Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Ing. Věra FialováStr. 1 Statistické hodnocení v SLP studiích  SLP studie, u kterých se provádí statistické výpočty na našem pracovišti  Residuální studie.

Podobné prezentace


Prezentace na téma: "Ing. Věra FialováStr. 1 Statistické hodnocení v SLP studiích  SLP studie, u kterých se provádí statistické výpočty na našem pracovišti  Residuální studie."— Transkript prezentace:

1 Ing. Věra FialováStr. 1 Statistické hodnocení v SLP studiích  SLP studie, u kterých se provádí statistické výpočty na našem pracovišti  Residuální studie – mléko x tkáně – ochranná lhůta  Farmakokinetické a bioekvivalenční studie  ostatní – např. bezpečnostní studie na cílových zvířatech, studie lokální tolerance nebo studie stanovení dávky

2 Str. 2 Postup statistického hodnocení v SLP  Plán studie – popis metody statistického hodnocení, uvedení platných směrnic a uvedení statistických programů plánovaných na statistické hodnocení (odpovědné osoby, plán kontroly výpočtů a statistické zprávy)  Statistického hodnocení podle typu studie, platných směrnic a plánu studie, vizualizace dat  Statistická zpráva – všechna vstupní data, grafy, výstupy z programů, zhodnocení dat, závěr (délka ochranné lhůty, ekvivalence x ne-ekvivalence, významné výsledky)

3 Str. 3 Residuální studie – tkáně cílových zvířat  Směrnice SLP  Veterinary regulatory, Scientific guidelines, Safety and residues: Pharmaceutical, Residues and withdrawal periods EMEA/CVMP/036/95 FINAL Note for Guidance: Approach towards Harmonisation of Withdrawal Periods Revize EMA/CVMP/SWP/285070/2013 připravovaná na rok 2016 EMEA/CVMP/563/02 Note for Guidance on Approach towards Harmonisation of Withdrawal Periods – Updated Application software (WT1.4) EMEA/CVMP/542/03 FINAL Guideline on Injection site residue Revize EMA/CVMP/520190/2007 Rev.1 EMA/CVMP/VICH/463199/2009: VICH GL48: Studies to evaluate the metabolism and residue kinetics of veterinary drugs in food-producing animals: marker residue depletion studies to establish product withdrawal periods.

4 Str. 4 Residuální studie – tkáně cílových zvířat  Požadavky uvedené ve směrnici Pokud jsou všechna data v daný odběrový bod nižší než LOQ (LOD) je možné celý odběrový bod vyloučit z výpočtů pro výpočet je nutno použít minimálně 3 odběrovými body a v každém bodě musí být minimálně 3 zvířata  Předpoklady pro data - statistický model homogenita rozptylu ln-transformovaných dat v každém odběrovém bodu (Cochran test or Bartlett’s test), linearita ln-transformovaných dat v čase (F-test), normální rozdělení odchylek (Shapiro/Wilk test).  Pokud data nesplní požadavky dle směrnice a/nebo statistický model je vhodné použít alternativní postup pro stanovení ochranné lhůty Doporučený alternativní postup pro stanovení bezpečného rozpětí je čas, kdy všechna data klesnou pod MRL plus 10 – 30%.

5 Str. 5 Residuální studie – tkáně cílových zvířat  Hodnocení ochranné lhůty se provádí pro každou tkáň nebo pouze injekční místo u injekčních přípravků (dle směrnic) Program je převzat z EMA – WT 4.1 Regresní analýza logarimovaných dat. Ochranná lhůta je stanovena jako čas, kdy jednostranný, 95 % horní toleranční limit pro 95 % konfidenční interval, klesne pod MRL nebo ADI Vyhodnocení se obvykle stanovení provádí pro maso, tuk, játra, ledviny a popřípadě injekční místo - pokud je stanoveno MRL nebo ADI (jen pokud není stanoveno MRL)

6 Str. 6 Residuální studie – tkáně cílových zvířat  Závislost logaritmu koncentrace na čase s lineární regresí a 95% toleranční limit a graf rozložení odchylek (Q-Q graf)

7 Str. 7 Residuální studie – mléko  Směrnice SLP  Veterinary regulatory, Scietific guidelines, Safety and residues: Pharmaceutical, Residues and withdrawal periods EMEA/CVMP/473/98 FINAL Note for Guidance for the Determination of Withdrawal Periods for Milk Revize EMA/CVMP/SWP/736014/2010 EMEA/CVMP/231/00/Rev 1 Updated Application Software relating to Note for Guidance for the Determination of Withdrawal Periods for Milk EMA/CVMP/VICH/463199/2009: VICH GL48: Studies to evaluate the metabolism and residue kinetics of veterinary drugs in food-producing animals: marker residue depletion studies to establish product withdrawal periods.

8 Str. 8 Residuální studie – mléko  Stanovení ochranné lhůty na mléko podle typu dat Minimálně 19 zvířat Ochranná lhůta je stanovena jako čas, kdy jednostranný, 95 % horní toleranční limit pro 95 % konfidenční interval klesne pod MRL nebo ADI  Metody stanovení TTSC – čas do bezpečné koncentrace, pro logaritmovaná data s vyhlazením monotonickou regresí, minimálně 3 koncentrace nad LOQ a linearita logaritmovaných dat (Time-to-safe-concentration) SCLR – bezpečná koncentrace s použitím lineární regrese pro logaritmovaná data a data mohou být pod LOQ (Safe concentration from linear regression) SCPM – bezpečná koncentrace pro data hodnocená po odběrech, data mohou být pod LOQ, není nutné splnit podmínku linearity, lze použít i pro menší počet zvířat (Safe concentration per milking)

9 Str. 9 Residuální studie – mléko  Výpočet ochranné lhůty TTSC metodou

10 Str. 10 Farmakokinetické studie  Směrnice SLP  Veterinary regulatory, Scietinfic guidelines, Efficacy, Pharmaceuticals  EMEA/CVMP/133/99-FINAL, Committee for Veterinary Medicinal Products. Guidelines for the Conduct of Pharmacokinetic Studies in Target Animal Species.  EMA/CVMP/EWP/81976/2010, Guideline on statistical principles for clinical trials for veterinary medicinal products (pharmaceuticals)

11 Str. 11 Farmakokinetické studie  Typy farmakokinetických studií Jednorázové podání Vícenásobné podání Intravenozní podání extravaskulární nebo orální podání speciální farmakokinetické studie PK/PD studie TK studie Studie biologické dostupnosti Bioekvivalenční studie

12 Str. 12  Jednorázové - Intravenózní podání  obecné farmakokinetické parametry Sklon a úsek eliminační části farmakokinetické křivky závislosti Ln- transformovaných dat na čase (mimo bodů pod LOQ) – minimálně 3 body. k el, L z, λ z – eliminační konstanta t 1/2 – poločas eliminace AUC 0-t, AUC t – plocha pod křivkou od 0 do posledního bodu (mimo bodů pod LOQ), výpočet lineární lichoběžníkovou metodou AUC 0- ∞, AUC i – plocha pod křivkou od 0 do nekonečna AUMC – plocha pod momentovou křivkou MRT – střední doba zdržení speciální farmakokinetické parametry CL – clearance nebo CL/BW Vd – distribuční objem nebo Vd/BW Farmakokinetické studie

13 Str. 13 Farmakokinetické studie  Jednorázové podání – extravaskulární nebo orální obecné farmakokinetické parametry jsou stejné jako pro intravenózní podání a další: C max – maximální koncetrace T max – čas dosažení maximální koncentrace speciální parametry k abs – absorpční rychlostní konstanta t 1/2abs – absorbpční poločas T lag – prodleva od podání léčiva do doby než je léčivo zjištěno v krevním oběhu

14 Str. 14 Farmakokinetické studie  Mnohonásobné podání - extravaskulární nebo orální Obecné farmakokinetické parametry pro jednotlivá podání jsou stejné jako pro jednorázové podání a další: τ – interval mezi podáními C min – minimální koncentrace C ave – průměrná koncentrace, AUC τ /τ AUC ss – plocha pod křivkou v rovnovážném stavu R – akumulační faktor, R max, R ave,R kel

15 Str. 15 Farmakokinetické studie  PK/PD studie obecné PK parametry PD parametry MIC – minimální inhibiční koncentrace – nejnižší koncentrace antibiotika, které inhibuje růst mikroorganismů in vitro PK/PD parametry C max /MIC 50% or C max /MIC 90% AUC/MIC 50% or AUC/MIC 90% AUC ss /MIC 50% or AUC ss /MIC 90% T C >MIC 50% or T C > MIC 90% %T C >MIC 50% or %T C > MIC 90%

16 Str. 16 Farmakokinetické studie  Studie biologické dostupnosti (bioavailability) obecné PK parametry Absolutní biologická dostupnost – frakce Porovnání mezi extravasculárním a intravenózním podáním - poměr AUC dání Relativní biologická dostupnost Porovnání mezi různou formou podání - stejná dávka Srovnávací biologická dostupnost Porovnání mezi různou formou podání – různá dávka

17 Str. 17 Bioekvivalenční studie  Směrnice SLP  Veterinary regulatory, Scietinfic guidelines, Efficacy, Pharmaceuticals  EMEA/CVMP/133/99-FINAL, Committee for Veterinary Medicinal Products. Guidelines for the Conduct of Pharmacokinetic Studies in Target Animal Species.  EMA/CVMP/EWP/81976/2010, Guideline on statistical principles for clinical trials for veterinary medicinal products (pharmaceuticals)  EMEA/CVMP/016/00 Rev.2 (2011), Guidelines for the Conduct of Bioequivalence Studies for Veterinary Medical Products,  EMA/CVMP/VICH/751935/2013, VICH GL52 on Bioequivalence: blood level bioequivalence study - Draft Guideline (End of consultation 31 May 2014)

18 Str. 18 Bioekvivalenční studie Srovnání různých veterinárních přípravků obsahujících stejnou aktivní látku o stejné dávce po jednorázovém podání (další možnosti dle uvedených směrnic) Experimentální design Paralelní design  1 perioda,  2 skupiny,  2 přípravky. Cross-over design  2 periody  2 sekvence,  2 přípravky.

19 Str. 19  Stanovení počtu zvířat podle literatury nebo na základě pilotní studie – předpokládanou variabilitu a předpokládaný rozdíl mezi přípravky síla testu 80%, pravděpodobnosti 95% (α = 0.05) podle článku Dilleti at all :Sample size determination for bioequivalence assesment by means of confidence intervals, Výpočtem vhodným statistickým programem Podle směrnice VICH GL52 Bioekvivalenční studie

20 Str. 20 Bioekvivalenční studie  Hodnocení bioekvivalenčních studií Výpočet PK parametrů stejně jako v PK studiích Hlavní parametry jsou AUC a C max Porovnání PK parametrů na základě ANOVA na hladině pravděpodobnosti 95 % AUC, C max – logaritmovaná data Efekt sekvence, periody, přípravku a mezi-skupinový efekt zvířete a sekvence (carry-over) Výpočet 90 % konfidenčního intervalu Vyhodnocení bioekvivalence v limitech pro konfidenční interval AUC 80 – 125 % C max 80 – 125 % nebo 70 – 143 %

21 Str. 21  Statistická hypotéza H 0 : nulová hypotéza  μ T - μ R  > limit H a : alternativní hypotéza  μ T - μ R  limit zamítnutím nulové hypotézy potvrdíme alternativní hypotézu výpočet provádíme na hladině pravděpodobnosti 95 %, síla testu by měla být  80 % v závislosti na počtu zvířat  ANOVA – lineární regresní model Bioekvivalenční studie

22 Str. 22  Konfidenční limity – L i C i = (m TI – m RI )  t α/2 σ (1 / N TI + 1 / N RI ) 1/2 m – průměr (popř. průměr log.hodnot) t α/2 – kritická hodnota Studentova rozdělení σ – průměru čtverců chyby ANOVA N – počet zvířat Bioekvivalenční studie

23 Str. 23 Zhodnocení správného provedení BEQ studie Odběrový čas musí být delší než T max + 3 x t 1/2 Vymývací perioda musí být delší než  5 x t 1/2 a koncentrace ve vzorcích před podáním 2. periody nesmí být vyšší než LOQ Limit kvantifikace analytické metody nesmí být vyšší něž 1/20 C max Zvolení AUC t nebo AUC i pro hodnocení bioekvivalence – pokud extrapolovaná část AUC i je větší ne 20 %, pak se pro hodnocení BEQ použije pouze AUC t pokud je významný efekt sekvence (carry-over ), je vhodné uvažovat pouze první periodu a vyhodnotit ji jako paralelní design (nevýhoda malého počtu zvířat) Bioekvivalenční studie

24 Str. 24  Statistická zpráva BEQ studie vstupní data tak, aby mohla být statistická analýza znovu provedena včetně popisné statistiky grafy časové závislosti koncentrace v normálním i logaritmickém měřítku, grafy průměrů sekvencí, period a přípravků hodnoty všech vypočtených farmakokinetických parametrů pro jednotlivá zvířata + popisné statistiky s ohledem na podaný přípravek výpočet ANOVA výsledky výpočtu konfidenčních intervalů zhodnocení správného provedení BEQ výstupy z programu Bioekvivalenční studie

25 Str. 25 Ostatní studie  Statistické hodnocení ostatních studií :  např. bezpečnostní studie na cílových zvířatech, studie lokální tolerance nebo studie stanovení dávky  Obecné hodnocení rozdílů mezi skupinami, časy a další podobné výpočty  Směrnice  EMEA/CVMP/133/99-FINAL, Committee for Veterinary Medicinal Products. Guidelines for the Conduct of Pharmacokinetic Studies in Target Animal Species.  EMA/CVMP/EWP/81976/2010, Guideline on statistical principles for clinical trials for veterinary medicinal products (pharmaceuticals)

26 Str. 26 Ostatní studie Statistické metody Parametrické:  ANOVA, T-tests nebo GLM models  Předpoklad normality (Saphiro-Wiks test), rovnosti rozptylů Ne-parametrické:  Kruscal Wallis ANOVA, Mann-Whitney U test, Wilcoxon párový test nebo Chi-kvadrát test Pravděpodobnost obvykle 95 % (α = 0.05) Stanovení počtu zvířat – síla testu, předpokládané rozptyly, rozdíly, síla testu 80 %

27 Ing. Věra FialováStr. 27 Děkuji za pozornost


Stáhnout ppt "Ing. Věra FialováStr. 1 Statistické hodnocení v SLP studiích  SLP studie, u kterých se provádí statistické výpočty na našem pracovišti  Residuální studie."

Podobné prezentace


Reklamy Google