Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Prezentace se nahrává, počkejte prosím

PATOFYZIOLOGIE JATER Pracovní podklady z přednášky pro 3. ročník M. Vokurka - březen 2002.

Podobné prezentace


Prezentace na téma: "PATOFYZIOLOGIE JATER Pracovní podklady z přednášky pro 3. ročník M. Vokurka - březen 2002."— Transkript prezentace:

1

2 PATOFYZIOLOGIE JATER Pracovní podklady z přednášky pro 3. ročník M. Vokurka - březen 2002

3

4

5

6

7 * Funkční rezerva jater * Regenerační schopnost jater

8 - poškození hepatocytů, porušená funkce - zánik hepatocytů - úbytek funkčního parenchymu - ovlivnění/aktivace ostatních buněk - změna jaterní architektury BV - narušení průtoku krve játry Poškození jater Příčiny jaterního poškození * viry * alkohol * cirkulační poruchy * metabolické choroby * hepatotoxické látky vč. léků * nádorové postižení * systémové choroby HBV Mechanismy virového poškození jater * přímé - nekróza buněk (HAV) * nepřímé, zprostředkované imunitními mechanismy, apoptózou, Fas systémem

9 ETANOL alterace membrán dysfunkce organel imunol. stimulace indukce cyt P450 poruchy detoxikace a inaktivace kyslíkové radikály metabolismus acetaldehyd  NADH/NAD  syntéza mast.kys.  beta-oxidace  glukoneogeneze  permeabilita střeva průnik endotoxinu produkce cytokinů nutriční deficience enzymové poruchy toxicita poruchy mitochondrií atd.

10 Cirkulační poruchy * stagnace krve pravostranné srdeční selhání – muškátová játra * výrazná hypoperfuze, např. při šoku Metabolická onemocnění * hemochromatóza * porfyrie * Wilsonova choroba * glykogenózy * tezaurózy

11 Wilsonova choroba (hepatolentikulární degenerace) AR dědičné onemocnění (1:30 000) s poruchou metabolismu mědi porucha exkrece mědi z jater hromadění mědi v játrech, mozku a dalších orgánech nízká koncentrace ceruloplasminu The entire March 1912 issue of Brain was devoted to S. A. Kinnier Wilson's description of familial hepatolenticular degeneration. On the left is one of Wilson's original patients, demonstrating the characteristic posture of the arms and hands and fixed facial features with involuntary mouth opening. On the right is the cut brain of one of Wilson's patients, showing bilateral degeneration of the lenticular nuclei. Neuropsychiatrické postižení

12 Kayerův-Fleischerův prstenec Jaterní postižení - akutní až fulminantní hepatitida - chronická aktivní hepatitida - cirhóza ATP7B gen na 13. chromozomu P typ, měď transportující ATPázy známo několik desítek mutací Model of the function of the Wilson ATPase in the hepatocyte. At steady state, the ATPase is localized to the trans-Golgi network but with elevated copper concentrations is redistributed to a vesicular compartment in the cytoplasm. As copper is accumulated, the decreasing concentration in the cytoplasm signals return of the ATPase to the trans-Golgi network and excretion of copper into the bile

13 Hemochromatóza větš. AR dědičné onemocnění (až 0,3%ní výskyt, ale s neúplnou penetrancí) nadměrná resorpce železa ve střevě hromadění železa v játrech, pankreatu, srdci, hypofýze a dalších orgánech Nejč. příčinou je mutace HFE molekula I. třídy HLA (6. chromozom) ve spojení s transferinovým receptorem (TfR), snižuje jeho afinitu k transferinu Méně časté jsou mutace dalších molekul, např.  2 -mikroglobulinu, TfR2

14 Porfyrie onemocnění s porušenou syntézou porfyrinů a jejich hromaděním (ev. hromaděním prekurzorů) některé – zejm. PCT (porphyria cutanea tarda) – mají zvýšený výskyt cirhózy a ev. karcinomu jater Kromě akumulace porfyrinů je v játrech zvýšen i obsah železa Chemikálie, toxiny, léky * tetrachlormethan a jiná rozpouštědla * faloidin * PARACETAMOL = ACETAMINOFEN * mnoho dalších… !!!

15 Reakce jater na poškození

16 poškozující faktory reakce jater onemocnění jater

17

18

19 N.Engl.J.Med., 343 (Nov. 2000), No. 20 “2. úder” Působení některých cytokinů závisí na aktuálním stavu tkáně Proto kombinace alkohol + viry toxiny + viry toxiny + alkohol apod. výrazně zvyšují riziko vzniku závažného poškození

20

21 INICIACEPERPETUACEPROGRESE REZOLUCE Kupfferovy buňky hepatocyty IL-6 PDGF, TGF  Klidová HSC Aktivovaná HSC receptory pro cytokiny produkce cytokinů ztráta retinoidů exprese svalového  aktinu produkce kolagenázy autokrinní sekrece cytokinů degradace extracelulární hmoty produkce kolagenu proliferace zvýšená kontraktilita fibrogeneze chemotaxe leukocytů Apoptóza TIMPs TGF  ET-1 MMP-2 PDGF MCP-1 poškození

22

23 Cholestáza Předpoklady tvorby a vyluč. žluči Játra * transportní mechanismy v hepatocytech * strukturní integrita hepatocytů * energie Odtok žluči * intrahepatální žluč. cesty (dukty) * vývodné žlučové cesty krevžluč střevo

24 Hlavní součásti žluči * voda * žlučany * fosfolipidy * cholesterol a jiné steroidy * minerály * endogenní látky * exogenní látky vč. léků, toxinů aj. Důležitá vlastnost - fluidita

25 Bazolaterální membrána * sodíková pumpa * draslíkový kanál * se sodíkem spřažený transport (proton, bikarbonát) * NTCP – sodium-taurocholate cotransporter (přenos konjug. solí žluč. kyselin z portální krve) * OATP1,2 – (sodium independent) organic-anion transporter (nekonjug. žlučany, org. anionty, bilirubin, estrogeny aj.) Kanalikulární (apikální) membrána * MDR1 – multidrug-resistance-1 P-glycoprotein (ATP depend. vylučování velkých org. kationtů, toxinů, xenobiotik) * MDR3 – multidrug-resistance-1 P-glycoprotein (fosfolipidový transportér) * BSEP – bile-salt export pump (ATP depend. transport žlučanů, stimulace toku žluči) * MRP2/cMOAT – canalicular multispecific organic-anion transporter (ATP depend. transport organických aniontů vč. bilirubin diglukuronidu)

26

27 Příčiny cholestázy * hepatocelulární * kanalikulární (transportéry) * duktulární * extrahepatální

28 Hepatocyt a transportéry * poškození hepatocytu vč. nedostatku energie * vrozené defekty transportérů * kompetice mezi látkami * ovlivnění exprese transportérů Kromě genetických faktorů i vlivy léků, cytokinů apod. Kromě kompetice se uplatňuje i ovlivnění genové exprese Hereditární poruchy * progresivní familiární intrahepatální cholestáza (PFIC) - typ 1 - MDR3 - typ 2 - BSEP * Dubinův-Johnsonův sy - cMOAT

29 Kanalikulární poruchy * cholangitidy vč. autoimunitních * granulomy * ischemie * cystická fibróza * nádory … Extrahepatální poruchy * cholelitiáza * tumory Důsledky cholestázy * městnání žluči v játrech * nedostatek žluči ve střevě

30 Poškození hepatocytů a jater - žlučové kyseliny * detergentní účinek, poškození membrán * aktivace lipázy * vazoaktivní působení * interference s metabolismem, transdukcí * inkorporace do membrán, koval. vazba na proteiny * indukce apoptózy * imunomodulační funkce - bilirubin mitochondriální rozpojení (uncoupling) ikterus - leukotrieny hemodynamické efekty zánět - měď peroxidace lipidů - cholesterol změny membránové fluidity Výsledkem může být vznik biliární cirhózy

31 Nedostatek žluči ve střevě * poruchy trávení tuků * malabsorpce, poruchy vstřebávání vitaminů rozp. v tucích a důsledky (hypovitaminózy) - poruchy kalcia, kostí (D) - koagulopatie (K) - porucha epitelů, zraku aj. (A) * acholická stolice Klinické projevy * ikterus * svědění (žlučové kyseliny, endorfiny) * kolikovitá bolest (obstukce žluč. cest, může chybět u intrahepatálních příčin) * důsledky poruchy trávení

32 Nemoci jater

33 Etiologie * virové - klasické viry (A,B,C,D,E…) * jiné viry a bakterie (např. CMV, leptospiry) * alkoholická hepatitida Průběh * akutní (ev. fulminantní) * chronický (B, zejm. C) - perzistující (CPH) - aktivní (CAH) – další progrese poškození Hepatitida

34 akutní inaparentní chronická vyléčení perzistence aktivita progrese cirhóza karcinom ?

35 Jaterní steatóza, steatohepatitida Alkoholická * přísun energie * metabolické změny * indukce cytochromů * zvýšená produkce TNF  Nonalkoholická steatohepatitida (NASH) * inzulinová rezistence, obezita, DM 2. typu, hyperlipoproteinémie * výrazné hubnutí, malnutrice * toxické látky, léky

36 INZULINOVÁ REZISTENCE HYPERINZULINÉMIE TUKOVÁ TKÁŇ VMK POTRAVA  VMK  TG glykolýza Krebsův cyklus syntéza MK lipidová peroxidace LPS cytokiny   oxidace inzulin mitochondriální dysfunkce deficience karnitinu LIPOPROTEINY (VLDL) nutriční deficience kyslíkové radikály Poškození, zánět

37 J. Biol. Chem. 275 (4), 2000 Fibróza jater

38 * fibróza * nodulární regenerace * ztráta architektury * poruchy krevního průtoku * úbytek funkčního parenchymu Cirhóza jater

39 * nejč. vzniká v rámci existující cirhózy * etiologie je v zásadě s ci společná - viry (HBV a zejm. HCV) - alkohol a toxiny (např. aflatoxiny) - hemochromatóza, porfyrie - kombinace faktorů * studium na molekulární úrovni Hepatocelulární karcinom (HCC)

40 1) insuficience jaterního parenchymu (“nedostatek funkčních buněk”) 2) poruchy průtoku krve játry - portální hypertenze Projevy jaterních chorob

41 narušení jaterní struktury (architektury) (fibróza, jizvení aj.) funkční změny (sinusoidální a extrasinusoidální kontraktilní elementy) zvýšená jaterní rezistence PORTÁLNÍ HYPERTENZE splanchnická vazodilatace zvýšení průtok portálním řečištěm efektivní hypovolémie aktivace endogenních vazoaktivních mechanismů (noradrenalin, angitogenzin aj.) Portální hypertenze

42 Důsledky a hlavní projev portální hypertenze * portokavální zkraty (kolaterály) * překrvení orgánů trávicího traktu * krvácení do GIT * jaterní encefalopatie * ascites * splenomegalie * cirkulační změny * hepatorenální syndrom * spontánní bakteriální peritonitida * rozšíření zkratů a vznik krvácení * shuntová krve (obcházení) mimo játra – krev se dostává přímo do systémové cirkulace - živiny - gastrointestinální hormony - léky - toxické látky exogenní i vzniklé ve střevě

43 * poruchy hemostázy (koagulopatie, trombocytopenie) * anémie * poruchy metabolismu * imunitní poruchy * kožní poruchy * endokrinní poruchy (gynekomastie) Další projevy

44 vznik hemoglobin transport (albumin) vstup do hepatocytu KONJUGACE vyloučení z hepatocytu transport žlučí hemolýza Gilbertův syndrom neonální ikterus (nezralost) Criglerův-Najjarův sy Rotorův sy Dubinův-Johnsonův sy (cMOAT) familiární cholestázy cholestáza IKTERUS cirhóza hepatitida hem snížené množství jaterního parenchymu poškození/zánik hepatocytů Ikterus

45 Gilbertův syndrom nekonjugovaná familiární hyperbilirubinémie postihující častěji muže výskyt až několik % v populaci ikterus se může objevit při stresu, hladovění a může simulovat hepatitidu

46


Stáhnout ppt "PATOFYZIOLOGIE JATER Pracovní podklady z přednášky pro 3. ročník M. Vokurka - březen 2002."

Podobné prezentace


Reklamy Google