Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Predikční metody "in silico" a softwarové nástroje pro REACH a CLP Tomáš Novotný Zuzana Heřmánková.

Podobné prezentace


Prezentace na téma: "Predikční metody "in silico" a softwarové nástroje pro REACH a CLP Tomáš Novotný Zuzana Heřmánková."— Transkript prezentace:

1 Predikční metody "in silico" a softwarové nástroje pro REACH a CLP Tomáš Novotný Zuzana Heřmánková

2 Predikční metody in silico a softwarové nástroje pro REACH a CLP (eko)toxicita látek „in silico“ in vivo, in vitro, nebo in silico? Metody in silico v rámci REACH Metody in silico v praxi Kde hledat data a software TECHEM Manager Softwarový nástroj pro implementaci REACH a CLP 2

3 In vivo, in vitro, nebo in silico? Přednosti a omezení metod in silico Přednosti Cena Úspora testovacích organismů Čas Omezení Omezená použitelnost (datová náročnost) Riziko chybné predikce 3

4 In vivo, in vitro, nebo in silico? Přednosti a omezení metod in silico 4 in vivoin vitroin silico Přednosti Cena

5 In vivo, in vitro, nebo in silico? Přednosti a omezení metod in silico 5 Cena Přednosti 1 Zdroj: Fleischer, M. Testing Costs and Testing Capacity According to the REACH Requirements – Results of a Survey of Independent and Corporate GLP Laboratories in the EU and Switzerland. Journal of Business Chemistry 2007, 4 (3), 96–114. Požadované informace REACH Hranice pro povinnost uvést údaj Metodika testu OECD Průměrná cena testu 1 Cena testu in silico in vivoin vitro Kožní dráždivost nebo leptavé účinky na kůži 1 t (in vitro), 10 t (in vivo) TG 404, TG 430, TG €1 645 €500 – € Subakutní toxicita na bezobratlých (Daphnia) 1 tTG €-500 – € Subakutní toxicita po opakovaných dávkách 10 tTG €-< € Chronická toxicita na bezobratlých (Daphnia) 100 tTG €-500 – € Karcinogenita1000 tTG €- < €

6 In vivo, in vitro, nebo in silico? Přednosti a omezení metod in silico 6 Přednosti Úspora testovacích organismů in vivoin vitroin silico Zdroj:

7 In vivo, in vitro, nebo in silico? Přednosti a omezení metod in silico 7 Přednosti Úspora testovacích organismů Požadované informace REACH Hranice pro povinnost uvést údaj Metodika testu OECD Průměrná potřeba živých jedinců 1 Oční dráždivost 1 t (in vitro), 10 t (in vivo) TG 4052 Senzibilizace kůže1 tTG 429, TG Akutní toxicita (orální)1 tTG 420, TG Subakutní toxicita (ryby)10 tTG Subakutní toxicita po opakovaných dávkách 10 tTG Bioakumulace100 tTG Zdroj: Rovida, C.; Hartung, T. Re-evaluation of animal numbers and costs for in vivo tests to accomplish REACH legislation requirements for chemicals - a report by the transatlantic think tank for toxicology (t(4)). ALTEX 2009, 26 (3), 187–208.

8 In vivo, in vitro, nebo in silico? Přednosti a omezení metod in silico 8 Přednosti Čas in vivoin vitroin silico Dny až měsíceDny až týdnyHodiny až dny

9 Potřeba hodnověrných a srovnatelných experimentálních dat Omezení zejména pro: Některé endpointy Méně běžné látky In vivo, in vitro, nebo in silico? Přednosti a omezení metod in silico 9 Omezení Omezená použitelnost (datová náročnost)

10 In vivo, in vitro, nebo in silico? Přednosti a omezení metod in silico 10 Omezení Riziko chybné predikce Číslo modelu (QMRF#) Endpoint Výsledek predikce Typ algoritmu Koeficient determinace (R 2 ) testovací množiny Q Akutní toxicita (ryby)LC 50 Multilineární regrese 0,825 Q Senzibilizace kůžeLLNA skóreNeuronová síť0,499 Q Akutní toxicita (in vitro) IC 50 Multilineární regrese 0,802 Q Subakutní toxicita po opakovaných dávkách LOAEL Multilineární regrese 0,725 Q BioakumulaceBCF Multilineární regrese 0,905 1 Zdroj: (Q)SAR Model Reporting Format Database – qsardb.jrc.it

11 Metody in silico v rámci REACH Testy in vivo jsou poslední možností „Aby se zamezilo zkouškám na zvířatech, provádějí se zkoušky na obratlovcích pro účely tohoto nařízení pouze jako poslední možnost. Je rovněž nutné přijmout opatření, kterými se omezí zdvojování jiných zkoušek. „ [REACH, článek 25] Nejprve se posoudí všechny dostupné údaje, včetně výsledků in silico „Před provedením nových zkoušek k určení vlastností uvedených v této příloze se nejprve posoudí všechny dostupné údaje ze zkoušek in vitro, in vivo, historické údaje o účincích na člověka, údaje z platných (Q)SAR a údaje odvozené ze strukturně příbuzných látek (analogický přístup).“ [REACH, příloha VII] 11

12 Metody in silico v rámci REACH 12 Integrované strategie testování v rámci REACH 1 1 Zhodnocení existujících údajů 2 2 Historické záznamy o expozici člověka 3 3 (Q)SAR a sdružování/analogický přístup 4 4 Testy in vitro 5 5 Nové testy in vivo

13 Metody in silico v praxi Příklady použití metod in silico při registraci v rámci REACH v roce LátkaCAS RNEndpoint Typ studie Chlornan sodný Subakutní toxicita na rybáchHlavní Ethanol Rozdělovací koeficient oktanol-vodaHlavní Rozpustnost ve voděHlavní Snadná biologická rozložitelnostHlavní BioakumulacePodpůrná Akutní toxicita (orální)Podpůrná Kožní dráždivost nebo leptavé účinky na kůžiHlavní Senzibilizace kůžeHlavní Genotoxicita (in vitro)Hlavní Zdroj: Databáze ECHA CHEM – echa.europa.eu/web/guest/information-on-chemicals/registered-substances

14 Metody in silico v praxi Příklady použití metod in silico při registraci v rámci REACH v roce LátkaCAS RNEndpoint Typ studie Trichlorsilan Disociační konstantaHlavní Subakutní toxicita na rybáchHlavní Subakutní toxicita na bezobratlých (Daphnia)Hlavní Inhibice růstu řasHlavní Inhibice respirace aktivovaného kaluHlavní Subakutní toxicita po opakovaných dávkách (orální)Hlavní Subakutní toxicita po opakovaných dávkách (inhalační)Hlavní Zdroj: Databáze ECHA CHEM – echa.europa.eu/web/guest/information-on-chemicals/registered-substances

15 Metody in silico v praxi Příklady predikce (eko)toxicity 15 Látka M [g/mol] LC 50 /96 h [mg/l] Methanol32, Ethanol46, Propanol60, Butanol74, Pentanol88,15473 Hexanol102,1897,6 Heptanol116,2134,3 Oktanol130,2317,1 Nonanol144,265,7 Decanol158,292,4 Další výsledky pro 1 - oktanol QSAR (ECOSAR) Read Across (Analogy) 19,631 mg/l 9,56 mg/l

16 Metody in silico v praxi Příklady predikce (eko)toxicity 16 Q1.Melting Point[ ℃ ] > 200 No Q2.LogP-3.1 No Q3.Lipid Solubility[g/kg] 0,01 No Q4.Group C (C,H,O) Yes Q5.Melting Point[ ℃ ] > 55 No Q6.Molecular Weight > No Q7.Surface Tension[mN/m] > 62 No Q8.Vapour Pressure[Pa] 0,0001 No Q9.Group CN (C,H,O,N) No Q19.Group CNHal (C,H,O,N,F,Cl,Br or I ) No Q27.Group CNS (C,H,O,N,S) No Q33.Group CHal (C,H,O,F,Cl,Br or I ) No Q36.AlphaAlkynes No Q4.Group C (C,H,O) Yes Q38.Acrylic Acids No Q39.O and P Quinones No Q40.AliphaticSaturatedAcidsAndHalogenatedAcids No Q41.Aldehydes No Q42.Phenols No Q43.CatecholsResorcinolsHydroquinones No Q43.CatecholsResorcinolsHydroquinones No Q45.AcidAnhydrides No Q46.Ketenes No Q47.BetaLactones No Q48.Lactone, fused to another ring, or 5- or 6-membered a,b-unsaturated lactone? No Q49.Epoxides No Q50.AcrylicAndMethacrylicEsters No Q51.Ketones No Q52.C10_C20AliphaticAlcohols No Q53.EthyleneGlycolEthers Yes Class Irritating to skin Kožní dráždivost 1-oktanolu (rozhodovací strom BfR)

17 Metody in silico v praxi Příklady predikce vývojové toxicity LátkaECHA dataRead Across – AnalogyTOPKAT MethanolBez klasifikace N/A EthanolBez klasifikace Ne 1 – propanolBez klasifikace Ano 1 – butanolBez klasifikace N/A 1 – pentanolBez klasifikace N/A 1 – hexanolBez klasifikace Ne 1 – heptanolNeznámá Bez klasifikaceNe 1 – oktanolBez klasifikace Ne 1 – nonanolBez klasifikace Ne 1 – dekanolBez klasifikace Ne 1 – undekanolBez klasifikace Ne 1 - dodekanolBez klasifikace Ne 17

18 Metody in silico v praxi Příklady predikce vývojové toxicity 18 LátkaECHA dataRead Across – AnalogyTOPKAT MethylacetátBez klasifikace Ano EthylacetátBez klasifikace Ano n - PropylacetátBez klasifikace Ano n - ButylacetátBez klasifikace Ano n - PentylacetátNeznámá Bez klasifikaceNe n - HexylacetátNeznámá Bez klasifikaceNe n - Heptyl acetátNeznámá Bez klasifikaceNe n - Oktyl acetátNeznámá Bez klasifikaceNe Příklad analogických látek pro n – pentylacetát Látka (analog) CASTanimoto index Vývojová toxicita pentyl acetát Cílová Látka butyl acetát ,852 Bez klasifikace methyl oktanoát ,794 Bez klasifikace propyl acetát ,704 Bez klasifikace methyl dekanoát ,643 Bez klasifikace isopropyl acetát ,556 Bez klasifikace

19 Kde hledat data a software Zdroje dat pro predikci (eko)toxicity in silico 19 ECHA CHEM – echa.europa.eu/web/guest/information-on- chemicals/registered-substances echa.europa.eu/web/guest/information-on- chemicals/registered-substances ESIS – esis.jrc.ec.europa.eu esis.jrc.ec.europa.eu HSDB – toxnet.nlm.nih.gov/cgi-bin/sis/htmlgen?HSDB toxnet.nlm.nih.gov/cgi-bin/sis/htmlgen?HSDB ECOTOX – cfpub.epa.gov/ecotox cfpub.epa.gov/ecotox

20 Kde hledat data a software Softwarové nástroje a modely pro predikci (eko)toxicity in silico 20 Volně dostupný software a modely OECD (Q)SAR Toolbox – _ _1_1_1_1,00.html _ _1_1_1_1,00.html CAESAR Project – Computer Assisted Evaluation of industrial chemical Substances According to Regulations – EPI Suite –

21 Kde hledat data a software Softwarové nástroje a modely pro predikci (eko)toxicity in silico 21 Volně dostupný software a modely QMRF Database – Databáze reportů (Q)SAR modelů – qsardb.jrc.it/qmrf qsardb.jrc.it/qmrf Komerční software TOPKAT Derek HazardExpert

22 Výzkum predikčních metod hodnocení nebezpečných vlastností chemických látek – 2011 podpora MPO (FR-TI1/092) Zkoumané látky kys. akrylovácyklohexylaminanilinbenzen methylakrylátdimethylcyklohexylaminn-ethylanilintoluen ethylakrylátethylcyklohexylaminn,n-diethylanilino-xylen butylakrylátn-isopropylanilinp-xylen 2-ethylhexylakrylát

23 Výzkum predikčních metod hodnocení nebezpečných vlastností chemických látek – 2011 podpora MPO (FR-TI1/092) Zkoumané látky toluenmethanolmethylacetátisopropylacetát nitrotoluenethanolethylacetátisobutylacetát o-nitrotoluenn-propanoln - propylacetátisopentylacetát p-nitrotoluenn-butanoln -butylacetát trinitrotoluenn-pentanoln - pentylacetát n-hexanoln – hexylacetát n-heptanoln - heptylacetát n-octanoln - oktylacetát n-nonanoln-nonylacetát n-decanoln-decylacetát

24 24 Šetřeme! Nejprve in silico Poté in vivo

25 TECHEM Manager Softwarový nástroj pro implementaci REACH a CLP 25 Přehledné zpracování REACH, CLP a související dokumentace (Guidance dokumenty, související legislativa, …) – Provázanost jednotlivých dokumentů – Fulltextové vyhledávání – Slovník pojmů a zkratek Propojení s chemickými a toxikologickými databázemi Nástroj pro tvorbu bezpečnostních listů Nástroj pro klasifikaci látek a směsí 2012 – 2015 podpora MPO (FR-TI4/032)

26 26 TECHEM Manager Softwarový nástroj pro implementaci REACH a CLP

27 27 Tomáš Novotný konzultant a zástupce ředitele TECHEM CZ, s.r.o. Ondříčkova Praha 3 Tel: (+420) Fax: (+420)


Stáhnout ppt "Predikční metody "in silico" a softwarové nástroje pro REACH a CLP Tomáš Novotný Zuzana Heřmánková."

Podobné prezentace


Reklamy Google