Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Srdce-iontová homeostáza VKP

Podobné prezentace


Prezentace na téma: "Srdce-iontová homeostáza VKP"— Transkript prezentace:

1 Srdce-iontová homeostáza VKP 12. 4. 2010
? Srdce-iontová homeostáza VKP

2 Schématický akční srdeční potenciál (AP) s fázemi a hlavními odpovídajícími intovými proudy
(A) Schematic cardiac action potential (AP) with phases and principal corresponding ion currents indicated. Red, inward (depolarizing) current; blue, outward (repolarizing) current. Horizontal lines at the bottom indicate the portions of the AP during which each current flows. IK1, inward-rectifier background K+ current; INa, Na+ current; Ito, transient-outward K+ current; IKs, slow delayed-rectifier K+ current; IKr, rapid delayed-rectifier K+ current; If, ‘funny’ current (sometimes called ‘pacemaker current’ because of its apparently important role in cardiac pacemaker function). (B) Various specialized tissues in the heart and typical corresponding APs. The short vertical lines indicate the time of onset of activity in the SA node for one beat. Green, slow-channel tissue (nodes); violet, fast-channel tissues. Michael G et al. Cardiovasc Res 2009;81: Published on behalf of the European Society of Cardiology. All rights reserved. © The Author For permissions please

3 Schématický akční srdeční potenciál (AP) s fázemi a hlavními odpovídajícími intovými proudy
(A) Červený (depolarizující) proud; modrý (repolarizující) proud. Horizontální linie indikují oblasti AP, během kterých se každý proud odehrává. IK1, inward-rectifier background K+ current; INa, Na+ current; Ito, transient-outward K+ current; IKs, slow delayed-rectifier K+ current; IKr, rapid delayed-rectifier K+ current; If, ‘funny’ current (sometimes called ‘pacemaker current’ because of its apparently important role in cardiac pacemaker function). (B) Různé specializované tkáně v srdci a typické odpovídající akční potenciály. Krátké vertikální linie indikují čas začátku aktivity v SA uzlu pro jeden úder. Zeleně-tkáně s pomalými kanály(uzly); fialově- tkáně s rychlými kanály

4 Akční potenciál kardiomyocytů
Rychlý vstup iontů Na+ přes voltage –gated Na-kanály-rychlá depolarizace. Aktivace proudu Na+ do buňky (INa) je závislá na napětí i na čase (několik ms). Aktivace voltage dependentních přechodných proudů K+ směrem z buňky (Ito, kódováno Kv4.3, KChIP2). Influx Ca++ do buňky cestou Ca++ kanálů typu L (ICaL ). Tento proud přivádí relativně malé množství Ca++ do buňky, ale dostatečné pro podporu kritického uvolnění kalcia přes ryanodynový receptor do cytosolu ze SR (kalciem indukované uvolnění kalcia). Cytosolové kalcium je vráceno na své bazální diastolické hodnoty koordinovanými aktivitami NA-Ca++ výměníku (NCX) a SERCA2a, který moduluje rychlé zpětné vychytání intracelulárního Ca do SR.

5 Akční potenciál kardiomyocytů
Transmembránové napětí se vrací do klidových hladin intracelulární elektroneutrality koordinovanými aktivitami několika draslíkových proudů směrem z buňky s unikátními elektrofyziologickými a farmakologickými vlastnostmi. Membránový potenciál Vm rychle reagujících myocytů je v lidu „uzamčen“ usměrňovačem K proudu směrem dovnitř (Ik1, kódován rodinou Kir2.x genů). Pokud dojde k pasivní elevaci Vm na práh aktivace pro Na+ kanály (depolarizací nebo poudem aplikovaným zvenčí), začíná nový akční potenciál.

6 Akční potenciál kardiomyocytů
Délka akčního potenciálu je výsledkem delikátní rovnováhy mezi četnými kanály, závislými na napští a na čase. Prodloužená repolarizace: QT syndrom, srdeční selhání Zkrácená depolarizace-ischémie. Ačkoliv dochází ke zkrácení AP, rekrakternost je často prodloužená (postrepolarizační refrakternost)

7 Komponenty srdečních interkalátních disků

8 HIF1a Pathway 8 ProteinLounge.com Glucose Glucose Glucose Transporter
2009 ProteinLounge.com C Glucose Transporter Glucose Transporter MKK6 MKK3 HSP70 P TCP1a P Normoxia Elongin-B VHL VHL Cytoplasmic Storage Vesicle Elongin-C P Hypoxia ERK2 PHD2 Elongin-B PHD1 VHL Ref1 Elongin-C FIH1 Cul2 Ub RBX1 Glucose Transporters OH Ub HIF1a Ub Ub Ub HSP90 HIF1a HIF1a OH PSM-a7 Proteasome Ub P LDHA HIF1a MDM2 p53 p53 Hypoxia Pathway Review: The cellular response to O2 (oxygen) is a central process in animal cells and figures prominently in the pathophysiology of several diseases, including cancer, cardiovascular disease, and stroke. This process is coordinated by the HIF (Hypoxia-Inducible Factor) and its regulator, the pVHL (Von Hippel-Lindau tumor suppressor protein). HIF1 is a basic helix-loop-helix transcription factor that transactivates genes encoding proteins that participate in homeostatic responses to hypoxia. It induces expression of proteins controlling glucose metabolism, cell proliferation, and vascularization. Several genes involved in cellular differentiation are directly or indirectly regulated by hypoxia. These include Epo (Erythropoietin), LDHA (Lactate Dehydrogenase-A), ET1 (Endothelin-1), transferrin, transferrin receptor, VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor), Flk1, FLT1 (Fms-Related Tyrosine Kinase-1), PDGF-Beta (Platelet-Derived Growth Factor-Beta), bFGF (basic Fibroblast Growth Factor), and others genes affecting glycolysis (Ref.1). HIF1 consists of a heterodimer of two basic helix-loop-helix PAS (Per-ARNT-Sim) proteins, HIF1-Alpha, and HIF1-Beta. HIF1-Alpha accumulates under hypoxic conditions whereas HIF1-Beta is constitutively expressed. HIF1-Alpha is an important mediator of the hypoxic response of tumor cells and controls the up-regulation of a number of factors important for solid tumor expansion including the angiogenic factor VEGF. HIF1-Beta is the ARNT (Aryl hydrocarbon Receptor Nuclear Translocator), an essential component of the xenobiotic response (Ref.2). In the presence of O2, HIF is targeted for destruction by an E3 ubiquitin ligase containing the pVHL. Human pVHL binds to a short HIF-derived peptide when a conserved proline residue at the core of this peptide is hydroxylated. The human genome contains EGL9 (Egg Laying Nine-9) homologues that are named EGLN1, EGLN2, and EGLN3 (also called PHD2, PHD1, and PHD3 (Prolyl Hydroxylase Domain–Containing Proteins) respectively). Prolyl hydroxylase post-translationally modifies HIF1-Alpha, allowing it to interact with the VHL complex. Prolyl hydroxylase contains an iron moiety, so iron chelation inhibits this activity. All three proteins of Prolyl hydroxylase can hydroxylate HIF1-Alpha at one of two proline sites within the ODD (Pro-402 and Pro-564). Analogous prolyl residues are present in HIF2-Alpha and HIF3-Alpha. In the presence of oxygen, the EGLN proteins are active and hydroxylate the ODD domain of HIF1-Alpha, which allows pVHL to bind and polyubiquitinate HIF (Ref.3). VHL is part of a larger complex that includes Elongin-B, Elongin-C, Cul2, RBX1 (Ring-Box 1) and a ubiquitin-conjugating enzyme (E2). This complex, together with a ubiquitin-activating enzyme (E1), mediates the Ub (Ubiquitylation) of HIF1-Alpha. The Ub modification targets HIF1-Alpha for degradation, which can be blocked by proteasome inhibitors. Under hypoxic conditions the HIF1-Alpha subunits are not recognized by pVHL, and they consequently accumulate and dimerize with HIF1-Beta and translocates to the nucleus, where they interacts with cofactors such as CBP (CREB Binding Protein)/p300 and the Pol II (DNA polymerase II) complex to bind to HREs (Hypoxia-Responsive Element) and activate transcription of target genes. HIF1-Alpha-activated genes include VEGF, which promotes angiogenesis; GLUT1 (Glucose Transporter-1), which activates glucose transport; LDHA (Lactate Dehydrogenase), which is involved in the glycolytic pathway; and Epo, which induces erythropoiesis. HIF1-Alpha also activates transcription of NOS (Nitric Oxide Synthase), which promotes angiogenesis and vasodilation. ARNT2 and MOP3 (Member of Pas superfamily-3) are other proteins that have been shown to heterodimerize with HIF1-Alpha (Ref.4). HIF1-Alpha can also be regulated by ERK2, which phosphorylate HIF1-Alpha. HIF1-Alpha also associates with the molecular chaperone HSP90 (Heat Shock Protein-90). HSP90 antagonists also inhibited HIF1-Alpha transcriptional activity and dramatically reduced both hypoxia-induced accumulation of VEGF mRNA and hypoxia-dependent angiogenic activity. Recently, a factor inhibiting HIF1-Alpha activation, FIH (Factor Inhibiting HIF1-Alpha), has been described, representing a further level of HIF regulation. Hypoxia also induces p53 protein accumulation. p53 directly interacts with HIF1-Alpha and limits hypoxia-induced expression of HIF1-Alpha by promoting MDM2-mediated ubiquitination and proteasomal degradation under hypoxic conditions. Furthermore, the degradation of HIF1-Alpha by p53 in a hypoxic condition is inhibited by direct interaction with the JAB1 (Jun Activation domain Binding protein-1) and the ODD domain by blocking the interaction with p53. HIF1-Alpha also associates with HNF4alpha2 (Hepatocyte Nuclear Factor-4-Alpha 2), which activates the Epo gene in concert with HIF1-Alpha in response to hypoxic conditions. Hypoxia contributes significantly to the pathophysiology of major categories of human disease, including myocardial and cerebral ischemia, cancer, pulmonary hypertension, congenital heart disease and chronic obstructive pulmonary diseases (Ref.5). References: 1. Jiang BH, Zheng JZ, Leung SW, Roe R, Semenza GL. Transactivation and inhibitory domains of hypoxia-inducible factor 1alpha. Modulation of transcriptional activity by oxygen tension. J. Biol. Chem Aug 1;272(31): PubMed ID: 2. John F. O'Rourke, Ya-Min Tian, Peter J. Ratcliffe, and Christopher W. Pugh Oxygen-regulated and transactivating domains in endothelial PAS protein 1: comparison with hypoxia-inducible factor-1alpha. J. Biol. Chem Jan 22;274(4): PubMed ID: 3. Masson N, Willam C, Maxwell PH, Pugh CW, Ratcliffe PJ Independent function of two destruction domains in hypoxia-inducible factor-alpha chains activated by prolyl hydroxylation. EMBO J Sep 17;20(18): PubMed ID: 4. Damert A, Ikeda E, Risau W. Activator-protein-1 binding potentiates the hypoxia-induciblefactor-1-mediated hypoxia-induced transcriptional activation of vascular-endothelial growth factor expression in C6 glioma cells. Biochem. J Oct 15;327 ( Pt 2): PubMed ID: 5. Semenza GL. Hypoxia-inducible factor 1: oxygen homeostasis and disease pathophysiology. Trends Mol. Med Aug;7(8):345-50 PubMed ID: ARNT HIF1a Degradation ATP Pyruvate Per1 JAB1 ET1 HIF1a HNF4a2 Asparagine Hydroxylase Epo p16(INK4A) SRC1 Glucose HIF1a VEGF ARNT HIF1a VEGF Pathway CBP CREB Gene Expression NOSIII p300 c-Jun HRE NOS Pathway 8

9

10

11 Poškození myokardu ischémií zahrnuje
1. Intracelulární acidózu Ztrátu intracelulárního kalcia Akumulaci metabolitů

12 Poškození myokardu ischémií zahrnuje
2. Intracelulární zvýšenou hladinu kalcia Ztrátu funkce/exprese gap junctions Irreverzibilní poškození buňky

13 Poškození myokardu ischémií zahrnuje
3. Zvýšenou úroveň oxidačního stresu Progresivní akumulaci ROS Mitochondriální dysfunkci

14 Ischémie Zkrácení QT Elevace ST Příčiny:
Depolarizovaný klidový membránový potenciál Pomalejší nárlst depolarizace Redukovaná amplituda a trvání AP

15 Klidový membránový potenciál v podmínkách ischémie
Rychlá depolarizace klidového potenciálu (již v prvních 2 minutách): to je způsobeno rychlou redistribujcí K+ z intracelulárního do extracelulárního prostoru v důsledku otevření vnějšího ATP senzitivního K+ proudu (K-ATP) inhibice Na/K ATPázové aktivity intracelulární ztráty draslíku v důsledku anaerobní glykolýzy a intracelulární acidifikace. Protože v klidu je Vm definován poměrem extra a intracelulárního K+, hyperkalémie způsobí elevaci Vm do depolarizovanějších hodnot, což ovlivní otevření voltage senzitivního INa.

16 Rychlý flux Na do buňky Relativní depolarizace klidového membránového potenciálu během ichémie má za následek supresi excitability myocytů částečnou inaktivací voltage dependentního INa. To se projeví redukcí rychlosti nárůstu a menší amplitudou depolarizace v AP. Redukce amplitudy AP ovlivňuje řadu voltage-dependentních membránových proudů, jako Ito a ICaL. Pokles nárůstu INa je příznakem redukované excitability, což predisponuje k rozvoji blokády vedení /reentry.

17 Intercelulární komunikace
Gap junctions (konexiny), v komorách Cx43. Srdce jako funkční „ syncytium“. H+, Ca++, Ng++, AA, lyzofosfoglyceridy ATP modulují funkci gap junctions. Redistribuce těchto metabolitů v iniciálních fázích ischemie vede ke snížení vedené přes gap junctions. Zvýšená fosforylace GJ-další snížení jejich funkce

18 Přechodný K proud směrem z buňky
Ito je odpovědný za časnou repolarizaci a tak ustanovuje membránový potenciál, ve kterém se aktivuje kalciový proud typu L. Fyziologicky postupná redukce density Ito od epikardu k endokardu. Při ischémii: V důsledku redukce amplitudy dochází k aktivaci Ito na méně depolarizovaném membránovém potenciálu a vzniká i při menší denzitě. Redukce Ito v důsledku acidózy a hypoxie.

19 Intracelulární Na+/Ca++ přetížení
Nízké pH v buňce (laktát aj). Stimuluje Na/Ca výměník ve snaze vyloučit H+ z buňky. To vede k akceleraci vstupu Ca++ do buňky přes reverzní způsob aktivity NCX ve snaze obnovit intracelulární hladinu Na+ a zabránit akumulaci Na+. Tento transitní Iti proud může vést ke zvýšené hladině kalcia v cytosolu a spontánnímu nárůstu membránového potenciálu, který se manifestuje jako opožděná „afterdepolarizace“ (DAD).

20 ATP-senzitivní K proud
Spojuje mebránovou excitabilitu s metabolismem. K-ATP kanály jsou regulovány intracelulárními nukleotidy, membránovými fosfolipidy, protein kinázami, fosfatázami. Oktamery se 4 páry Kir6 podjednotkami a sulfonylureovými receptory. V myokardu otevření sarkolemmálních K-ATP kanálů chrání buňky v podmínkách zvýšených metabolických nároků (ischemické preconditioning). Otevření sarkolemových K-ATP kanálů vede k rachlému zkrácení AP a podílí se na ztrátě extracelulárního K+, a to v podmínkách následné redukce excitability myocytů.

21 Mitochondriální membránový potenciál a „metabolic sink block“
Ischémie- repefúze Produkce ROS, které otevírají aniontové kanály vnitřní mitochondriální membrány a způsobují oscilaci až kolaps mitochondriálního membránového potenciálu a následné uvolnění ROS do cytosolu. To může vést k ativaci povrchového K-ATP proudu , který zkracuje AP a má za následek neexcitabilitu buněk.

22 Role oxidativního stresu při klinické arytmii
Elektrická remodelace Endoteliální dysfunkce Cyklická aktivace K-ATP proudu vedoucí k metabolickému bloku v podmínkách poškození typu I/R. Ovlivnění kanálů

23 K-ATP kanál Pankreas, mozek, sval
Pankreas: SUR1 and Kir6.2 podjednotky, sekrece inzulínu Exprese i na glucagon-secreting [alpha]-buňkách a na somatostatin-secreting [delta]-buňkách Na SUR1 se váže sulfonylurea a inhibuje aktivitu KATP kanálu, což vede ke zvýšení uvolnění insulinu. V mozku patrně zabraňují záchvatům. Fungují jako glukózové senzory. Neuronální iechemické preconditioning.

24

25 K-ATP kanály odpovídají na změny poměru ATP/ADP v regulaci K+ proudu
řízenému koncentračním gradientem

26 KATP kanál jako metabolický senzor pro hypoglykémii, hyperglykémii, ischémii
a hypoxii.

27 Moleculární struktura KATP kanálu.
KATP je heterooktamer používající dvě podjednotky: podjednotku Kir6.x (Kir6.1 nebo Kir6.2) tvořící póry a regulační podjednotku receptoru pro sulfonylureu SUR (SUR1 nebo SUR2). Membránová topologie SUR a Kir6.x. Receptor pro sulfonylureu má tři transmembránové domény TMD0, TMD1 a TMD. Kir6.x má dvě transmembránové domény.

28 The structure and function of SUR and the KATP channel
The structure and function of SUR and the KATP channel. A, The KATP channel is a heterooctamer composed of 4 Kir6 subunits and 4 SUR subunits. The 4 centrally located Kir6 subunits form the pore, whereas the peripherally located SUR subunits play a regulatory role. B, Interaction between 1 Kir6 and 1 SUR subunit is shown with the channel closed. SUR interacts closely with the Kir subunit via the TMD0 domain and a linker region, L0, which are located at the N terminus of SUR. SUR also contains 2 TMDs (TMD1 and TMD2) and 2 NBDs. NBD1 is located on the cytoplasmic face of the molecule, between TMD1 and TMD2. NBD2 is cytoplasmic and is near the C terminus of the molecule. The NBDs are in close association and have a functional interaction upon ATP hydrolysis. Also depicted is the variable C42 (C-terminal 42 aa), which interacts closely with and regulates ATP hydrolysis at NBD2. C42 is similar between SUR1 and SUR2B but is significantly different between the former 2 isoforms and SUR2A, a feature that plays a significant part in the differential gating of KATP channels containing the different subunits. ATP is bound both to NBD1 and NBD2 when the KATP channel is closed. C, Upon hydrolysis, NBD2 is bound to MgADP. This binding of NBD2 is believed to induce a conformational change that is communicated to Kir via the TMD0/L0 region of SUR, relieving the tonic inhibition of ATP on the Kir subunit and resulting in channel opening.

29 Redukce funkce Ca++ proudu typu L u síňové fibrilace (AF).
A schematic illustrating processes that contribute to reducing L-type Ca2+ current function in atrial fibrillation (AF). Changes resulting from AF are shown in red. Since Ca2+ enters the cell with each action potential (AP), an increased AP frequency will enhance cell Ca2+ loading. This induces enhanced Ca2+–calmodulin binding, calcineurin activation, dephosphorylation and consequent nuclear transport of NFAT (nuclear factor of activated T-cells), followed by transcriptional downregulation of Ca2+ channels. Reduced inward Ca2+ current results in a shorter AP plateau and reduced APD (AP duration), which makes re-entrant AF more likely. CaM, calmodulin; Cav1.2, α-subunit of L-type Ca2+ channel. Michael G et al. Cardiovasc Res 2009;81: Published on behalf of the European Society of Cardiology. All rights reserved. © The Author For permissions please

30 Ilustrace procesu, který přispívá k redukci proudu Ca++ typu L u síňové fibrilace (AF)
Změny vyplývající z AF vyznačeny červeně. Protože Ca++ vystupuje do buňky během každého AP, zvýšená frekvence AP zvyšuje vstup Ca++ do buňky. To indukuje zvýšenou vazbu Ca++ mna kalmodulin, aktivaci kacineurinu, defosforylaci a následný nukleární transport NFAT (nuclear factor of activated T-cells) s následnou transkripční downregulací Ca2+ kanálů. Redukce proudu Ca++ do buňky má za následek kratší plateau a redukci délky AP (APD=AP duration), což zvyšuje pravděpodobnost rozvoje AF díky reentry CaM, calmodulin; Cav1.2, α-subunit of L-type Ca2+ channel.

31 Patofyziologie podpory síňové fibrilace remodelací v důsledku síňové tachykardie (ATR)
Remodelační změny v důsledku ATR, které ovlivní elektrofyziologii síňových kardiomyocytů a podporují vznik AF jsou označeny červeně; vlastnosti kontrolních buněk označeny černě. ATR vytváří substrát pro mnohonásobné okruhy reentry. To je dáno poklesem refrakterní periody (RP) a rychlosti vedení (CV). Minimální velikost funkčního reentry okruhu je dána vlnovou délkou (WL) nebo RP a CV. |Čím je kratší WL, tím je větší počet reentry okruhů, které se navíc mohou vzájemně udržovat. Pokud dojde k redukci WL, síně se pohybují z polohy nalevo v černém boxu (málo reentry okruhů, nestabilní arytmie) doprava (mnoho okruhů, malá možnost je všechny odstranit). APD je snížen poklesem ICaL, zvýšením IK1 a zvýšením IKACh, c. CV je snížen, protože klesá INa a mění se conexiny (snížený počet, zvýšená heterogenita, lateralizace konexinů). Abnormality vychytávání Ca++, které vedou k abnormálnímu uvolňování Ca++ během diastoly, což patrně vede k tvorbě opožděných post depolarizačních ektopických komplexů, které na půdě reentry substrátu iniciují AF.

32 Změny v pohybu Ca2+ a kontraktilitě a potenciální kompenzační funkce remodelace iontových kanálů, které způsobují prolongaci APD u kongestivního srdečního selhání A schematic diagram showing the changes in Ca2+ handling and contractility and the potential compensatory function of ion-channel remodelling that causes action potential (AP) duration (APD) prolongation in congestive heart failure. (A) A normal cardiac AP, along with associated changes in free intracellular Ca2+ activity (upward deflection indicates increased Ca2+ concentration) and systolic cell contraction (downward deflection indicates cell length decrease). (B) Ca2+ concentrations and cell contraction in the failing heart are shown by the green dotted lines. Decreased systolic Ca2+ release impairs cellular contractility and causes APD-prolonging ion current remodelling (changes are indicated by the arrows indicating increases or decreases in specific currents). The results of APD- increasing ionic remodelling are indicated by the violet lines: longer APs improve cellular Ca2+ load, systolic Ca2+ release, and cellular contraction. However, this compensation comes at the expense of potential arrhythmogenic complications, as described in the text. Michael G et al. Cardiovasc Res 2009;81: Published on behalf of the European Society of Cardiology. All rights reserved. © The Author For permissions please

33 A schematic diagram showing the changes in Ca2+ handling and contractility and the potential compensatory function of ion-channel remodelling that causes action potential (AP) duration (APD) prolongation in congestive heart failure (A) A normální srdeční akční potenciál (AP) spolu se změnami aktivity volného intracelulárního Ca++ (B) Ca2+ koncentrace a kontrakce buněk selhávajícího srdce vyznačeno zelenými liniemi. Pokles uvolnění Ca++ během systoly snižuje kontraktilitu a způsobuje APD-remodelaci jako následek prolongovaných iontových proudů. Následky této remodelace označeny fialovými liniemi: delší AP zhoršují průchod Ca++ do buňky, uvolnění Ca++ během systoly a kontrakci buňky.

34 Normální pohyb Ca2+ v srdci a remodelace tohoto procesu u kongestivního srdečního selhání (CHF)
Nattel, S. et al. Physiol. Rev. 87: ; doi: /physrev CaRCs jsou hyperfosforylovány adrenergně řízenou protein kinázou A (PKA) nebo Ca2+/calmodulin kinázou II (CaMKII). To vede k disociaci calstabinu, destabilizaci CaRC a abnormálnímu diastolickému úniku Ca2+ ze SR. Je zvýšena aktivita NCX, což podporuje opožděnou afterdepolarizaci a redukci zásob Ca++ extruzí více kalcia extracelulárně. Dochází k redukci funkce SERCA. Redukce intracelulárních zásob Ca++ vede ke snížení kontraktility. Vlevo: normální stav: Ca2+ jdoucí prostřednictvím proudu Ca++ L-typu (ICaL) způsobuje uvolnění Ca2+ ze SR přes Ca2+ release channel (CaRC). Funkce CaRC se stabilizuje vazbou calstabinu (FKB12.6). Když se buňka repolarizuje, cytoplasmické Ca2+, které se akumulovalo přes vstup Ca2+do ICaL a následné uvolnění ze SR, je odstraněno z cytoplasmy dvěma hlavními procesy: odstraněním Ca2+ via Na+-Ca2+ exchange (NCX) a vychytáváním Ca2+ do SR SERCou. Funkce SERCA je regulována fosfolambanem. Copyright ©2007 American Physiological Society

35 Účastníci anisotropního reentry u pacientů s IM
Nattel, S. et al. Physiol. Rev. 87: ; doi: /physrev Copyright ©2007 American Physiological Society

36 Účastníci anizotropického reentry u srdečního infarktu (MI).
Anizotropický reentry je podstatný mechanismus, který přispívá ke vzniku potenciálně letální post infarktové komorové tachykardie (černá aktivační mapa v centrální části obrázku). Čísla na mapě znamenají časy elektrické aktivace; křivkové linie (isochrony) indikují zóny tkáně aktivované během 10 ms. Nabité izochrony naznačují velmi pomalé vedení. Silnější černé linie ukazují linie funkčního bloku vedení, paralelní k orientaci fibril, které vznikají v důsledku porušeného příčného vedení v důsledku zvýšené anizotropie post IM. Impuls cestuje pomalu dvěma paralelními proudy podél linií bloku, které jdou spolu přes centrální koridor reentry cesty. Červenými body jsou označena místa, ve kterých vedou remodelace iontových kanálů po IM k arytmických mechanismům. Zvyšuje se tkáňová anizotropie, která způsobuje jednosměrný blok, což vede k iniciaci reentry v důsledku down regulace konexinů, redukce počtu a velikosti gap junctions,omezení spojení side- to- side a tkáňové fibrózy kolem svalových vláken. Jednosměrný blok je také favorizován refrakční heterogenitou v důsledku prostorově heterogenní down regulace K+ kanálů spojenou s postrepolarizační refrakterností. Pomalejší vedení, které poskytuje dost času pro obnovení excitability v proximální části centrálního koridoru, je způsobeno down regulací konexinu, poklesem INa a redukcí ICaL. Přítomnost ektopických komplexů pro varibilní prostorovou refrakternost a iniciaci reentry.

37 Děkuji vám za pozornost


Stáhnout ppt "Srdce-iontová homeostáza VKP"

Podobné prezentace


Reklamy Google