Biomateriály, umělé orgány a tkáňové inženýrství

Prezentace na téma: "Biomateriály, umělé orgány a tkáňové inženýrství"— Transkript prezentace:

1 Biomateriály, umělé orgány a tkáňové inženýrství
Lekce 6 Biokompozity pokračování Autor: Dr Ian Thompson Imperial College London

2 Mechanismy selhání Zde je několik důvodů pro selhání synteticky vyrobených kompozitů s obdobným modulem jako u přírodní kosti [Hench & Ethridge, 1982]. Hlavní rozdíly jsou: A) Anisotropická orientace krystalů HA B) velký a/c (amorphous/crystalline) podíl krystalů HA v kosti C) Silná iontová vazba mezi defektními místy v přírodních krystalech HA s fibrilami kolagenu D) Menší velikost krystalitů v přírodní kosti Současná generace syntetických bioaktivních kompozitů postrádá každý z výše vyjmenovaných rysů a proto nabízí kompromis co se týče mechanických vlastností při srovnání s živou kostí. Fázová rozhraní v syntetickém kompozitu je jedním z nejdůležitějších limitujících faktorů dlouhé funkčnosti. Modul přírodní kosti jako funkce měnících se objemových frakcí apatitu přítomného v kostech u deseti růztných zvířat je ukázán na obrázku [Evans et al, 1990]. Jsou zde také porovnány různé mechanické vlastnosti některých biokeramických kompozitů.

3 Youngův modul jako funkce objemové frakce keramických částic v bioaktivních kompozitech typu polymer/keramika

4 Composite Modulus Models
Vazba na rozhraní u většiny kompozitů představuje jen slabé spojení. Bylo navrženo několik rovnic popisujících modul u kompozitu na základě objemové frakce modulů komponent (pravidlo směsí). Příklad: kompozity s nekonečným vláknem [Paul, 1960] Ec=Ef Vf + Em Vm

5 Youngův modul u kompozitů jako funkce objemové frakce keramických částic v bioaktivních kompozitech typu polymer/keramika.

6 Sledování pevnosti rozhraní je komplexní problém – bioaktivita jak HA, taqk i Bioglassu je fenomén se vztahem k povrchu. Proto může chemická vazba s matricí snižovat bioaktivní vlastnosti. Bioaktivita u bioaktivních skel je tedy stále sledovanou záležitostí. Příklad: výsledky studie extrudovaného kompozitu na bázi Bioglass/polysulfonu umístěného v tibii ovce ukazují, že biosklo se stalo bioaktivním, došlo k vazbě s kostí a na hrubém povrchu implantátu došlo k vrůstu kostních buněk. Matrice kompozitu nedovolila vrůst těchto buněk do objemové fáze kompozitu („bulk“), došlo k osteointegraci implantátu, ale samotný implantát nebyl nahražen novou kostí. Vrůstání kosti je žádoucí, neboť umožňuje mechanickou stabilizaci prostoru původně obsazenou implantátem, a dynamické chování opraveného místa s ohledem na nové podmínky. Neschopnost kompozitu takto se resorbovat může být problém pro tento typ kompozitu s aktivní výztuží a inertní matricí.

7 In vivo rozhraní kost/implantát
SEM mikrofotografie kompozitu Bioglass/ polysulfon implantovaného do ovčí tibie

8 Resorbovatelné matrice
Zatím všechny testované kompozity v tomto oddíle neresorbovatelné. Ale! Požadavek spíše na zvětšení povrchu kostí – tím pádem na kostní substituci implantátu. Tím návrat plné mechanické i biologické funkčnosti. Je stále velmi málo vyhovujících materiálů, vede biokeramika. Very few materials are applicable for this type of clinical application. However, bioceramics are the leading technology in this medical area and composites with enhanced properties are a possible solution. This has resulted in a number of biocomposites being formed that have resorbable matrices or in some cases both matrix and reinforcement being fully resorbable. Because of hydroxyapatite's bioactivity it has often been used as the reinforcement with resorbable matrices thus allowing the ceramics osteoconductive surface-active properties to stimulate bone growth.

9 Kompozity HA/ kolagen - hodně studováno, kopírují složení přírodních kostí teoreticky je významné, že HA podporuje tvorbu kosti i když dojde k degradaci syntetického kolagenu Pozitivní je, že tyto materiály obecně mají vysokou houževnatost. Nevýhoda – menší pevnosti než kost; asi s ohledem na přeměny kolagenu které mají špatné pevnosti v tahu zavlhka Zkoumány další 1 modifikace těchto kompozitů: A: přídaverk hyaluronové kyseliny B: použití nanočástic HA

10 Hyaluronová kyselina patří do skupiny glykosaminoglykanů; důležitý faktor při tvorbě a opravy tkáně.
Lepší kohese ve vlhkém prostředí. Kolagen/hyaluronát je pak resorbovatelným materiálem o nízké hustotě pro nově se tvořící kost. Kompozit o složení cca 90 hmot.% HA, 9.2 hmot.% kolagenu a hmot.% hyaluronové kyseliny o MW= 1.4 × 106. Ten má zvýšenou pevnost v ohybu z 3.58 na 5.37 KPa. To je ale stále o mnoho méně než je třeba pro aplikace se zátěží

11 Kompozity typu nanoHA/ kolagen
Použití nanočástic hydroxyapatitu – pokus o replikaci přesného složení přírodní kosti. -Používal se HA substituovaný karbonátem, s nízkou krystalinitou, velikost nm. ALE: přírodní kost: všechny apatitové částice orientovány tak, že jejich c-osa byla orientována podél fibtil kolagenu. Syntetický kompozit ale měl nanočástice HA náhodně rozmístěné v matrici. Měření mikrotvrdosti u kompozitu ukázalo téměř isotropní charakter materiálu,~111Kg/mm2 paralelně a ~113Kg/mm2 kolmo k ose diafýzy, zatímco u přírodní kosti byla zřejmá přísná anisotropie (~115Kg/mm2 paralelně a 160Kg/mm2 kolmo k ose diafýzy. Implantace kompozitu do morkové dutiny dlouhé kosti ukázalo, že kompozit může stimulovat růst kosti za resorpce implantátu. Ovšem výsledné mech. vlastnosti materiálu po 3 měsících od implantace vyhovují pouze spodnímu pevnostnímu limitu kosti.

12 Kompozity HA/ želatina
Pro stejné aplikace jako předtím, tj. náhrada či prodloužení kosti Největším problémem je čas potřebný ke stimulaci růstu kosti (lag time) Čím déle je přítomná matrice v materiálu, tím je pomalejší přeměna povrchu bioaktivní výztuže v biologicky aktivní formu Želatinová matrice je rychle resorbovatelný materiál, ale systém brzy ztrácí mechanickou pevnost a částice mohou migrovat Bioaktivita HA je příliš pomalá pro to, aby částice se navázaly na kostz. Podobně fibrin – jako matrice zkoušena fibrinová matrice, resorbuje se ale pomaleji než želatina. Chirurgové často používají fibrin jako „lepidlo“ ke spojování kousků kosti dohromady

13 Aplikace pro resorbovatelné kompozity
Resorbovatelné matrice lze využít i jako přechodného nosiče – dodání bioaktivních částic přímo na specifické místo. Urinární inkontinence – povolení a deteriorace svalů – obecně se využívá k léčení částic PTFE. Zbytnění periurethrálních tkání v blízkosti sfinkteru zvětšuje resistenci k „přetečení“ a zvyšuje se kontrola objemu. Ovšem PTFE byl stažen z trhu s ohledem na možné problémy s migrací materiálu. Začíná se využívat kompozit na bázi čištěného hovězího kolagenu zesíťovaného glutaraldehydem. Kolagen přitom hydrolyzuje a pomalu se resorbuje.

14 Resorbovatelné kompozity typu Bioglass/ polymer
Koncept: částicový kompozit s bioaktivním sklem a s resorbovatelnou matricí o nízké viskozitě – rozšíření sfinkterového svalstva. Nosič: a) hyaluronate b) dextran (polysacharid). Nevýhoda: velká teplotní sensitivita, hyaluronát se musí uchovávat v lednici – není pro praxi.

15 Resorbovatelné kompozity na bázi Bioglass/ Dextran
Pro injekční podávání In vivo studie, dextran nízkomolekulární pro umožnění injhekčního podávání do postiženého místa. Další výhoda nízkomolekulárního dextranu – je snadno metabolizován, zůstane Bioglass® exponovaný biologickým tekutrinám – vazba na měkké tkáně. Pro zlepšení injekčního podávání – použily se menší částice Bioglass® ( microns), než u Na hyaluronátu

16 Resorpce kompozitu Bioglass/ Dextran in vivo

17 Bioaktivní kompozity typu keramika/ kov
Cíl: zvýšení houževnatosti bioaktivního skelného materiálu -používá se výztuž ve formě konti kovových vláken Titan a nerezová ocel Ale rozdíl v teplotní roztažnosti u obou kovů: používají se dvě různé technologie výroby. Koeficienty teplotní roztažnosti nerezové oceli a Bioglass® je ~20 × 10-6 °C-1 a 18 × 10-6 °C-1 . Rozdíl může způsobit vnitřní pnutí při zpracování. Dělá se to žíháním kompozitu při 400°C/ 4 hod + následně zchlazení v peci. Vytvoří se bioaktivní a pevný kompozit.

18 Bioaktivní kompozity sklo/ titan
-Titanová vlákna mají koeficient teplotní roztažnosti mnohem nižší než sklo, × 10-6 °C-1. To může vést k selhání kompozitu při výrobě standardní technologií. . Je výhodnější užít titan než nerez. Ocel – mnohem lepší biokompatibilita, možnost koroze u oceli (crevice) – uvolňování toxických kovových iontů do tkání. Používá se technika izostatického lisování zahorka (HIP) Bioaktivní sklokeramika (koeficient teplotní roztažnosti 9 × 10-6 °C-1 ) namleta na jemné částice (15mikronů) Přidána k předlisovanému svazku titanových vláken. Naplněna forma, HIPováno při °C/tlak 1000barů. Výsledný kompozit není tak bioaktivní jako kompozit na bázi nerez. oceli/Bioglass® ale lepší biokompatibilita. Výsledky mechanických testů: Bioglass® s max. 60% obj. podílem nerez. Vláken o průměru 100mikronů zvýší pevnost v ohybu z 42MPa na 97MPa a Youngův modul z 35GPa na 107GPa.

19 Bioaktivní kompozity typu keramika/ keramika
-všechny tyto materiály mají modul pružnosti vyšší než kost – někdy se může uplatňovat stínící efekt kosti (stress shielding - Výzkum bioaktivních kompozitů typu keramika/keramika je veden cílem udělat materiál více houževnatým.

20 Bioaktivní kompozity typu keramika/ keramika
Příklad těchto materiálů: Matrice: amorfni sklo Výztuž: Na2Ca2Si3O9 (krystalická) se 40% krystalinity – statisticky se bioaktivita nemění se 100% krystalinity – značně pomalejší bioaktivita ve srovnání s předchozím Krystalická fáze připtravena tepelným zpracováním skla při 550°C/150 hod. – začne nukleace krystalů. Sklo se pak zahřeje na 680°C/ min. – řízená velikost krystalů. Výsledné mechanické vlastnosti viz následující obrázky.

21 Mechanické vlastnosti bioaktivních kompozitů typu bioaktivní sklo/ keramika
Graph of strength and Young’s modulus as a function of ceramic volume fraction in bioactive glass/ ceramic composites.

22 Fig Graph of fracture toughness as a function of ceramic volume fraction in bioactive glass/ ceramic composites.

23 Sklokeramika na bázi apatitu-wollastonitu
Sklokeramika typu AWGC, -cíl: může zvýšený obsah keramické fáze v kompozitu zlepšit mechanické vlastnosti? -výsledky: ano, může (nárůst o MPa m1/2 při přidání 0.5 objemové frakce tetragonální zirkonie k systému AWGC. -Prudce se ale snižuje bioaktivita

24 Design criteria pro bioaktivní keramické kompozity
-bioaktivní skla vykazují nejlepší bioaktivitu -kovové implantáty mají nejlepší lomovou houževnatost a pevnost -optimální materiál je někde mezi. Chybí ale škála pro určení nejlepšího kompozitu jako analoga pro kost Thompson & Hench, 1998 navrhují vytvořit škálu vhodnosti materiálů při srovnání s přírodní kostí. Zatím není shoda nad tím, jaké materiálové vlastnosti jsou nejdůležitější pro to, aby byly obsaženy v kompozitu. Má se ale za to, že následující vlastnosti jsou důležité z hlediska materiálů nahazujících kost: Modul pružnosti Pevnost Lomová houževnatost Bioaktivita

25 Při použití 4 proměnných je možné vypočítat index kvality použitých materiálů ve srovnání s kostí:
Index kvality (Iq) = (Lomová houževnatost × Index bioaktivity × Pevnost v tahu/ Youngův modul. Některé hodnoty Iq: kortikální kost 500 kancelózní (trabekulární) 8 Pozn. Komponentě lomové houževnatosti v rovnici je přisuzován patrně větší význam, než je reálně nutné.

26 The results indicate that Bioglass®/ polysulphone materials are better at replacing cortical bone whilst Bioglass® alone is better at replacing cancellous bone. The interface between the polysulphone and Bioglass® is of primary concern in raising the Iq to that of the cortical bone. The modified polysulphone is the most likely material to reach the target values. This ranking identifies that improvement of fracture toughness for the BG/PS composite is a potential research path to follow in order to match cortical bone. Only adjusting the K1C to 2.00 MPa m1/2 will produce an Iq value equal to that of bone. Rounding of particles and controlling size distribution and interface bonding could make such an improvement possible.

27 Výpočty indexu kvality (Thompson & Hench, 1998)
Index kvality Výpočty indexu kvality (Thompson & Hench, 1998)

28 Z Iq dat je zřejmé, že kompozit typu Bioglass/polysulfon má vlastnosti nejbližší vlastnostem kortikální kosti. Vykazuje také bioaktivitu třídy A a velm i vysokou hodnotu Ib. Tato kombinace vlastností naznačuje, že by to mohl být cenný materiál v ortopedickýách aplikacích. Nevýhody: málo dat, nepublikované, někdy se Iq pro řadu kompozitů nedá vypočítat.

29 Pevnosti v ohybu různých bioaktivních keramických kompozitů.

30 Inertní kompozity Široce využíván C a inerní skleněná vlákna (standardní inženýrská) - zejména jako výztuž v ortopedických materiálech (femorální dříky, kolenní protézy, fixační destičky pro zlomeniny) .netvoří se bioaktivní vazba k tkáni -pokud jde o bioaktivní fixační destičky pro zlomeniny, využívá se např. C jako výztuž v kompozitu s PEEK (polytheretherketon) – dobré mechanické vlastnosti -fibrózní opouzdření kolem C/PEEK, jeho tloušťka ale menší než u nevyztuženého UHMWPE. Naznačuje to menší mikropohyb částic u kompozitu Toxikologický screening: nějaké úlomky existují, ale nezpůsobují významné reakce organismu. -tento typ destiček vyzkoušen klinicky, ale přednost byla přece jen nakonec dána kovovým či biokompatibilním destičkám.

31 Composites in joint replacement
Twenty years of clinical experience show that metallic hip stems stress shield the femur [Cheal et al., 1992]. This has led to research into uses of composites in total hip replacements (Fig. 5.20, 5.21) [Akay & Aslan, 1989], [Edelman, 1991], [Evans & Gregson, 1996], [Marcolongo et al., 1996] & [Mukherjee & Saha, 1993]. One example is carbon fibre reinforcement of polysulphone [Magee et al., 1988]. This design had a core of unidirectional carbon/polysulphone with bi-directional braided outer layers. The surface of the stem was covered with pure polysulphone, possibly to aid in the press fitting of the device into the femoral shaft. Finite elemental analysis (FEA) of the design showed that it would produce minimal disruption to the physiology of the host cortical bone. Implantation of the device and follow up after four years showed that the canine host had a favourable remodelling response. Carbon fibre reinforcement of epoxy resin has also been proposed as a potential material for hip stems. However, FEA of the material has shown concerns for load transfer from the femoral neck, which results in this area having a high risk of fracture [Kaddick et al, 1997] (Fig. 5.20).

32 Selhání materiálu dříku (Cvlákno/ polysulfon) pro THR
Kompozity v THR - dřík Selhání materiálu dříku (Cvlákno/ polysulfon) pro THR

33 Kompozity v THR - dřík Fig. 5.21

34 Kompozity v THR - – acetabulární jamka
-tradičně z UHMWPE, ale někdy osteolýza v důsledku otěrových zbytků -zvýšení trvanlivosti: zkoušena výztuž z C vláken, mechanicky OK, otěr při testech cca 6 mikronů/rok. -od plné aplikace upuštěno – při zlomení úlomky C mohou způsobovat cysty, záněty tkání a další toxikologické odpovědi.

35 Kompozity u náhrad kolene
-v koleni je synuviální tekutina s chrupavkou – redukce tření mezi povrchy -tibiální plocha – UHMWPE, pro mladší pacienty je třeba delší životnost. U tibiální komponenty je možný creep, proto uvažováno s výztuží z C vláken. -mech. vlastnosti se zlepšily 2x -opět známé případy zánětů tkání v důsledku přítomnosti C vláken.

36 Kompozity u náhrad kolene
Composite materials have a potential use in load bearing orthopaedic applications, but very few have been tested clinically. Composites used for articulating surfaces have a tendency to cause inflammatory problems due to the loss of carbon particles. Kompozit Cvlákno/ UHMWPE pro tibiální komponentu kolenní protézy

37 Kompozity u náhrad kolene
Mechanické vlastnosti tibiální komponenty kolenní protézy carbon na bázi UHMWPE vyztuženého C vlákny

38 Kostní cement -Polymethylmetakrylát PMMA používán od počátku protetiky
-dobrý přenos napětí z kovového dříku na kost (snižuje se stress shielding dříku) -je to nejslabší místo při totální výměně kyčelního kloubu: praskliny v cementu vedou k uvolnění endoprotézy a k selhání. -klinická data: 10-45% reoperací u cementovaných protéz je v důsledku selhání cementu. -zkoušky C vláken: zlepšené mechanické vlastnosti, snížení teploty exothermní polymerizační reakce (při teplotě nad 37 st. nekróza tkání)

39 Kostní cement vyztužený titanem
Krátká titanová vlákna (12 mikronů v průměru, 1.5 mm délka a 5 obj. %) byla přidávána do kostního cementu -zlepšení houževnatosti o 51%.Během mechanického namáhání docházelo k plastické deformaci vláken – rozdíl od výztuže z Cvláken, aramidu a PE vláken. -výztuž z Ti vláken neteče do pórů kancelózní kosti – slabší vazby mezi kostí a jádrem PMMA.

40 Částicové výztuže kostních cementů
ABS při přídavku 20% obj. zvyšuje lomovou houževnatost o 60% Přídavek HA také

41 Zubní kompozity -posledních 5O let velká expanze
Plnivo (výztuž) je významné z hlediska funkčnosti náhrady a estetiky A –matrice většinou PMMA výztuž většinou mikronizovaná. 6 hlavních typů Kompozity s mikronizovanou výplní a pryskyřicí; výplň většinou cca 50% obj. oxid křemičitý (SiO2). Ideální pro přední zuby, nízký otěr. Nevýhoda: nižší pevnost než u hybridních kompozitů, což omezuje použití na nezátěžové. Pro zadní zuby obsah mikroplniva až 70%. – zvýší se otěruvzdornost ale sníží se mech. Pevnost a estetický vzhled.

42 Zubní kompozity B) Těsnící prostředky (sealants) – tradičně na bázi neplněných pryskyřic, mohou se ale plnit pro zvýšení otěruschopnosti. Tím se ale zvyšujeviskozita. C) Zatékavé kompozity s pryskyřicí Mikroplněné či hybridní pryskyřice s redukovanou viskozitou. Nízký obsah plniva (tím snížená pevnost a otěruvzdornost) D)Formovatelné kompozity s pryskyřicí- dobrý kontakt mezi defektem a pryskyřicí, bez dutin.

43 Resorbovatelné polymerní matrice
-základními dvěma polymery jsou polyglykolová kyselina PGA a polymléčná kyselina + kombinace obou - Polymléčná kyselina metabolizována na netoxickou mléčnou kyselinu ….ta na oxid uhličitý a vodu. -Resorpce se zpomaluje se zvyšujícím se podílem PLA -Mohou se přidávat nasekaná C vlákna, dlouhá, tkaniny. Vlákna se ale nevážou -Degradovatelný kompozit na bázi skleněných vláken z fosforečnanu vápenatého.

44 Resorbovatelné polymerní matrice
Segmentový kopolymer typu poly[(polyethylenoxidtereftalát) PEO - polybutylentereftalát)PBT ], byl použit jako resorbovatelný analog kosti pod názvem Polyactive® (PA). Testy provedené na králících s defektními kostmi ukazují, že PA umožňují větší vrůstání kostní tkáně při srovnání s „prázdným“ srovnávacím místem. PA však stimuluje vrůstání kosti jiným mechanismem než bioaktivní keramika. Samovyztužující se kompozity vyrobené z PLA a PGA byly též mechanicky testovány společně s výztuží z karbonových vláken – viz násl. obrázky:

45 Resorbovatelné polymerní matrice
Pevnost v torzi resorbovatelných polymerů vyztužených vlákny

46 Resorbovatelné polymerní matrice
Torzní modul resorbovatelných polymerů vyztužených vlákny

47 CaSO4 · 1/2H2O + 3/2H2O  CaSO4·2H2O + teplo
Odlévané materiály Je třeba ale připomenout, že zdaleka nejvíce využívanými biomateriály, které ovšem nejsou implantovány, je sádra a bavlněná tkanina (gáza) pro fixaci zlomenin. Tyto materiály použité samostatně mají velmi špatné mechanické vlastnosti, ovšem použité dohromady vytvoří materiál s vysokou odolnosti proti rozbití (6 vrstev, týden po fixaci). Tento materiál ale má mnoho nevýhod: pomalé tvrdnutí, hydrofilní, těžký a objemný a rozdělání sádrové hmoty je dosti silně exothermní reakce – možnost popálení pokožky či dokonce hlouběji! Hydratační reakce probíhá dle rovnice CaSO4 · 1/2H2O + 3/2H2O  CaSO4·2H2O + teplo

48 Typy odlévaných pryskyřic a sádrových materiálů
Odlévané materiály Typy odlévaných pryskyřic a sádrových materiálů Matrice Výztuž Zpevnění

49 Materiály se zárodky buněk (Cell Seeded Devices)
Jedním z nejvíce inovativních přístupů k řešení problému vyrovnání vlastností tkáně je použít porézní bioaktivní keramickou či polymerní matrici jako hostitele pro živé buňky v technikách tkáňového inženýrství. Po následném růstu buněk in vitro je „živý kompozit" transplantován pacientovi (in vivo). Tento typ kompozitů je dobře vyzkoušen pro náhradu a modelaci kosti (Ohgushi and Caplan, 1999).