Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Transplantace Tomas Kalina. Témata transplantační imunologie  Jak se imunitní systém vypořádá s transplantátem (štěpem)? Jak jej odmítne? (Rejekce) 

Podobné prezentace


Prezentace na téma: "Transplantace Tomas Kalina. Témata transplantační imunologie  Jak se imunitní systém vypořádá s transplantátem (štěpem)? Jak jej odmítne? (Rejekce) "— Transkript prezentace:

1 Transplantace Tomas Kalina

2 Témata transplantační imunologie  Jak se imunitní systém vypořádá s transplantátem (štěpem)? Jak jej odmítne? (Rejekce)  Jaké jsou strategie zabránění rejekci štěpu?  Jaké jsou budoucí strategie k potlačení specifické imunity?  Jaká je role xenostrasplantace?  Co je graft versus host disease (GvHD)?  In vivo imaging

3 Obsah  Mechanismy  Typy rejekce Hyperakutní Akutní Chronická  Laboratorní testy  Léčba rejekce  Tx kostní dřeně, GvHD a GvL efekt  In vivo imaging – obrázky pro trpělivé

4 ANTIGEN INDEPENDENTNÍ MECHANISMY  PERITRANSPLANTAČNÍ ISCHEMIE  MECHANICKÉ TRAUMA  REPERFUSION INJURY

5 Peritransplant injury induces chemokines that increase inflammation and immunity Devries, 2003, Sem in Imm 15:33-48

6 Early inflammatory injury to graft promotes continued chemokine expression that recruits lymphocytes and macrophages Peritransplant injury as a risk factor for Acute Rejection

7 Early inflammatory injury to graft promotes continued chemokine expression that persists and contributes to and chronic rejection Peritransplant injury as a risk factor for Chronic Rejection

8 ŠTĚP A IMUNITNÍ SYSTÉM  Diskriminace vlastní/cizí  Brání přijetí štěpu  První transplantace byly krevní převody  Jiné štěpy končily špatně Proč jsou krevní transfúze tolerovány?

9 Imunitní mechanismy  Transplantace kůže geneticky odlišnému jedinci

10 Štěp

11 Transplantace v medicíně Jsou doprovázeny hrozbou rejekce štěpu a imunosupresivní terapií Rejekce nebyla eliminována, pouze redukována Nejčastější transplantace 1.Srdce 2.Plíce 3.Cornea 4.Játra 5.Kostní dřeň (HSCT)

12

13 Allograft 1. Studium místa rejekce ukazuje infiltraci lymfocyty a monocyty, která připomíná reakci oddáleného typu 2. Experimantální zvířata bez T lymfocytů neodhojí štěp 3. Rejekce nenastává v plně míře u imunosuprimovaných

14 Hyperakutní Rejekce minut či hodinNastává během minut či hodin Destrukce štěpu preformovanými protilátkami (cytoxic antibodies) Produkovány příjemcem – eg. přirozené protilátky, proti Ag střevní flóry atd. Produkovány po předchozí transplantaci, po krevních transfuzích a po těhotenství Protilátky aktivují komplementový systém a aktivaci destiček a jejich ukládání v cévách vede ke srážení a otoku.

15 Akutní Rejekce  U příjemců, kteří nebyli senzitizováni štěpem  V hlavní roli T lymfocyty, výlsedek rozpoznání alloantigenů  Velmi často u „mismatched“ tkání a při nedostatečné imunosupresi  Léčena imunosupresí

16 Chronická rejekce  Protilátky i buněčná imunita měsíce či roky  Objevuje se měsíce či roky po transplantaci i při normální funkci štěpu  Liší se forma, závažnost i průběh podle převládajících mechanismů  Cirkulace, lymfatická drenáž, exprese MHC a další faktory ovlivňují stupeň rejekce  Projevuje se jako Zánět, proliferace hladkého svalstva, fibróza  Ischemie tkáně

17 Histologie rejekce štěpu

18 MHC molekuly  Setkáni T buněk s cizími buňkami (rozpoznání non-self MHC) spustí aktivaci - jejich TCR vážou cizí MHC-peptid complex  T buňky reagují přímo s APC buňkami dárce exprimujícími cizí MHC v kombinaci s peptidem. APC dárce mohou mít i kostimulační aktivitu a předat druhý signál  Minor H antigeny jsou kódovány mimo lokusy pro MHC alely

19 T buňky a cytokiny  CD4+ and CD8+  DTH

20 Nepřímá stimulace –APC dárce uvolňují MHC který je prezentován jako antigen skrz APC příjemce a stimuluje rejekci

21 Laboratorní Testy  ABO typizace krve  Typizace MHC (HLA Matching)  (Lymfocytotoxické testy)  (Mixed leukocyte reaction)  Screening for Presence of Preformed Antibodies to allogeneic HLA  Crossmatching

22 Prodloužení přihojení štěpu  Protizánětlivé látky  Cytotoxické léky  Látky zabraňující cytokinové signalizaci  Imunosupresivní léky  Nové Imunosupresivní strategie

23 Prodloužení přihojení štěpu  Cyclosporine and Tacrolimus (FK-506)  Azathioprine  Mycophenolate Mofetil  Rapamycine  Corticosteroids  Anti-CD3, Anti-CD52, Anti-IL-2, Anti–CD25

24 SITES OF ACTION OF MAJOR IMMUNOSUPPRESSIVE DRUGS OKT3

25 ANTIGEN SPECIFICKÁ TOLERANCE (vs všeobecná IMUNOSUPRESE)  Sníží riziko infekce a sekundárních malignit  Posílí stimulaci allospecifických T regulačních lymfocytů  Monoklonální protilátky nebo proteinové blokátory kostimulačních molekul  Myeloablace s rekonstitucí chimérické dřeně – T lymfocyty zrající ve dřeni v kontaku s dárcovskými APC obnoví imunitní systém - tolerantní  Snížit immunogenicitu štěpu  Transplantace do privilegovaných míst  Injektovat thymus alloantigenem – indukovat klonální deleci s tolerancí k dárci

26 Wood Nature Reviews Immunology 3; (2003) T -regulatory cell function

27 If T reg cells can be induced to recognize the indirect antigen presentation, they exert a powerful suppressive effect on both indirect and direct CD4 and CD8 cell activity through the secretion of IL-10 and TGF-  Induction of tolerance – Enhance allospecific T regulatory cell activity Wood, 2003, Nature Reviews Immunology 3:

28 How to manipulate T reg activity to induce transplant tolerance?

29 Kostní dřeň  Pokusy s těmito buňkami již 60 let, intenzivně zkoumány od WWII  Použití v léčbě hematologických onemocnění, SCID, leukémie a dalších  Úspěšný způsob genové terapie u člověka

30 Typy Transplantací  Autologní Transplantace vlastní Pacientovy vlastní kmenové buňky  Allogenní Transplantace Kmenové buňky od cizího dárce (příbuzný nebo z registru dárců) In 2004, there were hematopoetic stem cells (HSCT), 7407 allogeneic (33%), autologous (67%) and 4378 additional re- or multiple transplants reported from 592 centres in 38 European and five affiliated countries. Bone Marrow Transplant Jun;37(12):

31 Časné Allogenní Transplantace  Toxicita zaznamenaná při prvních transplantacích: “2° průjmy, nekróza jater a kůže” Tzv. Graft Versus Host Disease (GVHD) Nyní dobře známá komplikace u alloBMTALE  Pacienti s GVHD mají méně relapsů leukemie in 1968, of 14 AlloBMT patients 10/20 died of GVHD w/o evidence of leukemia 4/20 had no GVHD, died of recurrent leukemia Stejné buňky způsobující toxicitu byly anti leukemické Tzv. Graft Vs Leukemic Effect (GVL) in 1968, of 14 AlloBMT patients 10/20 died of GVHD w/o evidence of leukemia 4/20 had no GVHD, died of recurrent leukemia

32 GVL & GVHD je imunitní reakce  Donor Immune cells recognize Recipient cells as non-self  T-cell & NK cell response Attack host cells: malignant and normal host cells  Balance of this immune response:  Minimize GVHD + Maximize GVL 1) Immunosuppressive Therapy with BMT 2) HLA-Match Donor & Recipient  Match major antigens to decrease GVHD  Mismatch of minor antigens results in GVL

33 Types of Transplants  Peripheral Blood Stem Cells (PBSCT)  Stem cells collected peripherally using apheresis (cell separator machine)  Less invasive; less discomfort; less morbidity than BM  Outpatient procedure  PBSCT results in more rapid hematopoietic recovery than BM  No difference in treatment outcome  Quickly replacing traditional BM Using cytokine stimulation (G-CSF injections) BM releases large number CD34 stem cells into circulation Stem cells harvested via peripheral line

34 Complications  Infections Early:  Potentially life threatening  Main complication in first 30 days  CMV infections have high mortality (so prophylaxis and early intervention important) Late:  Immune function takes 1 year (autologous) to 2 years (allogeneic) to fully recover  Later opportunistic infections common, including pneumocystis carinii (PCP) and herpes zoster  Prophylaxis required for 6-12 months

35 Complications (Con’d)  GVHD  Allogeneic complication  Donor T cell response against recipient tissue cells  Prophylaxis against GVHD begins day +1 with immunosuppressive agents Cyclosporine, methotrexate, mycophenelate  Acute GVHD first 3-6 months: Skin, GI (especially diarrhea) or obstructive Liver dysfunction >60% develop  Chronic GVHD develops months post transplant: Autoimmune manifestations of Skin especially, as well as GI, Liver and Lung 30-40% develop

36 Complications (Con’d)  Veno-Occlusive Disease (VOD)  Obstructive liver disease due to microthrombi in liver venules  Patients with previous liver disease at greater risk  No good treatments  Graft Rejection  Rare in present day (<1%)

37

38

39

40

41 Xenogenic Transplantation  >50,000 people that need organs die while waiting for a donor  Studies are underway involving nonhuman organs  Attention has been focused on the pig but the problem is the existence of natural or preformed antibodies to carbohydrate moieties expressed in the grafts endothelial cells  As a consequence activation of the compliment cascade occurs rapidly and hyperacute rejection ensues  Concern has given to debate about the safe use of xenografts and animal tissues that the tissues might harbor germs


Stáhnout ppt "Transplantace Tomas Kalina. Témata transplantační imunologie  Jak se imunitní systém vypořádá s transplantátem (štěpem)? Jak jej odmítne? (Rejekce) "

Podobné prezentace


Reklamy Google