Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Populační a rodinné genetické studie Richard Marván.

Podobné prezentace


Prezentace na téma: "Populační a rodinné genetické studie Richard Marván."— Transkript prezentace:

1 Populační a rodinné genetické studie Richard Marván

2 ZÁKLADY DĚDIČNOSTI Johann Gregor Mendel ( ) a hybridizační pokusy 1. Mendelův zákon (zákon segregace) – „dvě alely kteréhokoliv genu přítomné u rodiče se v každé generaci beze změny a vzájemného ovlivňování rozcházejí do nezávislých gamet“ 2. Mendelův zákon (zákon nezávislé kombinovatelnosti vloh) – „dvojice alel různých genů se rozcházejí do gamet nezávisle na sobě a způsob distribuce jedné dvojice neovlivňuje způsob distribuce druhé“

3 ZÁKLADY DĚDIČNOSTI Monogenní dědičnost – znak výsledkem Mendelovské dědičnosti alel jednoho genetického lokusu Způsoby dědičnosti: – autosomálně dominantní – autosomálně recesivní – dominantní vázaná na X chromosom – recesivní vázaná na X chromosom – vázaná na Y chromosom – mitochondriální

4 ZÁKLADY DĚDIČNOSTI Polygenní (kvantitativní, multilokusová) dědičnost – znak výsledkem Mendelovské dědičnosti alel více genetických lokusů Polygenní vlastnost – určená mnoha alelami s malým účinkem na fenotyp souvislá distribuce fenotypu v F2 V Mendelově době známo jen několik lidských vlastností (kontrolované geny velkého účinku) – mnoho názorů pro i proti Mendelovým principům Jsou „sociální“ vlastnosti (alkoholismus, slabomyslnost a kriminální chování, apod.) děděny? – pokusy s rostlinami kukuřice a tabáku

5 ZÁKLADY DĚDIČNOSTI Platí i za Mendelových předpokladů Normální (Gaussovo) rozložení fenotypů Doplňkovost – každá alela dodává malé (přírůstkové) množství k fenotypu – vlastnosti obvykle kvantifikované měřením, nikoliv počítáním – 2 a více alel přírůstkově „přispívají“ k fenotypu – efekt jednotlivých alel bývá malý, efekt některých se neprojevuje – exprese genů varíruje v širokém rozpětí (interakce genů a environmentálních faktorů /populační, nikoliv individuální parametr/)

6 ZÁKLADY DĚDIČNOSTI Např. tělesná výška, váha, barva kůže i inteligence jsou kontrolovány polygenně Vrozené malformace nervové trubice, rozštěpy patra, ale i diabetes mellitus, hypertenze a poruchy chování = polygenní nebo multifaktoriální vlastnosti Př.: vlastnost je kontrolována 2 geny 5 tříd fenotypů v F 2 (4, 3, 2, 1, 0 domin. alely) poměr kombinací genotypů je 1:4:6:4:1 (extrémy: homoz. /AABB – 4 domin. alely; aabb – 0 domin. alel/) Nejpočetnější třída (6/16)

7 ZÁKLADY DĚDIČNOSTI S rostoucím množstvím genů kontrolujících vlastnost, roste množství fenotyp. variací + vliv faktorů prostředí fenotypy se „mísí“ (souvislá distribuce) S rostoucím množstvím fenotyp. tříd klesá rozdíl ve fenotypu větší šance faktorů prostředí „zvrátit“ malý rozdíl mezi třídami Např. vystavování slunečnímu svitu změna barvy pokožky zakrytí fenotypových rozdílů Diagram četnosti Multifaktoriální dědičnost – polygenní dědičnost + faktory prostředí

8 ZÁKLADY DĚDIČNOSTI Segregační studie – pro zjištění způsobu dědičnosti se využívají fenotypové údaje o členech rodiny (postižení vs. nepostižení). Pravděpodobnost postižení potomka závisí na dominanci/recesivitě alely vázané k postižení) Asociační studie – sledování dědičnosti choroby u nepříbuzných jedinců postižených chorobou (spíše než studium velkých rodin) identifikace částí genomu, které jsou běžnější u postižených než u nepostižených jedinců např. kandidáti pro maniodepresivitu na chromosomu 6, 13, 15 a 18

9 ZÁKLADY DĚDIČNOSTI Průzkum celkové variace ve fenotypu v dané populaci (nikoliv průzkum jednotlivců v populaci!) Variace ve fenotypu se odvozuje z: – přítomnosti rozdílných genotypů v populaci – přítomnosti rozdílných prostředí, kterým byly všechny genotypy vystaveny Variace v projevu fenotypu na základě rozdílných genotypů = genetická variace Variace v projevu fenotypu mezi jedinci se stejnými genotypy = environmentální variace Koncept dědivosti (heritabilita, H) – proporce celkové fenotypové variace zapříčiněná genetickými rozdíly

10 ZÁKLADY DĚDIČNOSTI H je proměnná (fenomén populace), závisející na typu populace a variabilitě prostředí H = 0-1 (prostředí má úplný/žádný efekt) Koeficient příbuznosti r (0,5 – potomek sdílí 1/2 genů s každým rodičem; 1 – MZ dvojčata sdílí 100% genetické informace, atd.); r = 1/2 n Tvorba specifických otisků prstů v 6-13 týdnu embryonálního vývoje Dermatoglyfy jsou polygenní znak, ovlivňovaný prostředím pouze během tohoto období, flekční rýhy na dlaních (vznik ve stejné době)

11 ZÁKLADY DĚDIČNOSTI 2 aspekty variace v genové expresi: Pronikavost – pravděpodobnost, s jakou se projeví fenotyp nemoci za přítomnosti genotypu nemoci (např. 25%, 100% pronikavost genu) Expresivita – rozsah fenotypové variace (např. vážné nebo mírné symptomy CF) Př.: Kamptodaktylie – nesprávné spojení svalstva ke kostem malíčku imobilní ohnutý malíček Postiženy oba, jeden nebo žádný malíček

12 ZÁKLADY DĚDIČNOSTI Autosomálně dominantní vlastnost – všichni heteroz. i homoz. by měli být postiženi na obou rukách Někteří mají postižen malíček na levé, jiní na pravé, jiní na obou nebo na žádné ruce (expresivita) Genová vazba mezi geny na stejném chromosomu – vyšší pravděpodobnost společného předávání alel dvou genových lokusů během meiózy Čím blíže jsou dva lokusy na chromosomu, tím je nižší pravděpodobnost výskytu crossing-overu mezi nimi

13 ZÁKLADY DĚDIČNOSTI Morganův koeficient síly genové vazby (0-1) – poměr počtu jedinců s nerekombinovanými genotypy k celkovému počtu jedinců v potomstvu Genetická vzdálenost (síla genové vazby) – 1 centimorgan (cM) na genové mapě = průměrně 1% výskyt crossing-overu mezi geny

14 ZÁKLADY DĚDIČNOSTI Haplotyp – např. soubor genů v silné genové vazbě LOD metoda: 1) odvození pozorované frekvence crossing-overu mezi 2 geny z rodokmenu 2) LINKMAP program počítá 2 pravděpodobnosti: a) pravděpodobnost dosažení pozorovaných výsledků pro 2 geny v genové vazbě b) …pro 2 geny bez genové vazby 3) výsledky vyjádřeny jako log 10 poměru pravděpodobností (skóre 3+ vede k ustanovení vazby)

15 GEN. VARIABILITA Mutace – změny ve struktuře genetického materiálu (změna smyslu genetické informace; nezbytné pro biologickou evoluci) Spíše složitý a vysoce adaptivní proces než pouze chyby v molek. biologických procesech (mutageneze) Poškození DNA a reparační mechanismy Bodové vs. řetězcové vs. genomové mutace Vyznívající mutace – nejsou vázané na DNA; došlo k nim v průběhu transkripce RNA a jejich projevy postupně slábnou Somatické vs. germinální mutace

16 GEN. VARIABILITA Bodové (1- a 2-nukleotidové) mutace: – inzerce (vsazení)/delece (vyřazení) – substituce (výměna) – transice (purin/pyrimidin za jiný purin/pyrimidin) – transverze (purin za pyrimidin a naopak) Řetězcové mutace: – inzerce/delece – duplikace (zmnožený úsek se ocitá na a) jiném místě v genomu nebo b) sousedí s původním – tandemová duplikace)

17 GEN. VARIABILITA – translokace (přesun a) pouze jednoho úseku – transpozice nebo b) vzájemná výměna úseků na 2 chromosomech – reciproká translokace) – inverze (úsek je vystřihnut a vložen do stejného místa v opačné orientaci) Robertsonova translokace (velkého rozsahu; ze 2 akrocentrických chromosomů vzniká 1 metacentrický) 5% Downova s. díky Robertsonově translokaci (mezi 21. a 14. chromosomem) – fůze centromer a ztráta p Držitel je aneuploidní a má pouze 45 chromosomů (jelikož má 2 kopie q chromosomů 14 i 21, je bez fenotypového efektu)

18 GEN. VARIABILITA Synonymní (samesense) mutace – záměna nukleotidů se na struktuře proteinu neprojeví (z hlediska selekce jsou neutrální) Mutace se změnou smyslu (missense) – AMK je nahrazena jinou AMK (degenerace genetického kódu, konzervativní záměna) Nesmyslné (nonsense) mutace – AMK je nahrazena některým ze STOP kodonů (vznik nefunkčního proteinu) Posunové (frameshift) mutace – posun čtecího rámce v důsledku inzerce/delece

19 GEN. VARIABILITA Genomové mutace – (poruchy v průběhu buněčného dělení) Euploidní podmínky – (46) 2n, (23) n Polyploidie – variace v počtu haploidních sad (např. triploidie, tetraploidie, atd.) Aneuploidie – změna v počtu chromosomů menší než +/– celá haploidní sada (např. nulisomie /2n- 2/, monosomie /2n-1/, trisomie /2n+1/, atd.)

20 GEN. VARIABILITA Selekčně pozitivní mutace – užitečné, zvyšující biologickou zdatnost Selekčně negativní mutace – škodlivé, snižující… Selekčně neutrální mutace – bez vlivu na biol. zdatnost Mírně negativní mutace – záporný, ale velmi slabý vliv (o jejich osudu rozhodují genetický drift nebo genetický draft, nikoliv selekce) Relativní rozdělení (platnost v konkrétním genetickém a ekologickém kontextu) Nejméně je pozitivních a nejvíce neutrálních a mírně negativních mutací Indukované (záření,…) vs. spontánní mutace (replikace)

21 GEN. VARIABILITA Mutační rychlost – množství mutací vznikajících v dané pozici za časovou jednotku u všech členů populace Optimální frekvence mutací – poměr reparační a replikační aktivity DNA-polymerázy Horká místa – místa s nejvyšší frekvencí mutací (výskyt určité sekvence, tandemové repetice,…) Pozitivní (podporující evoluční změnu) vs. negativní selekce (odstraňuje z populace negativní mutace) Selekční koeficient – informace o míře selekčního tlaku proti jednotlivým genotypům (sestava alel v genovém lokusu; 0-1; 1 = úplná ztráta způsobilosti k přežití)

22 GEN. VARIABILITA Polymorfismus – odlišnosti v kvalitativních a kvantitivních znacích Vlivy prostředí (ontogeneze) vs. vlivy genetické (pro: mutageneze, proti: genetický drift, genetický draft, molekulární tah) Genetický polymorfismus – přítomnost 2 či více alel genového lokusu Monomorfní (v populaci jen v jedné variantě) vs. polymorfní geny Pseudopolymorfismus díky fenotypově a selekčně neutrálním mutacím

23 GEN. VARIABILITA Polymorfismus 1. typu – některé alely genu jsou v populaci majoritně zastoupené a jiné jen minoritně Polymorfismus 2. typu – všechny (většina) alely jsou v populaci ve vysoké frekvenci (obtížné určit původní a mutované alely) Mutační tlak – opakovaný vznik stejné alely v důsledku mutací (přibývání mutantní alely) Účinnost selekce proti negativním mutacím (reces. alelám s nízkou frekvencí) je nízká

24 GEN. VARIABILITA Selekce ve prospěch heterozygotů – zdatnost heteroz. je vyšší než zdatnost kteréhokoliv z homoz. Nejasné příčiny, ale: nejspíš díky nižší životaschopnosti homozygotů vzniklých inbreedingem + produkty alel genu často v buňce plní odlišné funkce Nízký polymorfismus u druhů žijících ve stabilním prostředí a naopak Př.: Selekce ve prospěch osob se srpkovitou anémií v oblastech s výskytem malárie (Plasmodium) – reces. alela kóduje abnormální β-řetězec hemoglobinu

25 GEN. VARIABILITA – v pozici 6 místo kyseliny glutamové je valin (místo GAG je GTG) – krvinky se v kapilárách deformují (srpky) – reces. homoz. se nedožívají reprodukčního věku (chudokrevnost, selhání srdce, ucpávání kapilár, intenzivní bolest, kožní vředy, mozková mrtvice a částečná paralýza) – heteroz. jsou mírně handicapováni, ale jsou rezistentní vůči malárii (neznámý mechanismus)

26 GEN. VARIABILITA – vysoký výskyt u potomků osob ze Z Afriky, Mediteránu (Itálie, Sicílie, Řecko, Kypr, Střední Východ), části Indie – např. Afroameričané (1/500 porodů; 1/12 je heteroz.) – genetický pozůstatek jejich afrického původu normální a srpkovitá červená krvinka (převzato z Cummings, 1997)

27 GEN. VARIABILITA Selekce závislá na frekvenci – selekční hodnota alely stoupá s její klesající frekvencí v populaci (je-li daná alela vzácná, je zdatnost nositelů vysoká a naopak) Př.: Druh schopný využívat 2 různé potravní zdroje (díky 2 alelám) Př.: Velikost populace druhu-kořisti je limitována činností druhu-dravce rozlišujícího 2 rozdílné fenotypy kořisti (zaměření na hojnější fenotyp) Př.: Polymorfismus MHC-antigenů jako antiparazitická strategie organismu

28 GEN. VARIABILITA – od každého genu MHC existují desítky alel, jež jsou v populaci zastoupené v podobných frekvencích – kromě MZ dvojčat má každý unikátní kombinaci alel (problém transplantací) – proteiny, které vážou na své receptory krátké peptidy a dopravují je na buněčný povrch (určují podle jakých úseků AMK řetězce rozpozná imunitní systém daný protein jako cizorodý)

29 GEN. VARIABILITA – při absenci polymorfismu MHC-antigenů by se rychle se vyvíjející parazit přizpůsobil a mohl by úspěšně napadat všechny jedince v populaci hostitele Cyklická selekce – populace je vystavena protichůdným selekčním tlaků (např. sezónně vázané prospívání rozdílných fenotypů) Epistatické interakce genů – efekt alely je kvalitativně i kvantitivně podmíněn přítomností určité alely v jiném lokusu

30 GEN. VARIABILITA Karyotyp: Z lymfocytů, pokožkových a placentových buněk Odběr krve, několik kapek do láhve s živným roztokem (+ fytohemoglutinin – indukce dělení) Dělení lymfocytů po dobu 2-3 dnů při 37°C v inkubátoru, Colcemid pro zástavu dělení v metafázi Odstředění a dodání slabého solného roztoku pro zvětšení lymfocytů Chromosomy v dělících se buňkách „se nelepí“ na sebe a lymfocyty se snadněji otevřou

31 GEN. VARIABILITA Fixace ve směsi metanolu a kyseliny octové, buňky přeneseny pod mikroskop Chromosomy uvolněné z lymfocytů se obarví a vyfotografují Vystřihování chromosomů z fotografie a řazení (dnes PC technika) podle jejich velikosti, umístění centromer a proužkování počítačové zpracování (seřazení chromosomů) (převzato z Cummmings, 1997)

32 GEN. VARIABILITA Vývoj cytogenetických technik – selektivní barvení chromosomů, jejich specifických regionů a identifikace polohy genů Revoluce – cytogenenetické a molekulární techniky (dnes rutinní používání) Metoda proužkování („banding“) chromosomů (speciální barviva; homologické chromosomy mají stejný vzorec proužků) G-banding – nejčastější; aplikace trypsinu (částečné natrávení chromosomálních proteinů), obarveno Giemsou (směs barviv) – viditelné pod mikroskopem

33 GEN. VARIABILITA Obvykle chromosomy v metafázi (max. kondenzace; cca 550 pásků); pozdní profáze nebo ranná metafáze – více detailní, cca 2000 pásků v karyotypu Př.: 21q2.3 – 21 chromosom, dlouhé raménko, region 2, proužek 3 Analýza karyotypu – standardní terminologie: t (translokace), dup (duplikace), del (delece), atd. Př.: 46,XY,del(5p) = muž má deleci v p chromosomu 5, jinak je chromosomálně normální Barvení chromosomů – fluorescentní markery se připojují ke specifickým sekvencím, unikátní vzorec, automatizované skenování chromosomů

34 GEN. VARIABILITA Téměř jakákoliv buňky s jádrem (nikoliv červené krvinky) může být použita Lymfocyty, fibroblasty (kožní buňky), buňky po biopsii nebo chirurgickém odstranění tumoru Amniocentéza a testování vzorků klků chorionu (invazivní) r – objeveny v krvi matky buňky s Y chromosomem 20 ml krve; trofoblasty, lymfocyty… vstupují v 6-12 týdnu těhotenství do krevního řečiště (1/ buněk v krvi matky je z plodu – problém detekce)

35 GEN. STUDIUM POPULACE Populační růst: T. Malthus (1798) – „The Essay on the Principle of Population as It Affects the Future Improvement of Society“ – populace roste geometricky („…lidská populace se zdvojí každých 25 let…“), životní zdroje však rostou pomaleji (jestli vůbec) omezená schopnost prostředí podporovat zvyšující se míru porodnosti – války, nemoc a hladovění budou nedobrovolně korigovat přírůstek – dobrovolné omezování populačního růstu – celibát, odklad manželství, kontrola porodů

36 GEN. STUDIUM POPULACE – lidská povaha a vášeň – ignorování dobrovolných zábran pokračování nezmírněné moci a špatných životních podmínek (i v nejrozvinutějších státech) – 19. stol. – Malthusův esej užíván proti sociální reformě a sociální péči („…bída je výsledek přirozeného zákona, nikoliv sociálních nerovností…“) V 60. letech 20. stol. – populační růst je globální hrozba (vznik Euro-US hnutí za kontrolu porodů; později např. Čína – 1 manželství = 1 dítě /sankce/) Rozvojové země cítí nadměrnou kontrolu (obava z pokusu o redukci jejich růstu /ekonomicky/, vedoucí v extrému k jejich úplnému vymření)

37 GEN. STUDIUM POPULACE Malthusův esej – populační dynamika, vztah populace a prostředí vliv na A. Wallace a Ch. Darwina (teorie přirozeného výběru; jedinci nesoucí výhodné dědičné variace úspěšně přežívají a zanechávají největší počet potomků) S J. Mendelem poznání, že geny jsou základem fenotypové variace v populaci, a že genetická organizace populací je podstatná součást evoluce Populace – soubor frekvencí alel Evoluce – výsledek změn ve frekvencích alel

38 GEN. STUDIUM POPULACE Populace může prodělat drastické, např. velikostní změny (faktory: míra porodů, nemoci/úmrtí, migrace, klima) Př.: Jak měřit genetickou strukturu populace? Kdy dochází ke změně frekvencí alel? Hledání nových fenotypů – neefektivní metoda (nová reces. alela se rozšíří v populaci v heteroz. aniž by byla fenotypová změna patrná) Měření frekvence alel/genotypu – měření výskytu alely/genotypu daného genového lokusu, v jakém jsou přítomny v populaci

39 GEN. STUDIUM POPULACE Frekvence alely – součet frekvencí dvou alel lokusu (A, a) v populaci je roven 1 (100%) Pravděpodobnost výskytu alely – jsou-li zastoupeny stejně často, pak π A = 0,5, resp. π a = 0,5 Př.: U kodominantních alel (např. lidské MN krevní typy) lze frekvenci alel určit přímo počítáním fenotypů (fenotypy jsou ekvivalentní genotypům) 2 alely genu L na chromosomu 4 (L M a L N ) kontrolují M a N krevní typ (každá alela kontroluje syntézu a přítomnost antigenu na povrchu červených krvinek nezávisle na druhé alele)

40 GEN. STUDIUM POPULACE Jedinci mohou být typu M (L M L M ), N (L N L N ) nebo MN (L M L N ) Př.: Populace 100 jedinců (54 MM jedinců = 108 alel M, 26 MN = 26 alel M + 26 alel N, 20 NN = 40 alel N, tj. celkem 134 alel M a 66 alel N) – frekvence alely M: 134/200 = 0,67 (67%); frekvence alely N: 66/200 = 0,33 (33%) Většina lidských genů projevuje domin./reces. fenotypy, tj. nelze určit frekvenci alel přímým počítáním fenotypů Možnost použití matematického vzorce

41 GEN. STUDIUM POPULACE Hardyho-Weinbergova rovnováha (H-W zákon, konstantní alelická frekvence): Předpoklady platnosti: – populace je dostatečně veliká (chyby v měření jsou zanedbatelné) – selektivní výhody pro nějaký genotyp absentují (všechny genotypy jsou si rovné ve schopnosti přežít a reprodukovat se) – křížení v populaci je náhodné (panmiktická populace) – mutace a migrace se nevyskytují (nebo jen řídce) a mohou být ignorovány

42 GEN. STUDIUM POPULACE Možné kombinace 2 alel v gametách v další generaci: – vajíčko i spermie mají alelu A, tj. p x p = p² – --dtto-- mají A i a, tj. (p x q) + (p x q) = 2pq – --dtto-- mají alelu a, tj. q x q = q² p² vyjadřuje frekvenci genotypu AA, 2pq vyjadřuje frekvenci genotypu Aa a q² vyjadřuje frekvenci genotypu aa Frekvenční distribuce všech možných genotypů založených na 2 alelách je v následující generaci vyjádřena p² + 2pq + q² = 1

43 GEN. STUDIUM POPULACE Př.: Frekvence A je 60% (p = 0,6) a frekvence a je 40% (q = 0,4) V nové generaci má 36% jedinců (p² = 0,6 x 0,6) genotyp AA, 48% [2pq = 2(0,6 x 0,4)] má genotyp Aa a 16% (q² = 0,4 x 0,4) má genotyp aa Frekvence alely A v nové generaci je: p² + ½(2pq) 0,36 + ½(0,48) 0,36 + 0,24 = 0,60 = 60% Frekvence alely a vypočítáme obdobně nebo p + q = 1, tj. q = 1 – p, tj. q = 1 – 0,60, tj. q = 0,40 (40%)

44 GEN. STUDIUM POPULACE Použití H-W zákona v lidské genetice: 1. Autosom. kodomin. alely – každý genotyp dává vznik odlišnému fenotypu (např. MN krevní typy) – počítání jedinců v populaci 2. Autosom. domin. a reces. alely – např. dědičnost CF je autosom. reces. (cca 1/2500 jedinců má genotyp aa), tj.: q² = 1/2500 = 0,0004 q = 1/50 = 0,02 p = 1 – q = 0,98 (98%) Distribuce alel pro CF je v této populaci A (98%), a (2%)

45 GEN. STUDIUM POPULACE 3. Vlastnosti vázané na X – frekvence A nebo a není ve spermiích a vajíčcích stejná! Ženy mají XX, muži XY (poměr genů na X chromosomu = 2/3 : 1/3) Muži jsou hemizygotní pro všechny geny na X Frekvence alely pro reces. vlastnost na X = výskyt mužů s mutantním fenotypem (např.: cca 8% mužů je barvoslepých, tj. q = 0,08; ženy mají XX, tj. 0,08 x 0,08 = 0,0064 (0.64%) Muži jsou ve srovnání se ženami mnohem více ohroženi zhoubnými znaky vázanými na X!

46 GEN. STUDIUM POPULACE 4. Mnohočetné alely – např.: AB0 krevní typy – 3 alely (A, B, 0) pro isoaglutinin (I), tj. existuje 6 možných genotypových kombinací (I A I A, I A I 0, I B I B, I B I 0, I A I B, I 0 I 0 ) I A I A jedinec je fenotypově identický s I A I 0 ; I B I B jedinec s I B I 0, tj. existují 4 fenotypové kombinace (A, B, AB, 0) Alelické frekvence: p(A) + q(B) + r(0) = 1 (100%) Genotypové frekvence: (p + q + r)² – známe-li (odhad) výskyt alel A, B a 0, můžeme spočítat genotypové a fenotypové frekvence pro všechny jejich kombinace: p²(AA) + 2pq(AB) + 2pr(A0) + q²(BB) + 2qr(B0) + r²(00) = 1

47 GEN. STUDIUM POPULACE Odhad výskytu heterozygotů: V lidských populacích je majoritní množství zhoubných reces. alel podržováno heterozygoty Podle projevů nemoci (např. podle počtu jedinců s CF (1/2500)) odhadneme výskyt reces. homozygotů: q = 0,02 = 2% p = 1 – q, tj. 0,98 = 98% (viz výše) Frekvence heterozygotů: 2pq = 2(0,98 x 0,02) 2pq = 2(0,0196) = 0,039 = 3,9%

48 GEN. STUDIUM POPULACE Mnoho vlivů na frekvenci alel: Genetický drift (genetický posun) – náhodné posuny ve frekvenci jednotlivých alel v genofondu populace – posuny nevyvolávají rozdíly v selekčních hodnotách alel, ale nesoulad mezi obrovským počtem možných a mnohem menším počtem reálně vznikajících genotypů – zvláště viditelný v malých populacích (demech) – ruší nebo silně omezuje účinky přirozeného výběru – v malých populacích dochází k fixaci alel

49 GEN. STUDIUM POPULACE Fixace alely – její frekvence v populaci dosáhne 100% (vlastní ji všichni jedinci dané populace), tj. frekvence ostatních alel daného genu je nulová Eliminace alely – postupné vymizení alely z populace (např. selekce proti reces. homoz. pro nevýhodný znak) Genetický draft (svezení se) – funkční zejména ve velkých populacích, kde se fixují velmi výhodné mutace pozitivní selekcí – fixace ostatních (i škodlivých) mutací, jež jsou v silné genové vazbě s velmi výhodnou mutací – větší účinky u nepohlavně se rozmnožujících druhů (absolutní genová vazba)

50 GEN. STUDIUM POPULACE Efekt hrdla láhve (bottle-neck effect) – přechodné a obvykle velmi drastické snížení populační velikosti (vliv (a)biotických faktorů), po kterém následuje opětovný nárůst populace na původní velikost – akceleruje přírodní výběr a genetický drift (inbreeding v izolátech) Efekt zakladatele (founder effect) – příležitostný vznik populace z malého počtu jedinců (tzv. zakladatelů) při kolonizaci nové lokality – zrychlená evoluce – alely (výhodné i zhoubné) budou zavedeny do nové populace

51 GEN. STUDIUM POPULACE Přirozený výběr (viz selekce ve prospěch heterozygotů a selekce závislá na frekvenci) Vliv lidských aktivit na frekvenci a distribuci genů a jejich alel – vynalézavost a objevy (/možnost překonat dlouhé vzdálenosti/, kultura i sociální zvyky a pravidla /jazyk, náboženství, ekonomický status, atd./ ovlivňují lidské vzorce párování) Migrace je evoluční síla „rušící“ genetické rozdíly mezi populacemi Obdoba mutací (zavádění nových alel do populace) Obvykle je migrační míra vyšší než mutační, tudíž migrace je při změně frekvence alel efektivnější

52 GEN. STUDIUM POPULACE Výběr partnera – náhodné křížení (podmínka H-W zákona) se v lidských populacích odehrává zřídka Díky společnému jazyku, vzhledu, ekonomickému statusu, náboženskému přesvědčení, atd. není párování genotypů náhodné a ovlivňuje frekvenci alel (asortativní párování porušuje H-W rovnováhu) Inbreeding – křížení jedinců uvnitř malé populace (pokles heterozygotičnosti, mapování homozygotů) Pokrevní křížení – křížení mezi jedinci majícími společného předka o 2-3 generace zpátky (extrémní formou je u lidí incest /mezi rodiči a dětmi nebo mezi sourozenci/)

53 GEN. STUDIUM POPULACE Kultura – kolektivní aktivita (kulturní praktiky) může sloužit jako selektivní síla měnící alelické a genotypové frekvence Jak? Př.: V tenkém střevě dětí je laktóza štěpena laktázou na glukózu a galaktózu (snadná absorpce), u většiny lidí pak klesá produkce laktázy po „odstavení nekojením“, v dospělosti u některých neschopnost absorpce laktózy (nadýmání, křeče, průjem, zvracení…) – schopnost absorpce laktózy napříč populacemi varíruje od 0 do 100% – produkce laktázy v dospělosti je autosom. domin. vlastnost

54 GEN. STUDIUM POPULACE – původně byli dospělí lidé k laktóze intolerantní – v některých skupinách praktikujících pasení stád ochočených savců se selektivně vyvinula výhoda být schopný získat živiny z mléka (vlastnit alelu LA) – zjištění silných korelací mezi kulturní historií praktik pasení a výskytem podržování laktázy (např. nomadičtí pastevci /Tuarégové v Z Africe/, naopak v tropické Africe výskyt tse-tse a spavé nemoci /inhibují pasení/ je frekvence alely LA nízká /0-20%/) Důležitost společných informace z genetiky, geografie a antropologie

55 GEN. STUDIUM RODINY Do jaké míry je fenotyp ovlivněn dědičností a do jaké míry prostředím? Každý jedinec má unikátní genotyp a je vystaven unikátním environmentálním podmínkám (obtížné stanovit) Rodinné genetické studie – usuzování na interakci genotypu a prostředí Výskyt vlastnosti mezi příbuznými je porovnán s výskytem vlastnosti v celé populaci S klesající mírou příbuznosti klesá pravděpodobnost sdílení stejné kombinace alel a klesá riziko možného postižení

56 GEN. STUDIUM RODINY Analýza rodokmenu: U hrachu a dalších organismů (např. Drosophila melanogaster) mohou být genetické analýzy provedeny experimentálním křížením (nikoliv u lidí) Sledování projevu vlastnosti po několik generací – rekonstrukce způsobu dědění dané vlastnosti (analýza rodokmenu; jednoduchý diagram – standardizované symboly) Genetické rodinné poradenství – analýza genotypů rodičů a predikce pravděpodobnosti narození postiženého potomka (vrozené malformace a multifaktoriální poruchy)

57 GEN. STUDIUM RODINY Experimentální „křížení“ není u lidí možné Proto informace ze současnosti + historie rodiny Relativně velmi málo potomků (zachycení pouze zlomku možných kombinací) Obtížné určit je-li vlastnost děděna autosomálně nebo gonosomálně, je-li recesivní nebo dominantní, je-li kontrolována jedním nebo více geny Základní metoda lidské genetiky je více observační než experimentální

58 GEN. STUDIUM RODINY Stanovení hypotézy o způsobu dědičnosti průzkum rodokmenu (zváženy všechny kombinace; údaje /ne/podporují způsob dědění) Komplikace – vlastnost může být děděna více než jedním způsobem Př.: Ehlerův-Danlosův syndrom (děděn jako autosom. domin., autosom. reces., reces. vázaný na X chromosom) Př.: Porfyrie děděna jako autosom. domin., ale také mutace genů na chromosomech 1, 9, 11 nebo 14 Informace důležité pro: výsledek těhotenství, nástup onemocnění, opakovaný výskyt u potomků

59 Hlavní problém: čím bližší je genetická příbuznost, tím vyšší je pravděpodobnost, že příbuzní žijí ve stejném prostředí Jsou si rodiče a děti podobní, protože sdílejí 1/2 genů nebo proto, že žijí v podobném prostředí? Jak účinky genotypu separovat od vlivu prostředí? 1. Studium MZ dvojčat od narození vyrůstajících odděleně 2. Studium adoptovaných dětí s biologickými dětmi ve stejné rodině F. Galton – důraz na význam studia dvojčat GEN. STUDIUM SOUROZENCŮ

60 Metoda skórování přítomnosti/absence vlastnosti u dvojčat (konkordantní/diskordantní pro danou vlastnost) Čím větší rozdíl mezi konkordancí MZ a DZ, tím větší výsledná dědivost Nutnost opatrné interpretace hodnot shody – vždy možný jiný vliv (např. teratogeny) – zejména u nízkých hodnot shody, např. pro rozštěp rtu, apod.) Rozdělování embrya = „lidské nepohlavní rozmnožování“ Pásovec devítipásý (Dasypus novemcinctus) vrhá 2-6 geneticky stejných potomků (dělení embrya) GEN. STUDIUM SOUROZENCŮ

61 GEN. STUDIUM CHOVÁNÍ Úspěch v hledání jednoho genu, který by kontroloval určité chování bývá limitován! Definování fenotypu – značně problematické (např. schizofrenie je geneticky heterogenní, zahrnující několik genetických chorob s vlastním fenotypem) Mnoho vlastností chování je multifaktoriálních s fenotypem kontrolovaným více geny a vlivy prostředí (žádný jeden gen nemá velký účinek) Modely, metody a fenotypy

62 GEN. STUDIUM CHOVÁNÍ Většina typů chování není děděna jednoduše „Mendelovsky“ Potřeba genetických modelů vysvětlujících pozorovaný vzorec dědičnosti Model určuje metody analýzy vzorce dědičnosti i techniky izolace a mapování genu(ů), atd. Mnoho behaviorálních vlastností – zejména sociálně ovlivňované – mají velmi komplexní fenotypy a nejsou děděny monogenně

63 GEN. STUDIUM CHOVÁNÍ 1. Jeden gen (domin./reces.) ovlivňuje dobře definované chování (např. Huntingtonova ch., Leschův-Nyhanův s., s. fragilního X, a další) 2. Dva nebo více genů rovnoměrně přispívají k fenotypu aditivním charakterem (např. schizofrenie). Eventuelně 1-2 geny mají hlavní efekt a ostatní menší 3. Interakce alel různých lokusů (epistáze) vytvářejí unikátní fenotyp Ve všech případech může hrát (a obvykle hraje) významnou roli vnější prostředí

64 GEN. STUDIUM CHOVÁNÍ Pro monogenní vlastnosti – analýza rodokmenu, studium genových vazeb a segregační analýza, analýza RFLP markerů + další metody tzv. rekombinantní DNA technologie Pro polygenní vlastnosti – studie dvojčat, adopční studie (analýza konkordance a dědivosti) + metody rekombinantní DNA technologie – zjištěna genetická složka např. pro maniodepresivitu, schizofrenii, preferenci pohlaví, alkoholismus) Studium dětí dvojčat (mateřský efekt na fenotyp, potvrzování genetických predispozic k určitému chování)

65 GEN. STUDIUM CHOVÁNÍ Problematika přesné fenotypové deskripce vlastnosti Přesnost – schopnost vzájemně rozlišit podobná chování + od chování kontrolní skupiny Otevřenost – postihnutí variací chování Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (American Psychiatric Association) Př. Jak definovat alkoholismus? Co je nadměrná konzumace alkoholu a co už je deviantní chování?


Stáhnout ppt "Populační a rodinné genetické studie Richard Marván."

Podobné prezentace


Reklamy Google