Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Komplexy zlata v medicíně thioglukóza (Solganol) 2,3,4,5-tetra-O-acetyl-1-1-  - D -S- thioglukozyl(triethylfosfin)zlatný komplex (Auranofin) 4-amino-2-merkapto-

Podobné prezentace


Prezentace na téma: "Komplexy zlata v medicíně thioglukóza (Solganol) 2,3,4,5-tetra-O-acetyl-1-1-  - D -S- thioglukozyl(triethylfosfin)zlatný komplex (Auranofin) 4-amino-2-merkapto-"— Transkript prezentace:

1 Komplexy zlata v medicíně thioglukóza (Solganol) 2,3,4,5-tetra-O-acetyl-1-1-  - D -S- thioglukozyl(triethylfosfin)zlatný komplex (Auranofin) 4-amino-2-merkapto- benzoová kyselina (Krysolgan) thiomalát sodnozlatný (Myochrisin) thiopropanol sulfonát (Allocrysine) Au S–Au Au SAuP Au SAu Na Au Au — S — Au SAu Na

2 Koordinace zlata Au – [ NC — Au — CN ] – Au Cl P PPh 3 P Ph 3 P Au NCNC CNCN N N Au Au AuS S SS R R R R

3 Cisplatin The story of the invention of the anticancer drug cisplatin is a story of chemistry hidden in the science of biology

4 Normal and elongated E. coli: (a) scanning electron microphoto- graph of normal E. coli (Gram- negative rods); scanning electron micro-photograph of E. coli grown in medium containing a few parts per million of cis- diamminedichloroplatinum(II) (s ame magnification in all pictures). The platinum drug has inhibited cell division, but not growth, leading to long filaments. The serendipitous result of this experiment was that it was not the electric fields that inhibited bacterial growth but rather a platinum containing complex that later came to be known as cisplatin.

5 Cisplatina Time sequence photographs of two mice with solid Sarcoma 180 tumors. The mouse at the top was an untreated negative control. She died on day 21 when the tumor weighed about 3g. The bottom mouse was in the group treated on day 8 with an intraperitoneal injection of cis-diamminedichloroplatinum(II). Her tumor was completely regressed six days after treatment, and she died of age-related causes almost 3 years later.

6 Cisplatina A group of researchers at Michigan State University subsequently found that cisplatin could also be used to inhibit the growth of cancer cells. For the past twenty years, cisplatin has proven to be highly effective for the treatment of various cancers, particularly testicular cancer.

7 Cisplatina October of Tests revealed advanced testicular cancer that had spread to his lungs and his brain. He began an aggressive form of chemotherapy by the Platinol) In May of 1998 Lance celebrated his victory over cancer and his "official" return to U.S. cycling by winning the Sprint 56K Criterium he won Tour de France and his son Luke was born happy and healthy Oct 12th.

8 Komplexy platiny – trans efekt

9 Hydrolýza cisplatiny – H+– H+ + H++ H+ – H+– H+ + H++ H+ – H+– H+ + H++ H+ + H 2 O – Cl – + H 2 O – Cl – pK a = 6,3 pK a = 5,6 pK a = 7,3

10 CYTOPLAZMA buněčná membrána pasivní difůze aktivované formycisplatiny adukty DNA – cisplatina DNA nádorové buňky Pt Pt Pt Pt Pt cisplatina ŽILNÍ KREV Cisplatina Aplikacecisplatiny do organismu cisplatina

11 Komplexy platiny – Cisplatina Mechanisms of cisplatin uptake and efflux. Mechanisms of cisplatin uptake and efflux. In addition to passive diffusion, cisplatin is also actively imported by the copper transporter CTR1. Copper-transporting P-type adenosine triphosphate (ATP7B) has a role in cisplatin efflux. Wang, Lippard, Nature Reviews Drug Discovery, 2005

12 cis-platina bifunkční monofunkční adukty adukty  (ppm) 0,5 0,5 hod. 2,5 2,5 hod. 4,5 4,5 hod. 6,5 6,5 hod. 8,5 8,5 hod. 10,5 10,5 hod. 12,5 12,5 h. interakce cisplatiny s DNA 195 Pt NMR spektra

13 Cisplatina cisplatina Pt strukturní vliv cisplatiny vázané na DNA

14 Cisplatina Navázání platiny na DNA

15 Cisplatina PtPtPtPt Navázání platiny na guanidin v DNA

16 Komplexy platiny Pt O O O O O O O O O O O O O RTG struktura aduktu cisplatiny d(pGpG) cisplatiny a d(pGpG)

17 Komplexy platiny Pt Platina Dusík Fosfor Komplex cisplatiny a DNA

18 Komplexy platiny – Cisplatina a e c b d Pt Pt Pt Pt Pt 3'3'5' 3'3' 3'3' 3'3' 3'3' 3' 5' 3' 5' 3' 5' 3' 5' 3' A

19 Strukturní změny v DNA: Adukty DNA – cisplatina Jamieson and Lippard, Chem Rev, 99, 2467 (1999); Coste, et al, Nucleic Acids Res, 27, 1837 (1999). B-DNA Intra 1,2 Intrastrand cross-link Inter 1,2 Interstrand cross-link

20 Komplexy platiny – Cisplatina Bending: 32 – 34°45° Unwinding: 16 – 20°79° Interstrand cross-link Intrastrand cross-link

21 Komplexy platiny – Cisplatina Cisplatin-DNA adducts may cause various cellular responses: Wang, Lippard, Nature Reviews Drug Discovery, 2005

22 Komplexy platiny – Cisplatina Major mechanisms of resistance to cisplatin: Inactivation of cisplatin by glutathione, metallothionein or other sulfur-containing molecules Increased repair of cisplatin adducts Reduced cisplatin accumulation by changing the profile of uptake /efflux Increased cisplatin adducts tolerance and failure of apoptotic pathways

23 CT CT – computer tomography MR MR – magnetic resonance imaging SPECT SPECT – single photon emission computer tomography PET PET – positron emission tomography Optické metody Metody molekulárního a buněčného zobrazování

24 Magnetická resonance + Komplexace radionuklidů Vyžaduje ligandy Kontrastní látky pro jednotlivé zobrazovací techniky CT CT – jodidové deriváty organických látek MR MR – komplexní sloučeniny Gd(III) SPECT SPECT – 99m Tc PET PET – 11 C, 18 F, ( 15 O, 13 N ), 68 Ga Optické metody Optické metody –fluorescenční značky, organické látky, komplexy lanthanoidů

25 MRI milions MR examinations in US ( 25 % ) In world near 100 milions examinations Contrast agents are used for more than 35 % Examinations

26 Principy NMR a MR NMR NMR – variabilita frekvence – posice píků

27 Principy MR MR MR – intensita píků (protony mol. vody) + prostorové rozlišení – gradient mg. pole The figure was adopted from U. S. patent ‘832 of Dr. R. Damadian on 3D MRI scanner. The patent was filled on March 17, P. C. Lauterbur, P. Mansfield ( Nobel Prize 2003 ), R. Ernst (1991) Discrete Fourier Transormation

28 Kontrast v MR vzniká na základě odlišné koncentrace vody v různých typech tkání a z různého odlišného relaxačního času protonů vody. Proton longitudinal – podélný T 1 magnetický relaxační čas Proton transversal – příčný T 2 T 1 – positivní kontrast, T 2 – negativní kontrast Principy MR

29 Kontrastní látky jsou užívány v ca 40 % vyšetření Více než 95 % kontrastních látek je založeno na Gd(III) Více než 95 % kontrastních látek je založeno na Gd ( III ) – Proton longitudinal T 1 – paramagnetické částice – Proton transversal T 2 – ferromagnetické částice Kontrastní látky pro MR

30 Kontrastní látky pro NMR diagnostiku BEZ kontrastní látky s extracelulárním Gd(III) s angiografickým Gd(III)

31 Ligandy pro aplikaci v medicíně H 5 dtpa H 4 dota H 3 do3 a H 4 teta

32 Struktura komplexů [Gd (dtpa)] 2– [ Gd (dtpa)] 2– [Gd (dota)] – [ Gd (dota)] –

33 Používané kontrastní látky

34 Ligandy pro aplikaci v medicíně H 5 dtpa H 4 dota

35 Interakce molekul vody s komplexem gadolinia (III) relaxivity r 1 Účinnost kontrastní látky se vyjadřuje pomocí relaxivity, r 1 r1 = f (  M,  R,  M ss, T 1, 2e ) MMMM  M ss rrrr

36 Teoretický profil relaxivity Teoretický profil relaxivity při 20 MHz, 37 °C  R – log(  R )  M – log(  M ) r1r1r1r1

37 ( 1 H NMRD profile) ( 1 H NMRD profile) T = 37  C, 298  v = 40 ps,  2 = s  2, R GdH = 3.1 Å. Šedá oblast Šedá oblast označuje oblast magnetických polí používaných v klinické praxi. Simulace relaxivity jako funkce protonové Larmorovy frequence

38 Ligands for lanthanide complexes with q = 2 S. Aime S. Aime, University of Torino K.N. Raymond K.N. Raymond, University of California S. Aime S. Aime, University of Torino r 1 q r 1 = f ( q,  M,  R,  M SS, T 1. 2 e ) DO3A HOPO AAZTA PCP2A

39 Izomerie komplexu Gd(DOTA) –

40 Diastereoizomerie u komplexů typu H 4 dota čtvercové antiprisma čtvercové antiprisma (SA) izomer M  45° úhel  = 45° zkřížené čtvercové antiprisma zkřížené čtvercové antiprisma (TSA) izomer m  – 22,5° úhel  = – 22,5° [Gd(dota)(H 2 O)] – M v pevném stavu: izomer M mM v roztoku: 15 % m, 85 % M  M / ns = 243

41 Izomerie komplexu Gd(DOTA) – v roztoku

42 TSA20 % 90 % Abudance of TSA – isomer is about 20 %. Despite of the fact, its contribution to the overall exchange rate is 90 %. Estimated for [Gd(dota)(H 2 O)] – F. A. Dunand, S. Aime, A. E. Merbach, J. Am. Chem. Soc. 122 (2000) 1506 F. A. Dunand, R. S. Dickins, D. Parker, A. E. Merbach, Chem. Eur. J. 7 (2001) 5160 r 1  R r 1 = f ( q,  M,  R,  M SS, T 1, 2 e )

43 Ovlivnění  R Zpomalení molekulárního pohybu „tumbling„ Immobilizace jednoduchých komplexů tvorbou agregátů r 1  R r 1 = f ( q,  M,  R,  M SS, T 1, 2 e )

44 Syntéza konjugátů …

45 1 H NMRD profil konjugátu Gd(III)DO3A-P BnN{CS} s ß-cyclodextrinem 1 H NMRD profil konjugátu Gd ( III ) DO3A-P BnN{CS} s ß-cyclodextrinem

46 Dual Probes

47 Cyclodextrine conjugates Fluorescent photomicrographs of Langerhans islets labeled by G6.9F0.1Ca) b) c)d) Fluorescent photomicrographs of Langerhans islets labeled by G6.9F0.1C: a) visualization of the contrast agent (green) and karyons (blue); b) highlighting of the a-cells (yellow-orange); c) highlighting of the macrophages (yellow-orange); d) highlighting of the b-cells (pink). Islets were incubated with 1 mm G6.9F0.1C (per Gd III ) for 24 h. A typical size of the LIs is 300 µm. c(c)c(c) d(d)d(d) a(a)a(a) b(b)b(b)

48 MRI

49 Targeting Gd

50 99m Tc poločas 6 hodin, energie 140 keV Generátor 99 Mo Z generátoru je získáván TcO 4 – Nejde přímo zakomplexovat Redukce SnCl 2 … Oxidační čísla IV, V Oxokation technecyl SPECT

51 Tc Tc Komplexace radionuklidů (I) Tc Tc-PnAO překonání BBB, rychlé vymývání Tc Tc Tc-ECD, zobrazování mozku

52 Komplexace radionuklidů (II) Tc + P P P P O O Tc +R R R R R R R N N N N N N Tc Tc-haxakis(2-methoxy-isobutyl Isonitril) myocardial perfusion agent Tc Tc-tetrofosmin Lipophilic non-specific Heart uptake, retention

53 Některé ligandy a komplexy užité pro targeting 111 In jako 111 In komplex Tc, Ga, In, Cu, Y, lanthanoidy

54 Izotopy pro PET

55 18 F (110) min., 11 C (20 min.) – cyclotron Combination of PET and MRI, PET and CT PET

56 Izotopy používané pro PET

57 Cyclotron-generated carbon-11 is mainly produced by the proton bombardment of nitrogen-14 The two major 11 C precursors used in synthesis are 11 CO 2 and 11 CH 4 11 C [ 11 C] CH 2 O [ 11 C] CH 3 OH [ 11 C] CH 3 I [ 11 C] CH 3 OTf [ 11 C] CO [ 11 C] CO 2 [ 11 C] CH 4 [ 11 C] CCl 4 [karbonyl- 11 C] RCOCl [karbonyl- 11 C] RCOOMX [ 11 C] HCN [ 11 C] COCl 2 [ 11 C] RCH 2 X [ 11 C] RCH 2 OH

58 Příprava izotopů pro PET

59 methylace N –, O –, S – prekurzorů 11 CH 3 I, 11 CH 3 OTf PIB amyloid v Alzheimerově nemoci Raclopride – dopaminové receptory PMP aktivita acetylcholinesteráza (Alzh) Flumazalin – receptory benzodiazepinu Sloučeniny užívané pro PET

60 Nejvíce používaná látka je [ 18 F] F 2 – nebo méně reaktivní [ 18 F] CH 3 COOF 18 F 1. [ 18 F] CH 3 COOF H 2 O 2. HCl [ 18 F] KF·K 222 deprotekce NaOH [ 18 F] je připravován reakcí 20 Ne (d, α) 18 F nebo 18 O( p, n) 18 F

61 68 Ga poločas 68 minut Generátor pro 68 Ga Zdroj 68 Ge (T 1/2 = 271 d), které je sorbováno na matrici TiO 2 nebo SnO 2 68 Ga pro PET

62 Generátor pro 68 Ga

63 Příklady ligandů pro Ga(III) H 5 dtpa H 4 dota H 3 nota

64 PET/CT imaging of osteoblastic bone metastases with 68 Ga-bisphosponates – First in human study (a)(b)(c) (a) = coronal PET, (b) = sagittal PET/CT. For comparison (c) shows 18 F-fluoride PET. University of Mainz, Zentral Klinik Bad Berka

65 Výhody Nevýhody Výhody – rozlišení, citlivost, malá množství látky (submikromolární koncentrace), jednoduchá instrumentace Nevýhody – malá propustnost tkání, posun do nečervené oblasti spektra, až NIR. Autofluorescence tkání. Možnost použití na vzdálenosti mm až centimetru. Vhodné excitační a emisní pásy. Optické metody – Fluorescence

66 Organické fluorofory Organické fluorofory – organické molekuly, např. fluorescein, rhodamin atd., nevýhoda – postupný rozklad látky po opakovaných excitacích Quantum dots Quantum dots – nanokrystalické částice, většinou polovodiče, netoxické, stálé. Lanthanoidy Lanthanoidy – Tb, Eu ( VIS), Er, Nd ( NIR), pásy úzké zakázané, nízké absorpční koeficienty, ionty toxické. Komplexy, v blízkosti iontu musí být organická anténa. Typy fluorescenčních látek

67 Látka Excitační m. [nm] Emisní m. [nm] Pam Pam Pam-Tc / Re FAMRIS490 – – 525 OsteoSense OsteoSense Optické vlastnosti některých látek

68 Radionuklidy (I) Radionuklid t ½ t ½ (dny) max E  max E  (MeV) energie  -záření energie  -záření (MeV) 32 P 32 P a 14,3 1,71 47 Sc 47 Sc b 3,40,600,159( 68 % ) 64 Cu 64 Cu b 0,50,570,511( 38 % ) 67 Cu 67 Cu b 2,60,57 0,184 0,092 ( 48 % ) ( 23 % ) 89 Sr 89 Sr a 50,51,46 90 Y 90 Y c 2,72, Rh 105 Rh a 1,50,57 0,319 0,306 ( 19 % ) ( 5 % ) Vybrané  -zářiče s terapeutickým potenciálem Vybrané  -zářiče s terapeutickým potenciálem: a a Radionuklidy získavané v jaderných reaktorech b b Radionuklidy získavané v urychlovačích nabitých částic c c 90 Y je generováno z rodičovského 90 Sr, který se získává v reaktorech

69 Radionuklidy (II) Radionuklid t ½ t ½ (dny) max E  max E  (MeV) energie  -záření energie  -záření (MeV) 111 Ag 111 Ag b 7,51,050,342( 6 % )( 6 % ) 117m Sn 117m Sn a 13,60,130,158( 87 % ) 131 I 131 I a 8,00,810,364( 81 % ) 149 Pm 149 Pm a 2,21,070,286( 3 % )( 3 % ) 153 Sm 153 Sm a 1,90,800,103( 29 % ) 166 Ho 166 Ho a 1,11,600,810( 6,33 ) 177 Lu 177 Lu a 6,70,50 0,113 0,208 ( 6,4 % ) ( 11 % ) 186 Re 186 Re a 3,81,070,137( 9 % )( 9 % ) 188 Re 188 Re d 0,72,110,155( 15 % ) a a Radionuklidy získavané v jaderných reaktorech b b Radionuklidy získavané v urychlovačích nabitých částic d d 188 Re se získává ze systému 188 W / 188 Re

70 Některé ligandy a komplexy užité pro targeting (II) 67 Ga jako 67 Ga nebo 111 In 111 In komplex


Stáhnout ppt "Komplexy zlata v medicíně thioglukóza (Solganol) 2,3,4,5-tetra-O-acetyl-1-1-  - D -S- thioglukozyl(triethylfosfin)zlatný komplex (Auranofin) 4-amino-2-merkapto-"

Podobné prezentace


Reklamy Google