Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Prezentace se nahrává, počkejte prosím

1 Oxidativní stres. 2 Volné radikály Částice s nepárovým elektronem •superoxidový anion O 2 -2s2p ¨ ¨.O—O ¨¨.... Vznik radikálů •homolytické štěpení vazby.

Podobné prezentace


Prezentace na téma: "1 Oxidativní stres. 2 Volné radikály Částice s nepárovým elektronem •superoxidový anion O 2 -2s2p ¨ ¨.O—O ¨¨.... Vznik radikálů •homolytické štěpení vazby."— Transkript prezentace:

1 1 Oxidativní stres

2 2 Volné radikály Částice s nepárovým elektronem •superoxidový anion O 2 -2s2p ¨ ¨.O—O ¨¨.... Vznik radikálů •homolytické štěpení vazby •přijetí elektronu •ztráta elektronu Cl - C - Cl - - Cl Cyt P 450 Cl - C. +. Cl - - Cl O 2 + e - O2-O2- O e - O2-O2- kyslík - O - 1s2 2s2 2p4

3 3 Volné radikály Redukce molekulárního kyslíku Superoxidový radikál O 2  - ( • O-O:) Molekulární kyslík O 2 (triplet • O-O • nebo singlet O-O:) Peroxid vodíku H 2 O 2 (H-O-O-H) Hydroxylový radikál OH  - (H-O • ) Voda H 2 O (H-O-H) Redukce +4 e - ROS (Reactive Oxygen Species) + 1e -

4 4 Hlavní zdroje volných radikálů Dýchací řetězec v mitochondriích •1 - 4 % O 2 při oxidativní fosforilaci přeměněno na superoxid a H 2 O 2 Biotransformace v endoplazmatickém retikulu •reakce katalyzované Cyt P450 vedoucí ke vzniku volných radikálů Bílé krvinky •ROS jako ochrana při napadení bakteriemi (enzym NADPH - oxidáza) Fentonova reakce přechodových kovů Fe ++ + H 2 O 2  Fe HO – + HO. Fyzikální faktory •UV a X-ray záření Vznik volných radikálů Metabolismus Mitochondrie Zánět - imunitní reakce Bílé krvinky UV záření Ionizační záření Kouření Znečištění ŽP Poškození DNA

5 5 Antioxidační mechanismy Endogenní antioxidanty •enzymatické –cytochrom C –SOD (superoxid dismutáza) - katalyzuje reakci 2O H +  H 2 O 2 + O 2 –GSHP x (gluthathion peroxidáza) - kat. 2G-SH + ROOH  GS-SG + H 2 O + ROH –kataláza - kata. 2H 2 O 2  2H 2 O + O 2 Exogenní antioxidanty •stopové prvky –Se - vliv na absorpci vitamínu E, součást selenoproteinů –Zn - stabilizace buněčných membrán, antagonista Fe •neenzymatické (  -tokofenol (vitamín E),  -karoten, koenzym Q-10, kys. askorbová (vitamín C) apod...) GSH GS- SG

6 6 Oxidativní stres •antioxidační procesy nestačí eliminovat nadbytek volných radikálů Oxidační procesy Antioxidanty Oxidativní stres Ochrana proti OS Oxidativní stres

7 7 Oxidace fosfolipidů •iniciace - CH • OH  - CH - + H 2 O • •propagace - CH O 2  - COO + H 2 O - COO • + •OH  - CO • + H 2 O • • •terminace - CO • + •OH  - C-O-OH Biologický efekt •snížení fluidity fosfolipidické dvojvrstvy, zvýší se výměna fosfolipidů mezi vrstvami, zvýší se prostupnost membrány •vliv na funkci membránově vázaných proteinů

8 8 Oxidativní stres Oxidace proteinů Biologický efekt •fragmentace, koagulace •reakce s Fe v hemu •změna funkčních skupin •změna aktivity enzymů •změna v toku iontů •proteolýza

9 9 Oxidativní stres Oxidace DNA Biologický efekt •oxidace deoxyribosy •změna struktury dusíkaté báze - nejčastěji guaninu •rozrušení vodíkové vazby •vznik mutace •změny v translaci •inhibice proteosyntézy

10 10 Toxikologie těžkých kovů

11 11 Obecné zákonitosti Účinek výrazně ovlivněn chemickou formou kovu •elementární kov (Pb) •anorganické sloučeniny (PbCl 2 ) •organokovy (CH 3 CH 2 ) 4 Pb Častější chronický účinek spojený s akumulací, než akutní účinek Akumulace v kostech (Pb), vlasech (As), kůži (Ag, As) a měkkých tkáních Toxický účinek často spojen s náhradou esenciálního prvku (Pb-Ca; Cd-Zn; Ni - Mg/Co; As 5+ - P 5+ ) Hlavní cílové orgány jsou: •organokovy - CNS •anorganické ionty - ledviny a místo expozice (plíce, kůže, GI) •imunitní systém, při GI aplikaci játra Dlouhý biologický poločas

12 12 Mechanismy účinku •Interakce s -SH skupinami enzymů - inaktivace •denaturace proteinů •porušení struktury buněčných membrán, poškození mitochondrií •oxidativní stres –katalýza reakcí, při nichž vznikají ROS –inhibice antioxidačních enzymů •interakce s esenciálními prvky •méně častá je interakce s DNA (Cr 6+ ; As 5+ ) Antidota •chelatační činidla •tvorba stabilních hydrofilních komplexů •urychlení a zvýšení efektivity exkrece

13 13 Arsen • šedý polokov, ve sloučeninách v ox. stavech 3- (arsenidy), 3+ a 5+ Výroba a použití •výroba slitin - zvyšuje odolnost Cu proti korozi, zvyšuje tvrdost a křehkost Au •90 % - konzervace dřeva (H 3 AsO 3 ), pesticidy a insekticidy (tabák, bavlna,...) •Lewisit CH 2 AsCl 3 •kyselina kakodylová - selektivní herbicid O = As - O - As = O •NaAsO 3 - defoliant Pohyb v přírodě •organokovové sloučeniny As v humřím a krabím mase •kontaminace vodních zdrojů (Argentina, Čína, Taiwan) - „Blackfoot disease“ Lewisit (2-chlorvinil-dichlorarsen)

14 14 Arsen Toxicita - obecně •akutní toxicita sloučenin As 3+ vyšší než sloučenin As 5+ (absorpce) •sloučeniny As 5+ více karcinogenní účinky - zejména rakovina plic a kůže •sl. rozpustné ve vodě - vyšší akutní toxicita, systémové účinky •sl. nerozpustné ve vodě - chronické plicní choroby •organické sloučeniny méně toxické než anorganické (exkrece) Mechanismus toxického účinku •vazba na - SH skupiny enzymů a jejich inaktivace –blokáda energetického metabolismu buněk (citrátový cyklus) - As 3+ –blokáda tvorby gluthationu (GSH) - oxidativní stres - As 3+ •interakce As 5+ a P 5+ - blokáda tvorby ATP a genotoxicita

15 15 Arsen Metabolismus •T 1/2 = 10 h - 3 dny •hlavní cílové orgány - játra, ledviny, krev, nervy, kůže a nehty • As se ve vysoké míře koncentruje ve vlasech a nehtech, ukládá se též v měkkých tkáních (játra, ledviny) •v krvi cirkulující sloučeniny As dobře procházejí placentární bariérou Akutní účinky •TD 50 As 2 O 3 pro člověka mg, LD L0 = mg, LD 50 = mg •cesty vstupu - GI, inhalačně (AsH 3 ) i transdermálně •nejprve sucho a pálení v ústech a jícnu, GI potíže (zvracení, průjem, křeče), stolice a dech mohou páchnout po česneku, závratě, selhání krevního oběhu v důsledku poškození jater a ledvin - během h •při expozici AsH 3 - bolest hlavy, dušnost, slabost a poté GI symptomy • hemolýza a tmavě rudá moč (+4-6 h), žloutenka ( h) Symptomy •BAL, DMPS a DMSA Antidotum

16 16 Antidota Dimerkaptopropan sulfonát sodný Kyselina 2,3 dimerkaptojantarová DMSA DMPS

17 17 Arsen Subakutní a chronické účinky •bolestivá distální polyneuropatie - necitlivost chodidel •únavnost, anorexie, koliky, poškození kostní dřeně •kožní projevy (hyperkeratinóza, hyperpigmentace), nehty („Mee’s nails”) Symptomy •chronická onemocnění jater (cirhóza) a ledvin •onemocnění periferního oběhového systému a následná gangréna (“Blackfoot disease”) Karcinogenita •malá porodní váha, riziko diabetu, riziko nervových onemocnění Reprodukční toxicita •As prokazatelně zvyšuje riziko vzniku rakoviny kůže a plic •zvýšené riziko vzniku rakoviny jater Blackfoot diseaseRakovina kůže Hyperpigmentace Hyperkeratinóza Mee’s stripes

18 18 Rtuť Výroba a použití •elementární rtuť v teploměrech, polarografie •elektrické články - naslouchací přístroje, detektory kouře, hračky •rtuťové výbojky - promítací přístroje, reflektory, laboratorní technika •katalyzátor při výrobě vinylchloridu •součást některých léků - diuretika, antiseptika, dermatologika •antibakteriální a fungicidní přísada - nátěry, moření osiva •zubařské amalgámy, amalgamace zlatých a stříbrných rud •arysloučeniny k denaturaci lihu •výroba chloru a louhu sodného

19 19 Rtuť Mechanismus toxického účinku •inhibice antioxidačních enzymů - SOD a katalázy •vazba Hg 2+ na - SH skupiny glutathionu (GSH) •Hg 2+ je pro-oxidant - zvyšuje množství H 2 O 2 •vazba na Se - inhibice GSHPx •snížená produkce neurotransmiterů •inhibice celé řady hormonů - hormony štítné žlázy, testosteron, katecholaminy •nekróza nervových buněk Oxidativní stres

20 20 Rtuť •tři toxikologicky odlišné formy rtuti - elementární, anorganická a organická Absorpce •elementární rtuť vstřebává se ve formě par plícemi (z 80 %), má vysokou afinitu k červeným krvinkám a snadno prostupuje přes hematoencefalickou bariérou, prakticky se neabsorbuje v GI, kůží se absorbuje ve formě mastí •anorganické ionty se v GI vstřebávají poměrně málo (asi ze 7 %) •methylrtuť se vstřebává dobře (95 %), velmi snadno prostupuje do CNS Distribuce •elementární a anorganická rtuť se koncentruje v ledvinách a červených krvinkách •organická rtuť se koncentruje v CNS (týlní lalok velkého mozku a mozeček), snadno prochází placentární bariérou - koncentruje se v plodu, dále se koncentruje ve vlasech a kůži Rtuť (Hg) Tři toxikologicky odlišné formy rtuti •elementární - Hg o (teploměry, elektrody, výroba kovů, amalgámy) •anorganická - Hg + a Hg 2+ (vydělávání kůží, zpracování plsti) •organická - methylrtuť (moření osiva, metabolizace anorg. Hg)

21 21 Rtuť Exkrece •enterohepatická cirkulace - z Hg 2+ v játrech vzniká methylrtuť, ta podlehne v tenkém střevu hydrolýze, je znovu absorbována •T 1/2 methylrtuť = 70 dní, T 1/2 anorg. = 40 dní, T 1/2 elementární = dní Biotransformace •elementární rtuť a Hg 2 2+ ionty jsou oxidovány na Hg 2+ - zvýšení toxicity •některé bakterie jsou schopné methylovat rtuť

22 22

23 23 Rtuť Elementární Hg - akutní účinky •inhalace par - poleptání dýchacích cest, bronchitida, pneumonitida •poškození ledvin a CNS Elementární a anorganická Hg - chronické účinky •poškození CNS - třes, excitovanost nebo apatie, změny osobnosti - nepříčetnost, halucinace •zvětšení štítné žlázy, zánět dásní, slinění, zrychlení srdeční frekvence •nefrotický syndrom •děti 4 měsíce - 4 roky - akrodynie („Růžová nemoc“) Anorganická Hg - akutní účinky •HgCl 2 - při požití leptá GI, způsobuje hnisavé vředy, silnější účinek na ledviny a slabší na CNS než Hg 0 •Hg 2 Cl 2 - méně toxický než Hg 2+ - hůře se vstřebává Akutní orální toxicita LD 50 potkanHg 2 Cl mg/kg LD 50 potkanHg (CN) 2 25 mg/kg LD 50 potkanHg 2 SO mg/kg LD 50 potkanHg SO 4 57 mg/kg LD 50 myšHg 2 Cl mg/kg LD 50 myšHg (CN) 2 33 mg/kg LD 50 myšHg 2 SO mg/kg LD 50 myšHg SO 4 25 mg/kg Akrodinie

24 24 Rtuť Organické sloučeniny Hg •methylrtuť se přednostně koncentruje v mozku, pomalá demethylace •fenylrtuť je méně toxická •nekróza nervových buněk •u zvířat zjištěno i poškození chromozomů „Minamata disease“ • odpadní vody z továrny na výrobu plastů s vysokým obsahem síranu a chloridu rtuťnatého vypouštěny do zátoky Minamata (Japonsko) •mořské řasy - methylace, akumulace methylrtuti v rybách •celkem onemocnělo 397 lidí, na následky zemřelo 68 (včetně 22 potratů) •mnoho dětí narozených v rozmezí let mentální retardace, poruchy motorického svalstva Bakir et al., 1973: V Iráku 6000 lidí otráveno (459 zemřelo) methylrtutí po požití chleba z mouky vyrobené z ošetřeného obilí, koncentrace Hg v mouce 4,8 - 14,6  g/g, rozsah Hg v krvi  g/DL, toxické projevy- paralýza, poškození zraku a sluchu, porucha artikulace, koma smrt při více než 300  g/DL. Frekvence jednotlivých symptomů - „Minamata disease“ (v %) Popis symptomu plod dětidospělí Snížení mentální výkonnosti Source: (Environmental Mercury Contamination: Hartung & Dinman, Ann Arbor Science Publishers Inc., 1972) Ataxie Poruchy chůze Poruchy řeči Poruchy sluchu4- 5? Zúžení zorného pole -100?100 Poruchy žvýkání a polykání Nevědomé pohyby (tiky) Nadměrné slinění Hlasitý smích Foto: W. Eugene Smith Minamata (1952)

25 25 Toxicita Hg - přehled

26 26 Rtuť Zásady při zacházení •pro úklid kovové Hg nepoužívat vysavač •větrat •pozor na poškození zlatých šperků •použití Zn prášku, následně 5-10 % H 2 SO 4 Antidota •BAL - koncentruje Hg v mozkové tkáni •D - penicilamin - alergie •EDTA - odstraňuje Hg pouze z krve a povrchu buněk •DMSA - odstraňuje Hg z mozku, jater a ledvin


Stáhnout ppt "1 Oxidativní stres. 2 Volné radikály Částice s nepárovým elektronem •superoxidový anion O 2 -2s2p ¨ ¨.O—O ¨¨.... Vznik radikálů •homolytické štěpení vazby."

Podobné prezentace


Reklamy Google