Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Terapeutické monitorování léčiv v laboratoři klinické biochemie Peter Loučka Oddělení instrumentálních metod Laboratoř klinické biochemie SPADIA LAB a.s.

Podobné prezentace


Prezentace na téma: "Terapeutické monitorování léčiv v laboratoři klinické biochemie Peter Loučka Oddělení instrumentálních metod Laboratoř klinické biochemie SPADIA LAB a.s."— Transkript prezentace:

1 Terapeutické monitorování léčiv v laboratoři klinické biochemie Peter Loučka Oddělení instrumentálních metod Laboratoř klinické biochemie SPADIA LAB a.s. Ostrava

2 Terapeutické monitorování léčiv (TDM) - obecná definice Farmakologie Obecná Speciální Farmakokinetika Farmakodynamika Farmakologie je vědní obor zabývající se účinky látek (farmak) na živé organizmy a jejich osudem v organizmu Studuje interakce mezi živým organismem a farmaky, které ovlivňují normální a abnormální biochemické funkce

3 Farmakokinetika je to, co se děje v organismu s aplikovanou látkou (ADME) Farmakodynamika je to, co činí aplikovaná látka v organismu („na místě činu“) - EFEKT Žádoucí x nežádoucí !

4 Terapeutické monitorování léčiv (TDM) - obecná definice Farmakologie Obecná Speciální Farmakokinetika Farmakodynamika Klinická aplikace principů farmakokinetiky a farmakodynamiky

5 Průběh léčby Ovlivňující faktory Podávaná dávka Sérová koncentrace Koncentrace na místě účinku Intenzita účinku Ordinovaná dávka

6 Cíle TDM Optimalizace dávkování léku, individualizace farmakoterapie Minimalizace nebo eliminace NÚ Nákladová efektivita

7 Podstata TDM Stanovení koncentrace léku v séru, plazmě, krvi, atd. Kvalifikovaná interpretace v kontextu klinických a laboratorních dat (FK/FD analýza) Následná individuální úprava dávkovacího režimu zpětná vazba s klinikem

8 Podmínky pro efektivní TDM Existence úzkého vztahu mezi koncentrací léku v séru a jeho farmakologickým efektem (FK/FD vztah)Existence úzkého vztahu mezi koncentrací léku v séru a jeho farmakologickým efektem (FK/FD vztah) Racionální indikaceRacionální indikace Správný odběr vzorkuSprávný odběr vzorku Přesná a precizní analytická metodaPřesná a precizní analytická metoda Definované terapeutické rozmezí (cílová koncentrace v souladu s účinkem)Definované terapeutické rozmezí (cílová koncentrace v souladu s účinkem) Správná interpretace (využití FK softwaru)Správná interpretace (využití FK softwaru) Zpětná vazbaZpětná vazba

9 Monitorovaná léčiva Antibiotika (aminoglykosidy, glykopeptidy)Antibiotika (aminoglykosidy, glykopeptidy) Antiepileptika (PRI, PBT, PHE, ETS, CBZ, VPA, CLO, LTG, TOP,LVT, ZNS, RFN)Antiepileptika (PRI, PBT, PHE, ETS, CBZ, VPA, CLO, LTG, TOP,LVT, ZNS, RFN) KVS léčiva (digoxin, amiodaron)KVS léčiva (digoxin, amiodaron) Teofylin, kofeinTeofylin, kofein Imunosupresiva (CsA,sirolimus,tacrolimus,MMF)Imunosupresiva (CsA,sirolimus,tacrolimus,MMF) Inhibitory proteinkinázy (imatinib, nilotinib, dasatinib)Inhibitory proteinkinázy (imatinib, nilotinib, dasatinib) Antimykotika (vorikonazol)Antimykotika (vorikonazol) Cytostatika (MTX, busulfan, karboplatina)Cytostatika (MTX, busulfan, karboplatina) Psychofarmaka (lithium, antidepresiva)Psychofarmaka (lithium, antidepresiva) AntiretrovirotikaAntiretrovirotika

10 Indikace TDM Vztah koncentrace a účinku je těsnější než vztah dávky a účinkuVztah koncentrace a účinku je těsnější než vztah dávky a účinku Velké interindividuální rozdíly hladin – farmakokinetická variabilita (TEO, LEV)Velké interindividuální rozdíly hladin – farmakokinetická variabilita (TEO, LEV) Účinek léku je obtížně klinicky měřitelnýÚčinek léku je obtížně klinicky měřitelný Úzký terapeutický indexÚzký terapeutický index Závažné NÚ, toxicitaZávažné NÚ, toxicita Eliminace - kinetika 0. řádu (PHE)Eliminace - kinetika 0. řádu (PHE)

11 Lineární kinetika – I.řádu

12 Nelineární kinetika – 0.řádu

13 Indikace TDM Změny při fyziologických stavech (těhotenství, dětství, stáří)Změny při fyziologických stavech (těhotenství, dětství, stáří) Změny při chorobných stavech, měnící se eliminační funkce nemocného (horečka, játra, ledviny, srdeční selhání atd.)Změny při chorobných stavech, měnící se eliminační funkce nemocného (horečka, játra, ledviny, srdeční selhání atd.) Lékové interakceLékové interakce Vyloučení/potvrzení non-complianceVyloučení/potvrzení non-compliance Vyloučení/potvrzení toxicityVyloučení/potvrzení toxicity Nastavení vhodné dávkyNastavení vhodné dávky

14 Farmakokinetické lékové interakce Absorpce Změna pHZměna pH Vazba, tvorba chelátůVazba, tvorba chelátů Ovlivnění motilityOvlivnění motility Kompetice o aktivní absorpční mechanismusKompetice o aktivní absorpční mechanismus Toxický účinek na GITToxický účinek na GIT Změna střevní bakteriální flóryZměna střevní bakteriální flóry P-glykoproteinP-glykoproteinDistribuce Vazba na plazmatické bílkovinyVazba na plazmatické bílkoviny Depotizace v tukové tkániDepotizace v tukové tkáni Transportní proteinyTransportní proteinyBiotransformace CYP450 (1A2, 3A4, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1) – indukce, inhibiceCYP450 (1A2, 3A4, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1) – indukce, inhibiceExkrece Probenecid x penicilinProbenecid x penicilin

15 Interakce - antiepileptika >>>> > CBZVPAPHEPBTLTGTGBTPMFBMFBM ETSETS ZNSZNS RFN CBZ ↓auto- indukce ↓↓nebo↑↑nebo↓↓↓↓↓↓↓↓ mírně VPA ↑E - CBZ-celk ↓ volný ↑ ↑↑--↑↑?-↑ děti až o 70 % PHE ↓ ↑ECBZ celk ↓ volný ↑ -může ↓↓↓↓↓↓↓↓ PBT ↓ ↑E - CBZ ↓↓nebo↑-↓↓↓-↓↓↓ LTG Může ↑ neurot o x TPM --↑ FBM ↓ ↑E - CBZ ↑↑ VBG --↓ o 20% ↓mírně ZNS RFN --↓ děti až o 50 %

16 Funkce P-glykoproteinu Pumpuje lék z buněk ven Je určen k eliminaci toxinů z těla nebo k omezení vstupu xenobiotik do některých míst v organismu EXTRACELULÁRNÍINTRACELULÁRNÍ ENTEROCYT

17 Preanalytická fáze Příprava pacientaPříprava pacienta Odebrání vzorku (správný typ odběrové soupravy - NE separační gel)Odebrání vzorku (správný typ odběrové soupravy - NE separační gel) Identifikace vzorkuIdentifikace vzorku Zacházení se vzorkem:Zacházení se vzorkem: - Transport - Transport - Skladování - Skladování

18

19 Máme jistotu, že byla dávka podána skutečně tam, kam bylo podání zamýšleno?

20 Preanalytická fáze – čas odběru Léky s dlouhým biologickým poločasem (relativně stabilní hladiny) – lze teoreticky v kterémkoliv bodě dávkového intervalu, standardně před další dávkou (trough) – bod nejmenší variabilityLéky s dlouhým biologickým poločasem (relativně stabilní hladiny) – lze teoreticky v kterémkoliv bodě dávkového intervalu, standardně před další dávkou (trough) – bod nejmenší variability př.: AMIO, PHE, PBT př.: AMIO, PHE, PBT Léky s krátkým biologickým poločasem (rychle se měnící hladiny) – odběr před podáním (trough) a po podání(peak) – v době, kdy je již ukončena distribuceLéky s krátkým biologickým poločasem (rychle se měnící hladiny) – odběr před podáním (trough) a po podání(peak) – v době, kdy je již ukončena distribuce př.: AMG, VAN, TEO retardované lékové formy př.: AMG, VAN, TEO retardované lékové formy Digoxin – jakýkoliv čas odběru po distribuční fázi (cca 8 hodin po aplikaci)Digoxin – jakýkoliv čas odběru po distribuční fázi (cca 8 hodin po aplikaci) Ustálený stav (steady state) – asi za 5 x T 1/2 – je li odebrán dříve, je třeba uvést na žádankuUstálený stav (steady state) – asi za 5 x T 1/2 – je li odebrán dříve, je třeba uvést na žádanku

21 Steady state - digoxin

22 Steady state - teofylin

23 Interpretace v TDM Při interpretaci získaných výsledků je třeba zodpovědět následující otázky: Je výsledek normální?Je výsledek normální? Je významně rozdílný od předchozích výsledků?Je významně rozdílný od předchozích výsledků? Je výsledek konzistentní s klinickými nálezy?Je výsledek konzistentní s klinickými nálezy? Jaká opatření jsou relevantní pro další postup při řešení definovaného problému?Jaká opatření jsou relevantní pro další postup při řešení definovaného problému?

24 Interpretace v TDM Farmakokinetická variabilitaFarmakokinetická variabilita Aktivní metabolity léčivAktivní metabolity léčiv Vazba na plazmatické proteinyVazba na plazmatické proteiny Terapeutické rozmezíTerapeutické rozmezí Možné interakce se současně podávanými léky, s potravouMožné interakce se současně podávanými léky, s potravou Klinický stavKlinický stav

25 Vliv cesty podání na farmakokinetiku

26

27 Aktivní metabolity v TDM Metabolity mající farmakodynamický efekt – měly by být rovněž determinovány Karbamazepin  karbamazepin-10,11-epoxidKarbamazepin  karbamazepin-10,11-epoxid Primidon  fenobarbital, fenylethylmalonamid (PEMA)Primidon  fenobarbital, fenylethylmalonamid (PEMA) Teofylin  kofein (u novorozenců rozmezí TEO 6-12 mg/l)Teofylin  kofein (u novorozenců rozmezí TEO 6-12 mg/l) Amiodaron  desethylamiodaronAmiodaron  desethylamiodaron Prokainamid  N-acetylprokainamidProkainamid  N-acetylprokainamid Cyklosporin A  AM1, AM9, MA19, AM4N a dalšíCyklosporin A  AM1, AM9, MA19, AM4N a další Imipramin  desipraminImipramin  desipramin Amitriptylin  nortriptylinAmitriptylin  nortriptylin  Zkřížená reaktivita v imunochemii  separační metody (HPLC)  Metabolický poměr – C MTB / C ML

28 Srovnání MP při monoterapii CAR a kombinaci CAR+PHE nPrůměrSDMedián CAR4350,1760,1030,15 CAR+PHE820,3500,1990,33 Aktivní metabolity v TDM Statisticky velmi významný rozdíl t-test: P<0,0001 MP = ECAR / CAR

29 Vazba na plazmatické bílkoviny Mnohdy jsou měřeny celkové koncentrace v plazmě nebo v krvi (bound + unbound fraction) Změna vazby: vlivem choroby při vytěsnění jiným lékem nelinearitou vazby na plazmatické bílkoviny (VPA, salicyláty) *  musí vést k modifikaci interpretace *, U léků, kde je vazba na plazmatické bílkoviny výrazná, může být měřená hodnota disproporcionální s volnou frakcí závisle na klinickém stavu. Příklad: Terapeutické rozmezí fenytoinu na základě celkového je mg/l, což koresponduje s koncentrací volného 1-2mg/l, kde fu je normálně 0,1. Je-li fu 0,2 (např. u renálního onemocnění), cílová volná hladina je stále 1-2 mg/l, ale celkové terapeutické rozmezí je 5-10 mg/l.

30 Pohled na terapeutické rozmezí Terapeutické rozmezí je v mnoha případech odvozeno z pozorování terapeutických efektů a nežádoucích následků u malé skupiny pacientů nebo dokonce experimentálních modelů. Mohou existovat jedinci, kteří dosáhnou léčebného efektu již při mnohem nižší koncentraci, nebo naopak u nich vypukne nežádoucí účinek, aniž by byla překročena horní hranice terapeutického rozmezí. Z toho vyplývá, že individuální pacienti požadují odlišná terapeutická rozmezí daná individuální farmakodynamickou variabilitou.

31 Využití kinetického softwaru Na základě klinických, biochemických, farmakokinetických dat: Hladina léčiva mimo terapeutické rozmezí - návrh úpravy dávkováníHladina léčiva mimo terapeutické rozmezí - návrh úpravy dávkování Stanovena toxická koncentrace léčiva - odhad doby, po kterou by měl být lék vysazen, než jeho koncentrace v krvi poklesne do terapeutického rozmezíStanovena toxická koncentrace léčiva - odhad doby, po kterou by měl být lék vysazen, než jeho koncentrace v krvi poklesne do terapeutického rozmezí Predikce hladiny léčiva po změně dávkování – nehrozí nárůst hladin na potenciálně toxické?Predikce hladiny léčiva po změně dávkování – nehrozí nárůst hladin na potenciálně toxické? Odhad dávky léčiva pro konkrétního pacienta (na základě populačních dat) – snižuje riziko intoxikace, ale musí následovat kontrola!Odhad dávky léčiva pro konkrétního pacienta (na základě populačních dat) – snižuje riziko intoxikace, ale musí následovat kontrola!

32 Příklad 1

33 Příklad 2

34 Příklad 2 – pokračování

35 Příklad 3

36 Příklad 4

37 Informace nezbytné pro správnou interpretaci - žádanka Identifikace žadatele (zařízení, lékař)Identifikace žadatele (zařízení, lékař) Pacient (věk, váha, výška, klinický stav, orgánové funkce, dialýza, compliance, léková anamnéza, NÚL)Pacient (věk, váha, výška, klinický stav, orgánové funkce, dialýza, compliance, léková anamnéza, NÚL) Léčivo (název, způsob podání, dávková anamnéza, dávka, interval, čas aplikace poslední dávky, současně podávané léky)Léčivo (název, způsob podání, dávková anamnéza, dávka, interval, čas aplikace poslední dávky, současně podávané léky) Odběry (datum a přesný čas odběru, před/po podání)Odběry (datum a přesný čas odběru, před/po podání) Laboratorní vyšetření - aktuální hodnoty! (kreatinin, urea, K +, CRP, ALT, AST, GMT, TSH, MIC, leuko)Laboratorní vyšetření - aktuální hodnoty! (kreatinin, urea, K +, CRP, ALT, AST, GMT, TSH, MIC, leuko) Druh biologického materiálu (K, P, S)Druh biologického materiálu (K, P, S) Urgentnost (rutina/statim)Urgentnost (rutina/statim) Stav nemociStav nemoci Důvod požadavkuDůvod požadavku

38 Doplňující vyšetření: LéčivoDoplňující biochemické parametry Antibiotika (aminoglykosidy, glykopeptidy) kreatinin, CRP, urea Antiepileptikakreatinin, ALT,GMT, leuko Digoxin, kreatinin, kalium, Amiodaronkreatinin, ALT, AST, TSH, fT 4 Teofylin, Kofein ALT, GMT

39 Kazuistika Žena, 65 let, 58 kg Dg: po mozkové mrtvici, tachyarytmie (fibrilace síní), hypertenze Medikace: VALPROÁT, piracetam, fenofibrát, amiodaron, ASA, bisoprolol, pantoprazol, amilorid + hydrochlorothiazid Zaznamenány NÚ: celková slabost, spavost, bradypsychie podezření na NÚ valproátu snížení dávky valproátu NÚ přetrvávají

40 Indikace TDM valproátu: Aktuální dávkování: mg tbl (8,6 mg/kg/den) Stanovena koncentrace v séru: 12,9 mg/l (terapeutické rozmezí 50 – 100 mg/l) (terapeutické rozmezí 50 – 100 mg/l) AMIODARON – obsahuje ve své molekulární struktuře jód – může narušit funkci štítné žlázy (porušení homeostázy jodu, autoimunita) Kazuistika hypothyreóza vysvětluje výše uvedené příznaky

41 Doporučeno vyšetření TSH, fT4 TSH: 6,7 mIU/l (refer. rozmezí 0,27 – 4,20 mIU/l) fT4: 7,5 pmol/l (refer. rozmezí 12,0 – 22,0 pmol/l) Amiodaron vysazen + substituce levothyroxinem Kazuistika

42  TDM umožňuje účinné a bezpečné individuální podávání léků  Samotné určení sérové koncentrace léčiva nestačí  Výsledek je nezbytné interpretovat komplexně (při zvážení klinického stavu nemocného, etiologie nemoci a kinetiky léčiva)  Pro optimální TDM je nutná interdisciplinární komunikace Konsiliární závěr by měl obsahovat informace o tom:  Zda bylo dosavadní dávkování léku optimální  Jaký dávkový režim (velikost dávky a interval) pro další léčbu je optimální  Případně kdy je nutná další kontrola hladiny „neléčme čísla, ale pacienta“ Závěrem

43 Děkuji za pozornost Mgr. Peter Loučka Laboratoř klinické biochemie, Oddělení instrumentálních metod SPADIA LAB, a.s., Dr. Martínka 7, Ostrava tel: , mob:


Stáhnout ppt "Terapeutické monitorování léčiv v laboratoři klinické biochemie Peter Loučka Oddělení instrumentálních metod Laboratoř klinické biochemie SPADIA LAB a.s."

Podobné prezentace


Reklamy Google