Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Steatóza, základy buněčné a orgánové patologie mitochondiálních a peroxismálních poruch.

Podobné prezentace


Prezentace na téma: "Steatóza, základy buněčné a orgánové patologie mitochondiálních a peroxismálních poruch."— Transkript prezentace:

1 Steatóza, základy buněčné a orgánové patologie mitochondiálních a peroxismálních poruch

2 Steatóza Definice Abnormální hromadění lipidů v buňkách parenchymových orgánů Do skupiny poruch metabolismu s intracelulární akumulací abnormálního množství látky (lipidů)

3 1.Normální endogenní substance hromaděné v nadbytku 2.Endogenní produkty abnormální syntézy nebo metabolismu, anebo exogenní látky 3.Pigmenty přechodně x trvale neškodné x toxické Poruchy metabolismu s intracelulární akumulací abnormálního množství látky Dle Robbinse

4 Mikro - intracelulární tuková kapénka Steatóza

5 nefixovaná tkáň či fixace ve vodných fixativech (10% formol, Bakerova tekutina), ve zmrazených řezech extrakční postupy, průkaz barvivy rozpustnými v tucích (Sudanová barviva, olejová červeň), fluorescenční a polarizační průkaz, speciální metody skupinové (luxol. modř) Steatóza – průkaz tuků

6 Makro - při steatóze vyššího stupně - žluté zbarvení (↑ prokrvení – oranžové) Steatóza

7 Heterogenní skupina sloučenin Obsahují MK Jednoduché (estery MK a alkoholu) Složené (estery MK a alkoholu + další skupiny) Nepolární, hydrofóbní (TG, CH, estery CH) Polární (fosfolipidy, glykolipidy, sfingolipidy …) Steatóza - lipidy

8 lipidy v potravě (TG, CH, fosfolipidy) → mechanicky emulgovány pohyby trávicího traktu a žluči→ ve střevě natráveny enzymy → se žlučovými kys. a dalšími látkami → tzv. směsné micely → difuzí nebo inkorporací a následným uvolněním z membrány → resorbovány do enterocytů v enterocytech → opětovná reesterifikace na TAG → k produktům trávení tuků se přidávají apolipoproteiny → chylomikrony chylomikrony → z enterocytů do lymfy → krve Steatóza – trávení lipidů

9 chylomikrony tvořené v enterocytech nesou převážně TAG - slouží jako zdroj MK pro tkáně MK se z TAG lipoproteinů odštěpují účinkem LPL, popř. jaterní lipázy –MK ve tkáních → β-oxidace jako zdroj energie → zásoby v podobě TAG (v tukové tkáni) z chylomikronů ochuzených o TG se stávají tzv. chylomikronové remnanty („zbytky“), nesou CH z diety a jsou vychytávány játry v játrech jsou tvořeny VLDL (z TAG syntetizovaných de novo a z nespotřebovaných MK) → cirkulují a s chylomikrony jsou zdrojem TAG pro periferní tkáně (LPL) z VLDL → postupně vznikají částice IDL a poté LDL Steatóza – transport lipidů

10 Transport lipidů – CH do periferie Cholesterol v těle – exogenní (z diety) i endogenní (z acetyl-CoA), + zpětně resorbovaný ze žlučí (enterohepatální oběh) Transportován prostřednictvím lipoproteinů, ale i nezávisle na TAG CH je nesen chylomikrony (dietní), VLDL (endogen. syntéza v játrech) a LDL – LDL částice vznikají z VLDL po odbourání MK z TAG a jsou bohaté na CH, jsou převažující zdroj CH pro periferní buňky → na ně se vážou prostřednictvím LDL-receptoru → jsou internalizovány → CH se uvolní a je využit buňkou → uvolněný CH zablokuje syntézu endogenního CH nejvíce CH vychytávají játra, nadledvina, CNS a tuková tkáň Steatóza – transport lipidů

11 při reverzním transportu CH hrají klíčovou roli HDL tvořené v játrech a enterocytech (odebírají CH z chylomikronů, VLDL a membrán buněk) HDL → do jater - vazba na HDL-receptor→ CH uvolní a vyloučí do žluči, buď jako volný CH nebo po přeměně na žlučové kyseliny vzhledem k tomuto „protisměrnému“ transportu CH prostřednictvím LDL a HDL částic působí zvýšená hladina LDL jako rizikový kardiovaskulární faktor (dodává CH buňkám), zvýšená hladina HDL jako protektivní (odebírá CH) Steatóza – transport lipidů

12 Steatóza - poruchy získané Lipidóza - geneticky podmíněné poruchy lysosomální degradace lipidů nejrůznějšího druhu Lipomatóza – tuková atrofie- zmnožení intersticiální tukové tkáně bez poškození parenchymatózních bb. Steatóza - terminologie

13 z nadměrného přívodů tuků z porušeného metabolismu buňky Steatóza – dělení dle patogeneze (klasické - něm.)

14 saginativní – z nadměrného přívodu tuku potravou – luxusní transportativní – náhlá mobilizace tukových zásob → přechodná lipémie (např. otrava muchomůrkou, fosforem). Hl. parenchymové orgány: játra, ledviny, myokard. ! problém odlišit od dystrofické steatózy při toxickém poškození hepatocytů resorptivní – buňka se z místních příčin ocitá v prostředí bohatém na tuky Resorpce buňkami typu makrofágů (lipofágy, xantofágy). Jahodový žlučník, zrnéčkové bb, pozánětlivé pseudoxanthomy, xantogranulom, lipogranulom Steatóza - z nadměrného přívodů tuků - z poruš. metabolismu buňky

15 toxická (dystrofická) - toxiny či jedy poškodí oxidaci lipidů, membrány nebo enzymy Hepatotoxické jedy, bakt. toxiny – difterická myokarditis) malnutriční - ↓ tvorba lipoproteinů retentivní (retenční) - neschopnost buněk zbavit se tuku díky narušenému nitrobuněčnému metabolismu –hypoxie- z nedostatku O 2 – porucha oxidace lipidů (reversibilní), vázne buněčné dýchání, deplece ATP a nedostatečné odbourávání MK, v srdci – tygrované srdce při anemii (na venosním konci kapilár), v játrech – muškátová játra při venostase při P selhávání (centra acinů) –enzymatický defekt – lipidózy - dědičné enzymopatie (defekty enzymů) – hromadění lipidů v lysosomech nebo mimo ně, podle toho, kde chybí enzym Steatóza - z nadměrného přívodů tuků - z poruš. metabolismu buňky

16 z poruch syntézy a sekrece lipoproteinů z mitochondriální insuficience v důsledku lysosomální dysfunkce – zvýšená endocytóza lipidů – lipidózy Steatóza – mechanismy vzniku

17 z poruch syntézy a sekrece lipoproteinů z mitochondriální insuficience v důsledku lysosomální dysfunkce – zvýšená endocytóza lipidů – lipidózy Steatóza – mechanismy vzniku

18 převážně hepatocyty a enterocyty porucha ER – u dědičných poruch (abetalipoproteinémie) – toxickými látkami při hladovění a nedostatečném využití cukrů perif. buňkami (při diabetu mellitu) → ↑ uvolňování lipidů z tuk. tkáně → ↑ přísunu MK (kombinuje se nedostatečná tvorba lipoproteinů + nedostatečně rychlá přeměna v mitochondriích) Steatóza – z poruch syntézy a sekrece lipoproteinů

19 z poruch syntézy a sekrece lipoproteinů z mitochondriální insuficience v důsledku lysosomální dysfunkce – zvýšená endocytóza lipidů – lipidózy Steatóza – mechanismy vzniku

20 poruchy beta oxidace (BOX; v anglosaské lit. FAO - fatty acid oxidation) energeticky náročné bb – myokard a kosterní svaly, ledviny a hepatocyty tuk. kapénky vázané na mitochondrie x vstup do mitochondrií nebo β-oxidace hypoxie (či ischémie) toxické vlivy (alkohol) přetížení kapacity mitochondrií (při hladovění či infekci) genetické defekty Steatóza – z mitochondriální insuficience

21 Hypoxická steatóza myokardu – žlutavé žíhání komorové svaloviny – tygrované nebo drozdí srdce Steatóza – z mitochondriální insuficience

22 z poruch syntézy a sekrece lipoproteinů z mitochondriální insuficience v důsledku lysosomální dysfunkce – zvýšená endocytóza lipidů – lipidózy Steatóza – mechanismy vzniku

23 zvýšená endocytóza lipidů – histiocyty – z lipoproteinů a struktur bohatých na lipidy (ery, myelin, trombocyty) lipidózy – vrozené defekty enzymů lipidního metabolismu Steatóza - v důsledku lysozomální dysfunkce

24 kapénky lipidů – extralysosomálně - intralyzomálně pěnité histiocyty = zrnéčkové buňky encefalomalacie, sliznice žlučníku (cholesterolóza), dermis (xantomy), chr. abscesy (pozánětlivý pseudoxantom), aterosklerotické pláty, sliznice žaludku prasknutí → extracelulárně krystalizace Lysosomální dysfunkce - ↑ endocytóza lipidů

25 Lipidózy = steatózy z vrozených defektů enzymů lipidního metabolismu Degradace lipidů v lysosomech za normálních okolností: lipidy v lysosomech hydrolyzovány kyselými hydrolázami → difúze produktů přes lysosomální membránu → reutilizace buňkou výjimka je CH → postlysosomálně reesterifikován → kapky CH mohou být v cytosolu deponovány Steatóza - v důsledku lysosomální dysfunkce - lipidózy

26 Lipidózy většinou jsou postiženy enzymy lysosomální → střádání v lysosomálním aparátu → mikrovakuolární (voštinovitý) vzhled buňky → regresivní změny (včetně depozice lipopigmentu) Lokalizace v lysosomech může nastat i sekundární resorpcí (endocytózou). dělení – enzymový deficit – topika (neuronální, viscerální, neuroviscerální) – dědičnost Steatóza - v důsledku lysosomální dysfunkce - lipidózy

27 deficit ceramidasy (m. Farber) deficit kyselé sfingomyelinasy (m. Niemann-Pick) deficit β-glukocerebrosidasy (m. Gaucher) deficit ceramid-β-galaktosidasy (Krabbeho leukodystrofie) deficit arylsulfatasy A (sulfatidosa, metachromatická leukodystrofie) deficit α-galaktosidasy (m. Fabry) deficit GM1-β-galaktosidasy (GM1 gangliosidosa) deficit β-hexosaminidasy (střádání GM2 gangliosidu; m. Tay-Sachs, m. Sandhoff) deficit kyselé lipasy (estery CH a TG; m. Wolman) Lipidózy

28 GR dědičnost, v ČR výskyt cca 1: narozených mužů (♀ přenašečky) chybí aktivita alfa-galaktosidasy → hromadí se neutrální glykosfingolipidy a štěpné produkty alfa-galaktosylu endotelie, hladké sval. bb, myokard + chlopně, hepatocyty, glomeruly a tubuly ledvin, ggl. zadních rohů míšních, autonomní nervový systém V dětství typickým projevem - krutá bolest akrálních částí těla (plosky, dlaně) špatné snášení tepla, ↓ pocení. angiokeratomy na kůži, postižení rohovky postižení GIT – bolesti břicha, průjmy bolesti hlavy, tinnitus, vertigo, deprese, únava V adolescenci či počínající dospělosti postižení ledvin a myokardu Progresivní - terminální komplikací renální insuficience, infarkt myokardu, iktus multiorgánové selhání Enzymoterapie - cena/rok/10 kg - cena/rok/60 kg Fabrazyme 2,2 mil. Kč 4,4 mil. Kč Replagal 1,2 mil. Kč 4,6 mil. Kč Fabryho nemoc

29 AR dědičnost, v ČR je výskyt 1: deficit cerebrosidásy → hromadění cerebrosidu v bb RES, cytoplasma střádajících bb - vzhledu pomačkaného cigaretového papíru typ 1 (typ adultní, viscerální) - nejčastější = non-neuronopatická forma v průběhu dětského věku výrazná splenomegalie a mírnější hepatomegalie s progredující trombocytopenií a anémií postižení kostí → bolesti v oblasti dolních končetin a zad u neléčených - porucha růstu a opožděný nástup puberty typ 2 - neuronopatická forma - nejméně častá v prvních měsících života neprospívání, hepatosplenomegalie, progredující spastická kvadruplegií s opistotonem a zástavou psychomotorického vývoje typ 3 - intermediální forma začíná jako typ 1, ale v průběhu se přidružují i neurologické a oční komplikace (porucha okohybných svalů) terapie – podání E – může zvrátit průběh nemoci, ale ! neurologické příznaky nelze touto léčbou ovlivnit, protože E nepřestupuje přes hematoencefalickou bariéru Gaucherova choroba

30 AR dědičnost, výskyt v ČR je 1: sfingomyelinosa - porucha nitrobuněčného transportu CH střádání fosfolipidů v RES, hepatocytech, nadledvinách, ledvinách, ↑ LU kachexie příznaky začínají u 1/2 pacientů v novorozeneckém a kojeneckém věku → cholestatická hepatopatie a hepatosplenomegalií → ustoupí během několika měsíců dalších příznaky, většinou mezi 3.–13. rokem života → změny chování, porucha pohledu vzhůru, nápadná nemotornost, progreduje dysartrie, extrapyramidová symptomatologie (dystonie) a demence - charakteristická gelastická kataplexie – náhlá ztráta svalového tonu vyvolaná emocí (! nemusí být u všech pac.) v dospělosti -psychiatrické postižení – schizofrenie, bipolární poruchy, deprese. v punktátu kostní dřeně - „sea-blue“ histiocyty dg. potvrdí s konečnou platností až molekulární analýza. Niemann-Pickova nemoc

31 AR dědičnost, v ČR je výskyt 1: deficit kyselé lysosomální lipidásy → hromadění CH a TG v buňkách RES, sliznice tenkého střeva, játrech, ggl. bb CNS manifestace v prvním roce života neprospíváním, hepatosplenomegalií, enteropatií s průjmy a steatoreou a rychle progredujícím selháním jater fatální průběh kalficikace v nadledvinách CESD (nemoc ze střádání esterů CH) - mírnější forma onemocnění projevuje se až v předškolním a školním věku hepatosplenomegalií, hepatopatií a hypercholesterolemií, v dospělosti se rozvíjí jaterní fibróza až cirhóza a předčasná ateroskleróza. Wolmanova nemoc

32 AR onemocnění, leukodystrofie deficit glykosidasy extenzivní demyelinizace centrálního i periferního nervového systému klinicky začíná nejčastěji v 6 měsících, přežití jen vzácně přesahuje 1 rok. Pozdní forma začíná mezi 18 měsíci až 4 lety. paretické projevy se spasticitou (při spoluúčasti periferní složky je měnlivá příměs i chabé parézy) a mozečkovou symptomatologií, vzácně i dyskinetickými projevy. V průběhu onemocnění se přidružuje kognitivní deficit, poruchy chování, epilepsie a často i senzorické poruchy zraku a sluchu. Krabbeho nemoc

33 ukládání lipidů v intersticiu tkáně s ↓ metabolickým obratem a ↓ odtokem lymfy + hypercholesterolémie → pravděpodobně k precipitaci cholesterolu v této tkáni (ateroskleróza) Extracelulární steatóza

34 heterogenní skupinu metabolických onemocnění ↑ hladina lipidů a lipoproteinů v plazmě Příčiny a) zvýšená syntéza lipoproteinů b) poruchy intravaskulárního zpracování (např. deficity enzymů) c) defektní vychytávání lipoproteinů buněčnými rec d) snížené odbourávání lipoproteinů primární - geneticky založená sekundární - doprovází jiná onemocnění genetická dispozice polygenní - podobně jako u dalších „civilizačních chorob“ (tzv. “střádavý” genotyp) monogenní - většina primárních HLP Steatóza - hyperlipémie

35 Familiární hypercholesterolémie - nejčast. primární HLP Zaviněna mutací genu pro LDL receptor (transport a metabolismus CH) → zvýšení plazmatického CH Liší se: –podle typu mutací –hetero- či homozygotnosti – cca 2x ↑normálních hladin CH u heterozygotů a 4-5x u homozygotů Následkem je předčasná ateroskleróza koronárních, mozkových i perif. arterií. u heterozygotů KVS onemocnění ve 4. dekádě u homozygotů v dětství a + ve 2. dekádě Projevy - mnohočetné xantomy, příp. šlachová xantelazmata a arcus corneae Hyperlipémie

36 Základy buněčné a orgánové patologie mitochondiálních a peroxismálních poruch

37 přeměna energie potřebná k buněčnému metabolismu (dýchací řetězec a oxidační fosforylace, β-oxidace, Krebsův cyklus, přeměna pyruvátu na acetyl-CoA) biogeneze mitochondrií - závislá na dvou genetických systémech –nDNA a mtDNA. Mitochondrie

38 – poruchou exprese nDNA s AD nebo AR typem dědičnosti – bodovými mutacemi nebo mikrodelecemi mtDNA s maternálním typem dědičnosti, rozsáhlými delecemi a duplikacemi mtDNA mtDNA – 10x častější mutace než nDNA (není chráněna histony, ↓počet opravných mechanismů, ↑ počet replikací, oxidační fosforylace→ uvolnění 0 2 radikálů) Mutace se nemusí fenotypově projevit ! Mitochondriální poruchy

39 klinicky, biochemicky i geneticky heterogenní skupina onemocnění progredující charakter nepříznivá prognóza výskyt - cca 1: 3400 mitochondriální enzymopatie mohou být zařazeny do několika skupin např.: –defekty transportních proteinů (porucha transportu MK karnitinovým systémem) –defekty systému oxidativní fosforylace Mitochondriální poruchy

40 začátek projevů – kdykoli projevy závisí na počtu postižených mitochondrií, rozložení uvnitř buněk i organismu a věku vrozené – projevy spíše ve starším věku (s vyšším věkem rostou energetické nároky – nedostatek energie → odumírání tkáně + ztráta funkčnosti) srdeční, svalová a nervová tkáň – nejcitlivější – malý replikační potenciál + energeticky náročné Mitochondriální poruchy

41 obrna okohybných svalů iktus křeče poškození zrakového nervu poškození svalů únava demence periferní neuropatie kalcifikace bazálních ggl. arytmie kardiomyopatie diabetes mellitus poškození glomerulů poškození sluchu Mitochondriální poruchy - příznaky

42 multisystémové onemocnění, špatná prognóza první projevy onemocnění - dětství nebo dospívání nejčastější klinické příznaky- progredující svalová slabost, oboustranná ptóza víček s Chronickou Progresívní Externí Oftalmoplegií (CPEO), retinitis pigmentosa, kardiomyopatie, převodní porucha srdečního rytmu, ataxie, porucha růstu, porucha sluchu, diabetes mellitus, demence. Mitochondriální poruchy Syndrom Kearnsův-Sayreho

43 projevy - nejčastěji ve 2. – 3. deceniu akutní nebo subakutní ztráta zraku s centrálním skotomem a poruchou vnímání červené a zelené barvy vzácněji - později nebo pomalejší progrese průběh - převážně nebolestivý, postižení obou očí současně nebo v krátkém intervalu a může vést až k úplné slepotě muži > ženy rizikovým faktorem je i kouření prognóza onemocnění nepříznivá obnovení zrakových funkcí - u 4–37% pacientů Mitochondriální poruchy Syndrom LHON (Leberova Hereditární Optická Neuropatie)

44 Mitochondriální myopatie, Encefalopatie, Laktátová Acidóza a iktu (Stroke) podobné příhody příznaky - ve školním věku malý vzrůst, zvracení, laktátová acidóza, poškození mozku, záchvaty bolestí hlavy, křeče, poruchy vědomí a svalová slabost diabetes mellitus (nedostatek energie Langerhansových ostrůvků → zástava tvorby inzulínu nespecifické myopatické změny Mitochondriální poruchy Syndrom MELAS

45 Peroxisomy malé membránové organely neobsahují vlastní DNA, řízeny jadernou DNA množí se dělením preexistujích peroxisomů (stejně jako mitochondrie) v buňkách jater, ledvin, kůře nadledvin, v oligodendroglii hl. fce: oxidace MK s velmi dlouhým řetězcem, biosyntesa žlučových kyselin, oxidace prostaglandinů

46 Zellwegerův syndrom Infantilní Refsumova choroba Adrenoleukodystrofie Rhizomelická chondrodysplasia punctata … Patologie peroxismálních poruch

47 Kraniofaciální dysmorfie: vysoké čelo, široce otevřená VF, epicantus, deformity ušních boltců, gotické patro Neurologické projevy: psychomotorická retardace, hypotonie, hyporeflexie, křeče, poruchy sluchu Abnormity oční: katarakta, chorioretinopatie, dysplázie optického nervu Jaterní abnormality: fibróza (cirhóza), hepatomegalie, chybění nebo snížení počtu peroxisomů Ostatní změny: renální cysty Zellwegerův syndrom

48 cerebrální, spinální a endokrinní (demyelinizace, spastické parézy, periferní neuropatie až vegetativní stav a adrenální insuficience) klinicky - u mužů a mírněji u heterozygotních žen nejčastěji je diagnostikována u chlapců mezi 7. a 14. rokem života a během tří let od první manifestace klinických symptomů většinou dochází k progresi do vegetativního stavu podkladem je deficit ALD proteinu (transporter lokalizovaný v peroxisomální membráně) Adrenomyeloneuropatie = pomalejší varianta X-vázaná adrenoleukodystrofie

49 Děkuji za pozornost


Stáhnout ppt "Steatóza, základy buněčné a orgánové patologie mitochondiálních a peroxismálních poruch."

Podobné prezentace


Reklamy Google