Syntéza, studium reaktivity a biologické aktivity derivátů uracilu substituovaného v poloze C5 a N1 Mejdrová Ivana Bioorganická chemie Vedoucí práce: RNDr.

Prezentace na téma: "Syntéza, studium reaktivity a biologické aktivity derivátů uracilu substituovaného v poloze C5 a N1 Mejdrová Ivana Bioorganická chemie Vedoucí práce: RNDr."— Transkript prezentace:

1 Syntéza, studium reaktivity a biologické aktivity derivátů uracilu substituovaného v poloze C5 a N1 Mejdrová Ivana Bioorganická chemie Vedoucí práce: RNDr. Lucie Brulíková, Ph.D. O cenu děkana 2011

2 Úvod Modifikace složek NK  RNA; DNA Báze / nukleosid / nukleotid Antimetabolity Biologická aktivita  antivirální, antibakteriální, kancerostatická 5-fluorouracil acyclovir 5-bromovinyluridin kapecitabin Obr. 1 2

3 3 Současný vývoj Obecné struktury Bakteriofág  W-14 - Pseudomonas acidovorans  W-14 Obr. 2

4 Cíle - navržená strategie syntézy cílových derivátů. 4 Ling, O. K. e. a. Chin. Chem. Lett. 1998, 2, 314-316.

5 Přípravy aminoalkyl/arylaminomethyluracilů iv)Gavriliu, D. et al Nucleos Nucleot Nucleic Acids 2000, 19 (5 & 6), 1017-1031. i) Kim, J. C.; Lee, M. H.; Choi, S. K. Arch. Pharm. Res. 1998, 21 (4), 465-469. ii, iii) Delia, T. J. J. Med. Chem. 1976, 19 (2), 344-346. 5

6 Možné pozice disubstituce aminoethylaminomethyl derivátu. Syntéza s nadbytkem DA v MeOH Obr. 4 6 Příprava aminoalkyl/arylaminomethyluracilů

7 derivát diamin 1eq/2eq t (°C)t (h)výtěžek (%)LC-MS 12 EDA602 - 545 -77MSd + DSd 13 PDA602.5 -4.550 - 89MSd + DSd 14 HDA604.5 – 5.531 -47MSd + DSd 15 PhDA605- 667 - 90MSd Tab. 1. 7 Příprava aminoalkyl/arylaminomethyluracilů

8 8 Lokhande, T. N. Bioorg. Med. Chem. 2006, 12 (1), 6022-6. Montalbetti, Ch. A. G. N. Tetrahedron 2005, 6, 10827-10852. JP A 56039089, 1981, 6. Adams, A. D. US 20030125357 A1, 2003, 33. Příprava karboxamidů uracilu

9 derivát reakcediamino derivátacylchloridsolventt (h) 2312palmitoyl-Clpyridin100 24 113palmitoyl-Clpyridin100 213palmitoyl-ClDCM36 2512acetyl-Clpyridin36 2613acetyl-Clpyridin36 Tab. 3 Luedtke, G. R.;et al Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010, 20 (8), 2556-2559. 9 Karboxamidy – reakce s acylchloridy

10 i) Lokhande, T. N. Bioorg. Med. Chem. 2006, 12 (1), 6022-6. Montalbetti, Ch. A. G. N. Tetrahedron 2005, 6, 10827-10852. JP A 56039089, 1981, 6. Adams, A. D. US 20030125357 A1, 2003, 33. ii) Williamson, K. L. Synthesis of Methyl Benzoate by Fisher Esterification. In Macroscale and Microscale Organic Experiments, Houghton Mifflin, Boston, 2011, p 385. iii) Miguael, S. ES419284(A1), 1976. 10 Syntéza synthonů s následnou substitucí

11 Nencka, R. et al Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16 (5), 1335-1337. 11 Příprava monoaminoalkyl/aryl derivátů

12 Obr. 5 Obr. 6 Graf 1 12 Příprava monoaminoalkyl/aryl derivátů

13 30reakceamino derivát  (h) výtěžek %LC - MS a2 eqON34MSd + DSd b2 eqON55MSd + DSd c2 eqON40MSd + DSd d2 eqON43MSd + DSd e2.5 eq3646MSd + DSd f2.5 eq3679MSd + DSd g 12.5 eq3668MSd 22.5 eq3689MSd h2.5 eq3631MSd + DSd i2.5 eq36 MSd + DSd j2.5 eq3617MSd + DSd k2 eqON38DSd (31k) Tab. 4 13

14 Brulíková, L.; Džubák, P.; Hajdúch, M.; Hlaváč, J. Carbohydr Res 2011, submitted. Holy, A. Collect. Czech. Chem. Commun. 1993, 58, 649-674. Ratsino, E. V.; Radchenko, S. I. Russ. J. Gen. Chem. 2011, 79 (2), 340-341. Cs 2 CO 3, K 2 CO 3, NaOH DMF, H 2 O 40-45 °C; 85- 110 °C 9-28h 14 Metody přípravy acyklických nukleosidů

15 alkoxyderivát reakceglycidolt (h)t (°C)báze 33b 1 1 eq 1375Cs 2 CO 3 2 1 eq 25110Cs 2 CO 3 3 1 eq 20110K 2 CO 3 4 1.5 eq 18110K 2 CO 3 33d 1 1 eq 20105Cs 2 CO 3 2 1 eq 28105K 2 CO 3 3 1.5 eq 18105K 2 CO 3 33f 1 1.5 eq 985K 2 CO 3 2 1.5 eq 1840-45NaOH Tab. 5 15

16 Závěr Připraveny zástupci monoamino-; diaminoalkyl/arylderivátů a acyklických nukleosidů Reaktivita aminoskupin alifatických/ aromatických derivátů ? Purifikace ? Selektivní monoacylace ? Optimalizace syntézy karboxamidů ? Syntéza na pevné fázi ? Příprava prekurzorů oligonukleotidů 16

17 17 Poděkování RNDr. Lucii Brulíkové, Ph.D. Členům Katedry organické chemie

18 Děkuji za pozornost…