes biomembrány Při vysokém pH je rovnováha slabé zásady posunuta k B  podíl bez náboje dobře difunduje přes biomembrány Slabá báze toxická látka se bude koncentrovat na té straně biomembr., kde je více ionizována v žaludku se ve větší míře vstřebávají slabé kyseliny, v tenkém střevu slabé báze

12 Vliv pH v míst ě absorpce na míru vst ř ebání slabých elektrolyt ů (potkan, tenké st ř evo) Kyseliny 5-nitrosalicylová salicylicylová acetylsalicylová benzoová pKa % absorbované látky pH pH pH pH Data from: Schanker LS, J Pharmacol Exp Ther 123:81, Báze anilin aminopyrin chynin

13 13 Pasivní transportní mechanismy Prostá difúze - vliv rozdělovacího koeficientu K OW na množství vstřebané látky K ow = C n-oktanol / C voda přes lipofilní buněčnou membránu budou ve větší míře přecházet látky s vyšší hodnotou K OW Oktanol Voda Hydrofilní podíl Lipofilní podíl

14 14 Absorpce v žaludku během 1h (% dávky) barbital (pKa 7.8) secobarbital (pKa 7.9) thiopental (pKa 7.6) absorpce těchto látek je proporcionální k jejich lipofilitě

15 Pasivní transportní mechanismy Filtrace transport využívající rozdílného hydrostatického tlaku na obou stranách biomembrány volný prostup vody a malých molekul ve vodě rozp. látek, prostup iontů kanály pro vodu vznikající mezi oscilujícími molekulami lipidů –normální buněčná membrána - póry 4 Å (prochází látky M = ) –membrána glomerulu (ledviny) - póry 40 Å (prochází látky M = ) rychlost filtrace je úměrná rozdílu tlaků, ploše membrány a propustnosti membrány pro danou látku

16 16 iontové kanály tvořené integrálními membránovými proteiny –stále otevřené, ligandově a elektricky řízené Iontové kanály rychlost transportu ovlivněna i počtem kanálů - saturabilita Pasivní transportní mechanismy

17 17 Pasivní transportní mechanismy Usnadněná difúze (přenašečový transport) nevyžaduje přísun energie, hnací silou rozdíl koncentrací na obou stranách biomembrány k transportu látek se využívá integrálních membránových proteinů, které mají funkci přenašeče přenos pomocí translačního pohybu nebo následkem konformační změny vazebné bílkoviny symporty a antiporty přenos velkých v tucích nerozpustných molekul a některých anorg. i org. iontů ve směru koncentračního gradientu rychlost transportu závisí na koncentraci přenašečů (saturabilita) a na velikosti koncentračního spádu,. kompetice endogenních a/nebo exogenních molekul

18

19 Aktivní transportní mechanismy Aktivní transport přenašečový transport, vyžaduje přísun energie (ATP) přenos velkých hydrofilních molekul proti směru koncentračního gradientu rychlost ovlivněna koncentrací přenašečů a dostupností energie přenos iontů proti směru koncentračního gradientu Přenos iontovými kanály Na + / K + ATP ázová pumpa Endo/Exocytosa probíhá zde kompetice endogenních a/nebo exogenních molekul

20

21

22 22 Absorpce je-li místem absorpce kůže, zažívací trakt, nebo plíce musí tox. látka při přestupu do krevní plazmy překonávat buněčné membrány množství absorbované tox. látky závisí na její schopnosti překonávat biomembránu Biologická dostupnost (F) je snižována nevstřebaným podílem, podílem zachyceným na plazmatických proteinech, zmetabolizovaným podílem (first- pass efekt), podílem účastnícím se enterohepatální cirkulace, vyloučeným podílem apod. –množství látky, které se v nezměněném stavu dostane z místa prvního kontaktu s organismem na místo účinku (případně do tělního oběhu) –vliv místa a způsobu aplikace iv > inhal > ip > im > po > td –parenterální vs. enterální aplikace - „first pass effect“

23 23

24 Faktory ovlivňující úroveň absorpce Absorpce - GI trakt doba setrvání látky v místě absorpce pH v místě absorpce plocha pro absorpci úroveň prokrvení Dutina ústní a jícen krátká doba setrvání toxické látky pH v ústech okolo 5, pH slin okolo 7 sliznice pod jazykem silně prokrvena, parentální aplikace vysoká úroveň absorpce některých látek - např. nikotin, nitroglycerin

25 25

26 Absorpce - GI trakt Žaludek doba setrvání pevné látky 3,5 - 4 h, kapalina řádově minuty pH v rozmezí  silné kyseliny a báze a slabé báze ionizovány, slabé kyseliny neionizovány - vstřebávají se výrazný vliv aktuální náplně žaludku vlivem žaludeční kyseliny dochází k chemickým změnám celé řady látek Tenké střevo absorpční plocha 10 m 2, pH 5 - 8, doba setrvání h, silné prokrvení prostá difůze neioniz.podílu slabých bází a kyselin, lipofilních látek facilitovaná difůze a aktivní transport velkých a/nebo hydrofilních molekul, kovových iontů a disociovaných elektrolytů

27 27

28 28 Absorpce - GI trakt Tlusté střevo a konečník absorpční plocha max. 1 m 2, doba setrvání h, pH = 7,8 - 8, silně prokrvená sliznice význam zejména při rektální aplikaci léků Tenké střevo vliv střevní mikroflóry - vznik nitrosaminů z dusitanů enterální aplikace - „first pass“ efekt

29 Nosní sliznice malá plocha, krátká doba setrvání, silná vrstva buněk nosní sliznice převážně lipofilní látky - prostá difuse, méně hydrofilní látky - filtrace maligní neoplasie Průdušnice a průdušky absorpce plynů, vyloučení částic zachycených v hlenu Absorpce - dýchací cesty Plicní sklípky (alveoly) plocha m 2, jednovrstvá tenká lipofilní membrána s velkým množstvím pórů přes membránu se vstřebávají lipofilní látky přes póry se velmi dobře vstřebávají i ve vodě rozpustné plyny a aerosoly

30 30

31 31 Absorpce částic látky rozpustné ve vodě a tucích procházejí do krevního řečiště Absorpce - dýchací cesty Vliv velikosti částic na úroveň absorpce nad 10  m - sedimentace, záchyt v dýchacích cestách okolo 5  m - záchyt v alveolách kolem 25 % okolo 1  m - záchyt v alveolách kolem 50 % okolo 0,25  m - snížená retence následkem pomalejší sedimentace pod 0,1  m - vliv Brownova pohybu látky nerozpustné ve vodě ani v tucích se ukládají - pneumokoniózy, rakovina

32 32

33 33 velká plocha, velká vrstva membrán Absorpce - kůže prostá difúze lipofilních látek transepidermální cestou polární látky pronikají přes suchou popraskanou pokožku mazovými žlázkami pronikají zejména lipofilní látky potními žlázkami pronikají i malé hydrofilní molekuly parentální aplikace

34 34

35 35 rozpustnost ve vodě a v tucích, stupeň ionizace proces rozdělování vstřebané látky (metabolitů) z krevní plazmy do jednotlivých orgánů, přestup látky na místo účinku Distribuce v krevní plazmě TL rozdělena mezi plazmovou vodu a plazmatické bílkoviny, do dalších orgánů může prostupovat pouze volný podíl Rychlost distribuce vazba toxické látky na plazmatické bílkoviny v krvi rychlost krevního proudu - stupeň prokrvení orgánu dynamika průniku látek přes biomembrány přestup přes membránu kapilár velmi rychlý - přes mezibuněčné prostory endotelu do buněk orgánů přestup nejčastěji prostou difúzí

36 36

37 Bariéry omezující distribuci Hematoencefalická bariéra štěrbinová spojení (tight-junctions) buněk endotelu v krevních kapilárách neumožňují přestup velkých molekul z krve do tkání mozku gliové buňky (astrocyty) obalují povrch mozkových kapilár a svou enzymatickou činností též zabraňují přestupu celé řady látek z krve do mozku prostou difůzí procházejí přes bariéru malé molekuly plynů (O 2, CO 2 ) a látky vysoce rozpustné v tucích - nikotin, heroin, methylrtuť..... aktivním transportem (facilitovanou difůzí) procházejí přes bariéru látky potřebné pro buněčný metabolismus (glukóza, aminokyseliny, vitamíny) a hormony Placentární bariéra

38 38

39 39

40 Depozice ve tkáních Depozice v kostech a ze 70 % anorganickými solem –hydroxyapatit (Ca 3 (PO 4 ) 2  (OH) n ) sloučeniny Pb 2+ - výplň mezer v kolagenové struktuře anion F - - náhrada OH skupin v apatitu - fluorapatit kation Sr 2+ - náhrada Ca chelatační činidla, antibiotika tetracyklinového typu Kosti jsou ze 30 % tvořeny organickými látkami –kolagenová vlákna

41 41

42 Depozice ve tkáních Depozice v tukových tkáních silně lipofilní sloučeniny DDT - problém ekotoxikologie postupný návrat do krevního řečiště - THC (27 dní) Depozice v měkkých tkáních velké množství látek se ukládá v játrech halogenované uhlovodíky - hepatotoxické Pb - játra, Cd - ledviny Depozice ve vlasech některé kovy Hg, As


Stáhnout ppt "Interakce toxické látky s organismem I Absorpce Distribuce Toxikologie (C005)"

Podobné prezentace


Reklamy Google