Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Prezentace se nahrává, počkejte prosím

AKTUÁLNÍ POHLED NA DIAGNOSTIKU A TERAPII DIABETES MELLITUS Jan Škrha III. interní klinika 1. LF UK a VFN Praha Předatestační kurs - interna, 14. června.

Podobné prezentace


Prezentace na téma: "AKTUÁLNÍ POHLED NA DIAGNOSTIKU A TERAPII DIABETES MELLITUS Jan Škrha III. interní klinika 1. LF UK a VFN Praha Předatestační kurs - interna, 14. června."— Transkript prezentace:

1 AKTUÁLNÍ POHLED NA DIAGNOSTIKU A TERAPII DIABETES MELLITUS Jan Škrha III. interní klinika 1. LF UK a VFN Praha Předatestační kurs - interna, 14. června 2012

2 % Afrika Evropa S.Amerika J.Amerika JV.Asie Z.Tichomoří PREVALENCE DIABETU VE SVĚTĚ

3

4 (MODY)

5 DIABETES MELLITUS 1.TYPU a)autoimunitně podmíněný protilátky proti B-buňkám (anti GAD, anti IA2, IAA) součást „sdružených autoimunit“ (štítná žláza, celiakální sprue aj.) b) idiopatický (bez průkazu protilátek)

6 Langerhansův ostrůvek

7 Langerhansův ostrůvek při DM 1.typu

8 PATOFYZIOLOGIE DM 2. TYPU porucha sekrece inzulinu porucha působení inzulinu Kauzální postup v léčbě diabetu ?

9 Životní styl (dietní a psychosociální vlivy, fyzická aktivita) Metabolické změny (hypertrofie tukové tkáně, FFA lipotoxicita) Oxidační stres, aktivace faktorů zánětu Aktivace ochranných mechanismů (scavengerový systém, protizánětlivé faktory) Dobrá odpověďSelhání systému – genetická dispozice Udržení homeostázy bez rozvoje DM Selhání funkce B-buňky Inzulinová rezistence Rozvoj poruchy glukózové homeostázy (IGT, DM 2. typu) Možnosti terapie a prevence MECHANISMY ROZVOJE DIABETU 2. TYPU GENETIKA

10 IL-1β/TNF-α + IFN-γ JNK NF-B/iNOS/ NO/ER stre s DP5 Bcl-XL Mcl-1 PUMA Mitochondriální permeabilizace Uvolnění cytochromu c Aktivace kaspáz Apoptóza B-buňky Palmitát ER stres ATF3 DP5 Bcl-XL Mcl-1 PUMA Bax Mitochondriální permeabilizace Uvolnění cytochromu c Aktivace kaspáz Apoptóza B-buňky a) b) DM 1DM 2 Bax

11 DIAGNOSTIKA DM Glykémie náhodná Glykémie nalačno Glykémie pozátěžová (oGTT) HbA1c ?

12 DIAGNÓZA DIABETU )Náhodná glykémie >= 11.0 mmol/l + klinické symptomy 2) Glykémie na lačno >= 7.0 mmol/l (po 8 hodinách lačnění) 3) Potvrzení pomocí oGTT – za 2 h koncentrace glukózy v plazmě >= 11.0 mmol/l

13 DIAGNÓZA DIABETU )Náhodná glykémie >= 11.0 mmol/l + klinické symptomy 2) Glykémie na lačno >= 7.0 mmol/l (po 8 hodinách lačnění) 3)Potvrzení pomocí oGTT – za 2 h koncentrace glukózy v plazmě >= 11.0 mmol/l 4)HbA1c – v USA

14 KLASIFIKACE PORUCH GLUKÓZOVÉ HOMEOSTÁZY Hraniční poruchy glukózové homeostázy - hraniční glykémie nalačno (IFG) - porušená glukózová tolerance (IGT) Diabetes mellitus PREDIABETES

15 GLYKÉMIE okamžitý stav regulační rovnováhy

16 Glykémie (mmol/l) h OKAMŽITÁ GLYKÉMIE

17 Co chceme od stanovení diagnózy diabetu ? Biochemické potvrzení diagnózy nebo klinicky významný údaj ve vztahu k prognóze pacienta ?

18 NEENZYMOVÁ GLYKACE PROTEINŮ následek působení glykémie v čase FruktosaminHbA1c

19 GLYKOVANÉ SÉROVÉ PROTEINY FRUKTOSAMIN -problémy se standardizací -interference (vitamin C, E, bilirubin, triacylglyceroly aj.) -vliv koncentrace proteinu -obtížná interindividuální srovnatelnost Využití: krátkodobé longitudinální sledování u téhož jedince (těhotenství)

20 GLYKOVANÝ HEMOGLOBIN

21 dní % GLYKACE HEMOGLOBINU V ČASE

22

23 Základní idea Pokud HbA1c vyjadřuje riziko rozvoje komplikací, pak jeho stanovení se může použít pro určení osob ve zvýšeném riziku k diagnostice diabetu

24 International Federation of Clinical Chemistry (IFCC) Návrh standardizovaných metod: a)sprayová elektronová ionizace – hmotnostní spektrometrie b)kapilární elektroforéza Výsledky: DCCT (NGSP) %HbA 1c = (IFCC-HbA 1c ) + 2,152 %

25 Glykémie nalačno PPG HbA1c Rozdíly mezi subpopulací diabetiků stanovenou jednou z metod

26 Využití metod pro diagnostiku diabetu Glykémie nalačno – oGTT – HbA1c Každá metoda stanovuje rozdílnou skupinu diabetiků Nelze nahradit jednu druhou

27 Srovnání metod GlukózaHbA1c Odběr Preanalytická chyba velká Preanalytická chyba malá Zpracování vzorku Obtížně standardizovatelné Jednoduše standardizovatelné Metodika Jednoduše standardizovatelná Obtížně standardizovatelná CV10 % u FPG % u oGTT do 5 %

28 Výhody a nevýhody metod MetodaVýhodyNevýhody Glykémie nalačno Rychlá, jednoduchá Standardy existují Predikce mikrovaskul.komplikací Glukóza – nestabilní pro měření Vysoká D-D variabilita Stav nalačno oGTT Standardy existují Predikace mikro- i makrovaskul.komplikací Viz výše + Nevhodná pro rutinní praxi HbA1c Predikce mikro- i makrovaskul.komplikací Standardizace obtížná Drahá Dostupnost Zdravotní okolnosti (dg)

29 Převod hodnot HbA1c na vypočítané hodnoty průměrné glykémie HbA1c (%) DCCTHbA1c (%) IFCCMBG (mmol/l) 53,105,4 (4,2-6,7) 64,207,0 (5,5-8,5) 75,308,6 (6,8-10,3) 86,4010,2 (8,1-12,1) 97,5011,8 (9,4-13,9) 108,6013,4 (10,7-15,7) 119,7014,9 (12,0-17,5) 1210,8016,5 (13,3-19,3) podle Nathan et al., Diabetes Care 31, 2008, s

30 Doporučení EASD 23. září 2010, Stockholm + WHO - HbA1c se může používat k diagnostice v zemích s provedenou standardizací metody - HbA1c : 6,5 % je hraniční hodnotou pro diagnózu diabetu (v ČR by to byla > 4,7 % dle IFCC) - HbA1c < 6,5 % nevylučuje přítomnost diabetu

31 6,5 %

32 ZÁVĚR I V České republice v roce 2012 doporučujeme pro diagnostiku diabetu původní kriteria, tedy glykémii a oGTT. HbA1c není zatím využit pro diagnostiku, ale pouze pro posuzování kompenzace onemocnění, případně pro screening.

33 ZÁVĚR II Laboratorní vyšetření má vycházet z klinického zhodnocení stavu, podle něhož se řídí i indikace stanovení jednotlivých analytů

34 TERAPIE DIABETES MELLITUS

35 Terapie inzulinem

36 SEKRECE INZULINU / j. za 24 hod/ a) Bazální (cca 50 %) b) Prandiální (stimulovaná) (cca 50 %)

37 CESTY PODÁNÍ INZULINU Subkutánní - břicho, stehno, paže Nitrožilní - periferní či centrální žíla Trávicí trakt - orální, sublinguální, bukální, rektální Inhalační - plicními alveoly (aerosol) ZASTAVENO ! Intraperitoneální - některé inzulinové pumpy

38 APLIKACE INZULINU snídaně oběd večeře INSULIN (mU/l) INS-R INS-R INS-R INS-B asi 30 min před jídlem (břicho >> stehno > paže,... předloktí)

39 Inzulinová analoga Krátce působící –Lispro (Lys B28, Pro B29) –Aspart (Asp B28) –Glulysin (Lys B3, Glu B29) Dlouze působící –Glargine (21A-Gly-30B a-l -Arg-30B b-l -Arg) –Detemir (kys.myristová, B30)

40 Příčina zavádění inzulinových analogů rychle působící inzulin  farmakodynamika je odlišná od fyziologické regulace  nezabrání postprandiálnímu vzestupu glykémie  podmiňuje hypoglykémie dlouze působící inzulin (NPH)  nevytváří vyrovnanou hladinu, ale vzestup koncentrace (peak) s následným poklesem

41 Lispro + glargine

42 KOMPLIKACE LÉČBY INZULINEM. hypoglykémie (Somogyiho fenomén). alergie (IgE, reaginový typ). imunitně podmíněná inzulinová rezistence. lipodystrofie (lipoatrofie, lipohypertrofie)

43 Hyperglykémie u DM 2. typu má trojí příčinu Pankreatická  -buňka: Porušená sekrece inzulinu Pankreatická  -buňka: Nadměrná sekrece glukagonu Zvýšená tvorba glukózy Snížené vychytávání glukózy Zvýšená lipolýza Hyperglykémie Inzucchi SE. JAMA 2002;287:360–372; Porte D Jr, Kahn SE. Clin Invest Med. 1995;18:247–254

44 Glukóza Sulfonylurea Diazoxid + _ K+K+ Ca 2+ Arginin + ATP ADP G-6-P GK Metabolismus MK AMK [Ca 2+ ] Sekrece inzulinu Amplifikační cesta Spouštěcí cesta Acyl-CoA ATP ADP Jiné signály B-buňka

45 IRS-1/2 (IRS-3,4) Gab-1 Cbl Shc p110 p85 PI-3-kináza Akt / aPKC Syntéza Syntéza Syntéza glykogenu lipidů proteinů Grb2 Ras Raf MEK MAP kináza Růst + Diferenciace buněk Exprese genů Glukóza CAP Inzulinový receptor Transport glukózy GLUT 4 Inzulin PŘENOS INZULINOVÉHO SIGNÁLU

46 Snížit apoptózu B-buněk ovlivnit patogenetické mechanismy a) hyperglykémii b) inzulinovou rezistenci c) stres endoplasmatického retikula d) dysfunkci mitochondrií snížit vystupňované nároky na sekreci a biosyntézu inzulinu

47 Možnosti farmakoterapie z pohledu fyziologických potřeb a)Snížení inzulinové rezistence metformin, pioglitazon (?), látky s inkretinovým efektem (?) b) Snížení (zpomalení) apoptózy agonisté GLP-1R, gliptiny inzulin c) Snížení glykémie (inzulinová sekretagoga) deriváty sulfonylurey, glinidy, glifloziny (glibenklamid vs gliklazid)

48 Diabetes mellitus 2. typu je progredující onemocnění (UKPDS) UKPDS 34 Study. Lancet 1998:352:854–65 *Diet initially then sulphonylureas, insulin and/or metformin if FPG>15 mmol/L †ADA clinical practice recommendations. UKPDS 34, n=1704 Median HbA 1c (%) Years from randomisation Recommended treatment target <7.0% † Conventional*(n=411) Glibenclamide (n=277) Insulin (n=409) Metformin (n=342) UKPDS 34 Study

49 Většina léčebných postupů vede k přírůstkům hmotnosti Years from randomization Change in weight (kg) * Diet initially then sulphonylureas, insulin and/or metformin if FPG>15 mmol/L Controls Glibenclamide Metformin Insulin Up to 5 kg is already gained within just 3 years with a sulphonylurea or insulin UKPDS 34 Study. Lancet 1998:352:854–65 UKPDS 34 Study

50 UVOLŇOVAČE INZULINU y na B-buňce (SU) - různá vazebná místa Mechanismus účinku: ATP-dependentní K + -kanály Nateglinid Riziko: HYPOGLYKÉMIE

51 NESULFONYLUREOVÁ SEKRETAGOGA METIGLINIDY (GLINIDY) Repaglinid (Novonorm) Nateglinid (Starlix) Charakteristika: rychlý nástup účinku korekce prandiální glykémie

52 Biguanidy 1929 – K.H.Slotta, R. Tscheche provedli syntézu 9 biguanidů metformin – nejúčinnější na snížení glykémie USA – G. Ungar et al. (1957) – fenformin Laktátová acidóza: R.S.Walker, A.L.Linton: Phenylethylbiguanide: a dangerous side-effect. Brit.Med. J. 2, 1958, Francie – J. Sterne et al. (1958) – metformin Německo – H. Mehnert, W. Seitz (1958) – buformin

53 METFORMIN - vstřebávání glukózy střevem ( ) - inhibice glukoneogeneze v játrech - stimulace účinku inzulinu v cílových tkáních - řada dalších (antioxidační, angioprotekční) Molekulární mechanismus není zcela objasněn AMP aktivovaná proteinkináza

54 INZULINOVÉ SENZITIZÁTORY stimulace PPARγ thiazolidindiony = glitazony Mechanismus účinku: aktivace receptorů gama aktivovaných peroxisomálními proliferátory (PPARgama) zvýšení inzulinové senzitivity (redistribuce tuku) pioglitazon - jediný zástupce

55 LÁTKY S INKRETINOVÝM EFEKTEM chrání B-buňky před apoptózou (antiapoptotický efekt)

56 Adapted from Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986; 63: 492–498. Oral Glucose Tolerance Test and Matched IV Infusion Plasma Glucose (mg/dL) – Time (min) Plasma Insulin (pmol/L) – Time (min) INKRETINOVÝ EFEKT OralIV 50 g Glucose N=6

57 L-buňky (ileum) Proglucagon GLP-1 [7–37] GLP-1 [7–36 NH 2 ] K-buňky (jejunum) ProGIP GIP [1–42] Adapted from Drucker DJ. Diabetes Care. 2003; 26: 2929–2940. GIP a GLP-1 v trávicím traktu

58

59 GLP-1 má mnohočetnou biologickou aktivitu Baggio & Drucker. Gastroenterol. 2007;132:2131–57. Mozek Žaludek Pancreas Sval a tuková tkáň Srdce Střevo ↑ Kardioprotekce ↑ Kardiální funkce ↓ Vyprázdňování ↑ Sekrece insulinu ↓ Sekrece glukagonu ↑ Biosyntéza insulinu ↑ Proliferace  -buněk ↓ Apoptóza  -buněk ↑ Vychytání glukózy ↑ Uložení glukózy ↓ Tvorba glukózy ↑ Neuroprotekce ↓ Chuť Játra Insulinová senzitivita GLP-1

60 PERSPEKTIVY Subkutánní Intravenózní GLP-1 V LÉČBĚ DIABETU 2. TYPU ideální fyziologické účinky Nevhodné pro chronickou léčbu (krátký účinek) Rychlý metabolismus (DPP-IV) y éu

61 1. Hansen L, et al. Endocrinology. 1999;140:5356–5363; 2. Deacon CF, et al. Am J Physiol. 1996;271(3 pt 1):E458–E464. Histochemistry by C. Ørskov, Panum Institute, University of Copenhagen. DPP-4 degraduje přes 50 % secernovaného GLP-1 před vstupem do systémové cirkulace >40% of circulatingGLP-1is already degradedbefore it reaches β - cells 2 GLP-1 (žlutě) uvolněný do střevních kapilár se ihned štěpí DPP-4 (červeně) >50% of secreted GLP-1 is already degraded before plasma absorption 1 GLP-1 is rapidly degraded by DPP-4 ©Copyright 1999, The Endocrine Society

62 LÁTKY S INKRETINOVÝM ÚČINKEM Agonisté GLP receptorů (injekční) exenatide (long-acting, LAR) Byetta liraglutide Victóza Inhibitory DPP IV (perorální tbl.) vildagliptin Galvus sitagliptin Januvia saxagliptin Onglyza

63 Koncentrace aktivního agonisty GLP-1 receptoru v plazmě je větší než hladiny GLP-1 dosažené s inhibitorem DPP-4 Time (h) GLP-1 (pmol/L) Time (h) GLP-1 receptor agonist (liraglutide dose) GLP-1 levels after 7 days’ liraglutide 6 µg/kg OD* (n=13) GLP-1 levels after 28 days’ vildagliptin 100 mg BD (n=9) DPP-4 inhibitor (vildagliptin) dose *GLP-1 levels for liraglutide calculated as 1.5% free liraglutide Degn et al. Diabetes 2004;53:1187–94. Mari et al. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:4888–94

64 DVA ODLIŠNÉ MECHANISMY ROZVOJE VEDLEJŠÍCH UČINKŮ Agonisté GLP-1RInhibitory DPP-4 proliferační aktivitaimunitní aktivita prometastatický efekt Nádorové riziko ?

65 Long-term safety and efficacy of saxagliptin after 4-year follow-up of patients with Type 2 diabetes Rosenstock J et al., EASD 2011 Monoterapie saxagliptinem proti placebo terapii byla provázena mírně zvýšeným výskytem chřipky, infekcí horních dýchacích cest a močových infekcí, což nebylo přítomno při kombinaci s metforminem Kombinace saxagliptinu a metforminu je i při dlouho- dobém podávání bezpečná

66 DPP-IV v humánní medicíně dosud jen sporadická data o výskytu infekce data o tumorech nejsou zatím doložena v klinických studiích Potřeba provést dlouhodobé a dobře naplánované klinické studie sledující vliv agonistů GLP-1R na proliferační aktivitu buněk a vliv inhibice DPP-IV na imunitní funkce a nádorovou biologii Dr. C.F.Deacon – IDF, Montreal, Není signifikantní rozdíl mezi diabetiky léčenými gliptiny a ostatními antidiabetiky

67 SGLT2 a GLUT2: mechanismus transportu Tubulární lumen Intersticium Adapted from Wright EM et al. Physiology 2004;19: GLIFLOZINY

68 Inhibice SGLT2 redukuje renální reabsorpci glukózy Proximální tubulus SGLT2 SGLT1 S1 S3 Glomerulus Distální tubulus Henleova klička Sběrací kanálek Filtrace glukózy Snížená reabsorpce glukózy Zvýšená exkrece glukózy Wright, EM. Am J Physiol Renal Physiol. 2001;280:F10–8; Lee,YJ et al. Kidney Int Suppl. 2007;106:S27–35, Han S. Diabetes 2008;57:1723–1729. SGLT2 inhibitor

69 Dapagliflozin vs. SU: Sustained Reduction in HbA1c at Week 104 with Significantly Fewer Hypoglycemic Episodes Proportion of patients with hypoglycemia Dapa Add-on to Metformin Compared to SU

70 Diagnóza Úprava životního stylu + metformin HbA 1c >5,3% Ano Přidat bazální inzulinPřidat sulfonylureuPřidat glitazon HbA 1c >5,3% Ano HbA 1c >5,3% Ano Intenzifikovat inzulinPřidat glitazonPřidat bazální inzulinPřidat sulfonylureu HbA 1c >5,3% Ano Intenzifikovat inzulin IIT + metformin + glitazon Diabetologia 2008, 51, 8-11 Přidat inkretin.p.l. Algoritmus terapie DM 2

71 HYPOGLYKÉMIE A RIZIKO CÉVNÍCH KOMPLIKACÍ

72 HYPOGLYKÉMIE MIKROANGIOPATIE 4,0 5,0 6,0 7,0 8,0 9,0 10,0 HbA 1c (%) DCCT TERAPIE MAKROANGIOPATIE ?

73 IATROGENNÍ HYPOGLYKÉMIE DM 1. typu DCCT – 19 % konvenčně léčených 65 % intenzivně léčených DM 2. typu UKPDS – 2,4 % léčených metforminem 3,3 % léčených sulfonylureou 11 % léčených inzulinem

74 ACCORD, ADVANCE, VADT, UKPDS Účinky intenzívnější vs méně intenzívní kompenzace na výskyt závažnější hypoglykémie Studie Počet Median ∆HbA 1c HR sledování ACCORD yrs ADVANCE yrs VADT yrs UKPDS yrs Turnbull et al.: Diabetologia 52, 2009, p

75 NÁSLEDKY HYPOGLYKÉMIE 1.Reaktivní změny Somogyiho fenomén (posthypoglykemická hyperglykémie) 2.Hemodynamické změny 3.Poruchy elektrolytů (iontů) Hypokalémie Ischemie myokardu, arytmie, ischemie CNS „dead in bed“ syndrom u DM 1. typu

76 ZÁVĚRY PRO PRAXI cíleně pátrat po hypoglykémii u diabetika objasnit příčinu hypoglykémie (stanovit diagnózu) zvolit adekvátní léčebná opatření odstraňující hypoglykémii (s ohledem na diagnózu a věk pacienta) Hypoglykémie je nežádoucí pro organismus a ohrožuje jeho život

77 INTENZITA TERAPIE Posouzení daného pacienta - zhodnocení kardiovaskulárního rizika - celkového klinického stavu INDIVIDUÁLNÍ VOLBA CÍLŮ HbA 1c < 4,5 %HbA 1c < 6,0 % Diabetik s nízkým rizikemDiabetik s vysokým rizikem IFCC

78 ČTYŘI PILÍŘE V LÉČBĚ DIABETU FYZICKÁ AKTIVITA DIETA PSYCHIKA FARMAKOLOGICKÁ LÉČBA

79 Závěry pro praxi 1.Průběh selhání B-buňky jako klíčového hráče v rozvoji diabetu je prakticky shodný u obou typů diabetu 2.Moderní trendy terapie povedou k ochraně B-buňky před apoptózou 3. Účinná terapie bude muset zahrnovat režimová a dietní opatření vedle cílené farmakoterapie 4.Prevence diabetu vyžaduje správný životní styl od nejútlejšího věku

80 PERSPEKTIVY LÉČBY DIABETU

81 glukóza Glukózo-6- fosfát pyruvát NADPH ox ROS O2O2 K+K+ Ca 2+ H 2 O 2,O 2 - H 2 O, O 2 SOD, CAT, GPx „zametače“ radikálů enzymová mimetika Inhibitory tvorby ROS _ _ _ + _ O2O2 Blokátory K ATP kanálu metabolismus Perspektivy terapie

82 TRANSPLANTACE 1.pankreatu - úspěšná obnova homeostázy nevýhoda: nelze aplikovat v širokém měřítku 2. izolovaných ostrůvků – první zkušenosti

83 MOŽNOSTI 1. zdokonalit substituci inzulinem 2. dořešit problémy s transplantací ostrůvků 3. využít existujících buněk slinivky

84 Vývoj pankreatických buněk Endodermální buňka Pankreatická progenitorová buňka Acinární buňka INGAP Neuroendokrinní buňka Endokrinní prekursorová b. Nestin Neurogenin 3 cytokeratin Intermediální duktální b. B buňka D buňka A buňka Beta-2/ NeuroD Pax-6

85 Neogeneze ostrůvkových buněk Iniciace Proliferace Diferenciace Anti-apoptotický efekt Apoptóza Pro-apoptotický efekt Klidové duktální buňky INGAP Exendin-4 GLP-1 Nové ostrůvky INGAP A.Vinik et al., Crr.Opin.Endocr.Diab.2004

86 Regenerace ostrůvku


Stáhnout ppt "AKTUÁLNÍ POHLED NA DIAGNOSTIKU A TERAPII DIABETES MELLITUS Jan Škrha III. interní klinika 1. LF UK a VFN Praha Předatestační kurs - interna, 14. června."

Podobné prezentace


Reklamy Google