Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Praktické aspekty analýzy dat v klinickém výzkumu1 PRAKTICKÉ ASPEKTY ANALÝZY DAT V KLINICKÉM VÝZKUMU Ladislav Pecen IMFORM GmbH International Clinical.

Podobné prezentace


Prezentace na téma: "Praktické aspekty analýzy dat v klinickém výzkumu1 PRAKTICKÉ ASPEKTY ANALÝZY DAT V KLINICKÉM VÝZKUMU Ladislav Pecen IMFORM GmbH International Clinical."— Transkript prezentace:

1 Praktické aspekty analýzy dat v klinickém výzkumu1 PRAKTICKÉ ASPEKTY ANALÝZY DAT V KLINICKÉM VÝZKUMU Ladislav Pecen IMFORM GmbH International Clinical Research

2 Praktické aspekty analýzy dat v klinickém výzkumu2  Informační zdroje (literatura a internet)  Základní terminologie  Úloha statistika v klinickém výzkumu  Protokol klinické studie – Design – Optimalizace počtu SH – Randomizace  Monitoring průběhu klinické studie – Data management – Statistický monitoring – Interim analýza  Souhrnná zpráva o klinické studie – Statistická analýza dat – Interpretace a publikace výsledků SYLABUS

3 Praktické aspekty analýzy dat v klinickém výzkumu3 Informační zdroje PRAKTICKÉ ASPEKTY ANALÝZY DAT V KLINICKÉM VÝZKUMU aneb JAK KOMUNIKOVAT SE STATISTIKEM

4 Praktické aspekty analýzy dat v klinickém výzkumu4 Informační zdroje: Literatura Clinical Trials: A Methodologic Perspective. Piantadosi S. ISBN Clinical Trials: A Practical Approach. Pocock SJ. ISBN Clinical Trials: Design, Conduct, and Analysis. Meinert CL. ISBN Clinical Trials in Oncology. Green S, Benedetti J, Crowley J. ISBN Design and Analysis of clinical Trials: Concepts and Methodologies. Chow SCh, Liu J. ISBN X Guide to clinical Trials. Spilker B. ISBN Design klinické studie Analýza dat v klinické studii Optimalizace počtu subjektů Data management Analysing survival Data from Clinical Trials and Observational Studies. Marubini E, Valsecchi MG. ISBN Biostatistics in Clinical Trials. Redmond C, Colton T. ISBN Statistical Methods for Clinical Trials. Norleans MX. ISBN Handbook of Sample Size Guidelines for Clinical Trials. Shuster JJ. ISBN How Many Subjects? Statistical Power Analysis in Research. Kraemer HCh, Thiemann S. ISBN Sample Size Tables for Clinical Studies. Machin D, Campbell M, Fayers P, Pinol A. ISBN Management of Data in Clinical Trials. McFadden E. ISBN X

5 Praktické aspekty analýzy dat v klinickém výzkumu5 Informační zdroje: Legislativa a doporučení ČR Z. č. 79/1997 Sb., o léčivech a o změnách některých souvisejících předpisů, ve znění zák.č. 149/2000 Sb., 153/2000 Sb. a 258/2000 Sb. Vyhláška č. 472/2000 Sb., Ministerstva zdravotnictví a ministerstva zemědělství (ČR), kterou se stanoví správná klinická praxe a bližší podmínky klinického hodnocení léčiv Pokyny Státního ústavu pro kontrolu léčiv (ČR) pro provádění klinického hodnocení léčiv: KLH-8 Protokol klinického hodnocení a dodatek(ky) k protokolu (1998) KLH-10 Vymezení základních pojmů a zásady správné klinické praxe (1998) KLH-19 Podklady potřebné pro povolení klinického hodnocení léčiva (1998) KLH-14 Klinické hodnocení IV.fáze - vymezení a podklady potřebné pro ohlášení (1998) KLH-15 Průběžná zpráva o klinickém hodnocení léčiva (1998) KLH-18 Souhrnná zpráva o klinickém hodnocení (2000)[KLH 4-18] Mezinárodní ICH guidelines: E3: Structure and Content of Clinical study Reports E6: Good Clinical Practice E8: General Considerations for Clinical Trials E9: Statistical Principles for Clinical Trials E10: Choice of Control Groups in clinical Trials Direktiva 20/2001

6 Praktické aspekty analýzy dat v klinickém výzkumu6 Informační zdroje: Internet Státní ústav pro kontrolu léčiv ICH guidelines EORTC EMEA FDA NIH

7 Praktické aspekty analýzy dat v klinickém výzkumu7 Základní terminologie PRAKTICKÉ ASPEKTY ANALÝZY DAT V KLINICKÉM VÝZKUMU aneb JAK KOMUNIKOVAT SE STATISTIKEM

8 Praktické aspekty analýzy dat v klinickém výzkumu8 ZÁKLADNÍ TERMINOLOGIE 1a Klinické hodnocení léčiv (KHL) Zák.č. 79/1997 Sb.

9 Praktické aspekty analýzy dat v klinickém výzkumu9 ZÁKLADNÍ TERMINOLOGIE 1b Klinické hodnocení léčiv (KHL) SÚKL: Žádost o povolení/Ohlášení KHL – KLH-7 „….. Žádost o povolení klinického hodnocení se podává na každé předregistrační klinické hodnocení léčiva a na každé poregistrační klinické hodnocení, ve kterém není léčivý přípravek použit v souladu s rozhodnutím o registraci (tj. klinická hodnocení fází I - III a studie bioekvivalence); v případě klinického hodnocení přípravků registrovaných v ČR, při kterém jsou tyto přípravky použity v souladu s rozhodnutím o registraci, tj. v souladu se schváleným souhrnem údajů o přípravku, se klinické hodnocení ohlašuje…..“

10 Praktické aspekty analýzy dat v klinickém výzkumu10 ZÁKLADNÍ TERMINOLOGIE 2 Randomizace Metodika a proces náhodného (pseudonáhodného) rozdělování subjektů hodnocení do dvou nebo více léčebných skupin.

11 Praktické aspekty analýzy dat v klinickém výzkumu11 ZÁKLADNÍ TERMINOLOGIE 3 Kontrolovaná klinická studie (controlled clinical trial) Klinické hodnocení se dvěmi nebo více léčebnými skupinami, kdy účinnost a bezpečnost hodnoceného přípravku je srovnávána s kontrolní skupinou. Kontrolní skupinu mohou tvořit subjekty s placebem nebo nejlepší známou či standardní terapií. Primární a sekundární endpointy Primární endpoint (cíl) je ideálně jedna proměnná účinnosti nebo bezpečnosti hodnoceného přípravku, na jejím základě je výsledek klinické studie jednoznačně hodnocen jako pozitivní nebo negativní (primární hypotéza). Sekundární endpoint(y) (cíle) jsou hodnocené parametry přispívající k interpretaci výsledků klinické studie a jejich zobecnění pro klinickou praxi (sekundární hypotéza).

12 Praktické aspekty analýzy dat v klinickém výzkumu12 ZÁKLADNÍ TERMINOLOGIE 4 Interim analýza Interim analýza (IA) je jednorázové nebo opakované statistické testování primární hypotézy před protokolárně plánovaným ukončením klinické studie. Cílem IA je zvážit možnost ukončení klinické studie v případě že další pokračování již nepřinese novou informaci. O'Brien-Flemming interim monitoring boundaries for the primary endpoint are based on predetermined number of planned interim analysis with overall type error of  =0.05.

13 Praktické aspekty analýzy dat v klinickém výzkumu13 ZÁKLADNÍ TERMINOLOGIE 5 ITT a PP analýza klinické studie Intention-to-treat (ITT) analytický přístup vychází z hodnocení dat všech SH randomizovaných do léčebných skupin bez ohledu na to zda - splnily vstupní kriteria klinické studie - užívaly přípravek přidělený randomizačním kódem - dodržely protokol klinické studie - předčasně ukončily účast v klinické studie Per-protocol (PP) analýza vychází pouze z dat SH u kterých byl v průběhu celé klinické studie dodržen protokol. Alternativy: TR – „treatment received“ přístup AO – „adherers only“ přístup

14 Praktické aspekty analýzy dat v klinickém výzkumu14 ZÁKLADNÍ TERMINOLOGIE 6 Meta-analýza klinické studie Meta-analýza klinické studie je technologie zobecnění výsledků několika nezávisle provedených klinických studií. Tato technologie je založena na definování vstupních a vylučujících kriterií pro jednotlivé klinické studie a na aplikaci speciálních statistických technik. Základem meta-analýz je hodnocení heterogenity výsledků jednotlivých klinických studií. V případě průkazu výrazné heterogenity je tato interpretována, v případě průkazu homogenity jsou výsledky zobecňovány. Cílem meta- analýz je přinést ucelenou a klinicky relevantní informaci na základě výsledků jednotlivých klinických studií, která mohou mít nejednotné závěry. Vybrané problémy: - „publication bias“ („funnel shape“) - vícenásobné publikace výsledků z jedné populace SH - nejednotnost hodnocení léčebné odpovědi a AE

15 Praktické aspekty analýzy dat v klinickém výzkumu15 ZÁKLADNÍ TERMINOLOGIE 7 „Decision analysis“ v klinické studii Primárním cílem tohoto typu analýz je vytvořit algoritmus (rozhodovací strom) pro individuální optimalizaci léčby jednotlivých pacientů. Ekonomické analýzy v klinické studii Základní typy ekonomických analýz v klinické studii jsou: „Cost-minimization“ analýzy (CMA) „Cost-effectiveness“ analýzy (CEA) „Cost-utility“ analýzy (CUA) „Cost-benefit“ analýzy (CBA) Primárním cílem analýz je hodnocení a srovnávání efektivity jednotlivých terapeutických režimů jako poměru jejich nákladů a účinnosti (+bezpečnosti).

16 Praktické aspekty analýzy dat v klinickém výzkumu16 Úloha statistika(y) v klinickém výzkumu PRAKTICKÉ ASPEKTY ANALÝZY DAT V KLINICKÉM VÝZKUMU aneb JAK KOMUNIKOVAT SE STATISTIKEM

17 Praktické aspekty analýzy dat v klinickém výzkumu17 • Interpretace publikovaných výsledků klinického výzkumu • Design a optimalizace klinického výzkumu • Vymezení experimentální hypotézy, definování cílů klinického výzkumu • Výpočet minimálních rozsahů výběrů • Průběžný statistický monitoring, interim analýzy, kontrola kvality dat • Nastavení a/nebo zajištění managementu dat • Souhrnná zpráva o klinickém výzkumu, interpretace závěrů • Analýza možných vlivů zkreslení Úloha statistika(y) v klinickém výzkumu 1

18 Praktické aspekty analýzy dat v klinickém výzkumu18 Úloha statistiky je určována cílem (typem) klinické studie A. Preklinické testování •Animální studie •Pilotní studie a experimenty (in vitro a in vivo) •Epidemiologické a jiné komplexní analýzy B. Klinické hodnocení •Fáze I-IV • Klinické hodnocení zaměřené na:  Léčbu  Prevenci  Screening a včasný záchyt  Diagnostiku  Genetiku  Kvalitu života (QoL) Úloha statistika(y) v klinickém výzkumu 2

19 Praktické aspekty analýzy dat v klinickém výzkumu19 Statistické aspekty protokolu klinické studie PRAKTICKÉ ASPEKTY ANALÝZY DAT V KLINICKÝCH STUDIÍCH aneb JAK KOMUNIKOVAT SE STATISTIKEM

20 Praktické aspekty analýzy dat v klinickém výzkumu20 • Základní informace • Cíle a význam klinické studie • Design studie • Výběr a vyřazování subjektů hodnocení • Léčba subjektů hodnocení • Hodnocení účinnosti • Hodnocení bezpečnosti • Statistika • QC/QA • Etické aspekty • Data management • Publikace výsledků • Přílohy Obsah protokolu klinického výzkumu Obsah protokolu klinické studie je dán Vyhláškou č. 472/2000 Sb. a Pokynem SÚKL KLH-8

21 Praktické aspekty analýzy dat v klinickém výzkumu21 • Metoda randomizace a stratifikace SH • Optimalizace počtu SH • Popis všech použitých statistických metod a jejich časový plán • Hladina významnosti statistických testů • Velikost klinicky signifikantního rozdílu • Předpokládaná rychlost náběru SH • Pravidla pro předčasné ukončení KH • Primární endpoint KH • Primární a sekundární hypotézy KH • Plán statistických analýz Obsah protokolu klinického výzkumu – statistická část

22 Praktické aspekty analýzy dat v klinickém výzkumu22 Design KH PRAKTICKÉ ASPEKTY ANALÝZY DAT V KHL aneb JAK KOMUNIKOVAT SE STATISTIKEM

23 Praktické aspekty analýzy dat v klinickém výzkumu23 ZÁKLADNÍ PŘEDPOKLADY VHODNĚ ZVOLENÉHO DESIGNU KH:  Jasná definice primárních cílů KH  Odlišení primárních a sekundárních cílů  Vhodně zvolené parametry účinnosti a bezpečnosti  Typ dat předurčuje výběr statistických testů a ovlivňuje jejich sílu (průkaznost)  Optimalizace počtu SH (rozsah KH)  Vhodně zvolený kompromis mezi náklady, sílou statistických testů a externí validitou KH  Reprezentativnost skupiny subjektů hodnocení  Vhodná definice vstupních kriterií KH  Efektivní randomizační procedura  Zajištění srovnatelnosti ramen studie  Splnění podmínek validní aplikace statistických testů Úvod do designu klinického výzkumu

24 Praktické aspekty analýzy dat v klinickém výzkumu24 Klasifikace KH z hlediska farmaceutického vývoje léčivých přípravků  Studie “FÁZE I” (“dose finding” studie)  Studie “FÁZE II” (“safety and efficacy” studie)  Studie “FÁZE III” (“comparative treatment efficacy” studie)  Studie “FÁZE IV” (“expanding safety” + marketing studie) Základní klasifikace klinického výzkumu 1

25 Praktické aspekty analýzy dat v klinickém výzkumu25 Klinické hodnocení „FÁZE 1“  Cíl  Stanovení základních humánních farmakokinetických parametrů přípravku  Stanovení maximální tolerovatelné dávky MTD (cytostatika apod.)  Sledování NÚ (AEs)  Dose finding study  Subjekty hodnocení   Většinou zdraví dobrovolníci  Nikdy ne vulnerabilní („zranitelné“) osoby  Design  Ideální uspořádání experimentu vede k odhadu základních parametrů křivky “dose – response”  Z etických důvodů využívány adaptivní designy: následující dávka je stanovena na základě odpovědi subjektu hodnocení na dávku předchozí  První dávka je stanovena na základě preklinického hodnocení přípravku (animální testy) Základní klasifikace klinického výzkumu 2

26 Praktické aspekty analýzy dat v klinickém výzkumu26 3 SH, iniciální dávka NÚ nepozorovány Klinické hodnocení „FÁZE 1“ – příklad uspořádání experimentu 1 Základní klasifikace klinického výzkumu 3 Další 3 SH vyšší dávka ne ano Další 3 SH iniciální dávka Ukončení KH Další 3 SH vyšší dávka NÚ nanejvýš u 1 SH ne ano

27 Praktické aspekty analýzy dat v klinickém výzkumu27 Studie „ FÁZE 1“ - design experimentu 2 1 SH, iniciální dávka NÚ nepozorovány Ukončení KH Další SH, snížená dávka ano ne Klinické hodnocení „FÁZE 1“ – příklad uspořádání experimentu 2 Základní klasifikace klinického výzkumu 4 NÚ nepozorovány u 2 SH NÚ pozorovány u 2 SH Další SH, vyšší dávka ne ano Další SH, iniciální dávka Další SH, snížená dávka ano ne

28 Praktické aspekty analýzy dat v klinickém výzkumu28 Studie „ FÁZE 1“ - design experimentu 3 3 SH, iniciální dávka NÚ pozorovány u více než 1 SH Další 3 SH, nižší dávka NÚ pozorovány u 1 SH Opakování hodnocení pro všechny dávky ne ano Další 3 SH, vyšší dávka Další 3 SH stejná dávka ano ne Klinické hodnocení „FÁZE 1“ – příklad uspořádání experimentu 3 Základní klasifikace klinického výzkumu 5

29 Praktické aspekty analýzy dat v klinickém výzkumu29 Studie „ FÁZE 2“  Cíl:  Ověření účinnosti testovaného přípravku  Hodnocení tolerance nebo bezpečnosti  Opodstatnění testování přípravku v rozsáhlejších KH  Subjekty hodnocení:  20 – 2000 (vyšší počet např. u kombinací více účinných látek)  počet hodnocených subjektů  fixní  nábor po skupinách  sekvenční design (průběžné hodnocení odpovědi každého SH)  Design:  Obvykle randomizace (ne pokud je eticky nevhodná - např. onkologie)  Dvou vs.jednoramenná KH (více dávek víceramenná)  Účinek a toxicita srovnávány se standardně používanou terapií nebo placebem Klinické hodnocení „FÁZE 2“ Základní klasifikace klinického výzkumu 6

30 Praktické aspekty analýzy dat v klinickém výzkumu30 Studie „ FÁZE 3“  Cíl:  Srovnání účinnosti a bezpečnosti testovaného přípravku se standardem (aktivní kontrolou) nebo placebem  Vytvoření podkladů pro povolení k užívání  “Cost – effectivness” analýzy  Design:  Paralelní  „Cross – over“  Faktoriální  Randomizace  Terminologie:  Faktor (nezávislá proměnná) - kontrolní parametr (přípravek, dávka,...)  Terapeutický režim (rameno studie) – testovaný přípravek, placebo, aktivní kontrola,...  Úroveň faktoru  kvalitativní (typ přípravku)  kvantitativní (dávka přípravku) Klinické hodnocení „FÁZE 3“ Základní klasifikace klinického výzkumu 7

31 Praktické aspekty analýzy dat v klinickém výzkumu31 Základní klasifikace klinického výzkumu 8 Paralelní design Vstup RANDOMIZACERANDOMIZACE Rameno 1 Rameno 2 Rameno n Tento typ uspořádání je charakteristický pro KH fáze III kde je srovnávána účinnost a bezpečnost dvou nebo více terapeutických postupů. Základním prvkem designu je randomizace SH do jednotlivých léčebných skupin, v průběhu celého KH je zachováno jedinečné přiřazení SH do léčebných skupin.

32 Praktické aspekty analýzy dat v klinickém výzkumu32 Základní klasifikace klinického výzkumu 9 Cross-over design KH Tento typ uspořádání je nejčastěji používaný v KH kde předpokládáme velkou interindividuální variabilitu v účinnosti a bezpečnosti hodnocených léčivých přípravků. Základem je časově oddělená aplikace všech srovnávaných přípravků všem SH. Vstup RANDOMIZACERANDOMIZACE Sekvence 1 Sekvence 2 WASHOUTWASHOUT Lék Placebo Lék Placebo Perioda 1 2

33 Praktické aspekty analýzy dat v klinickém výzkumu33 Příklad A,B,C,D.....chemoterapeutika 1,2, dávka chemoterapeutika Klinické hodnocení „FÁZE 3“ – Faktoriální paralelní design „3 m “ Základní klasifikace klinického výzkumu 10

34 Praktické aspekty analýzy dat v klinickém výzkumu34 Studie „ FÁZE 4“  Cíl:  Potvrzení vlastností hodnoceného přípravku za „reálných“ podmínek  Detailní analýza nežádoucích účinků  Hodnocení kvality života  Úpravy dávkovacího režimu přípravku  „Cost-effectiveness“ studie  Design (terminologie níže by správně měla být použita jen u studií bez intervence, tj. bez léčby, občas se používá i ve smyslu case = „nově léčený“):  Deskriptivní studie (analýza běžných informačních databází o pacientech)  „Cross - sectional“ studie (analýza voleného strukturovaného vzorku pacientů)  „Case - control“ studie (retrospektivní studie založené na párové volbě kontrolní skupiny)  Kohortní studie (retrospektivní nebo prospektivní srovnání kohorty s kontrolní skupinou) Klinické hodnocení „FÁZE 4“ Základní klasifikace klinického výzkumu 11

35 Praktické aspekty analýzy dat v klinickém výzkumu35 Optimalizace velikosti vzorku v KH PRAKTICKÉ ASPEKTY ANALÝZY DAT V KHL aneb JAK KOMUNIKOVAT SE STATISTIKEM

36 Praktické aspekty analýzy dat v klinickém výzkumu36  Proč je důležité optimalizovat prospektivně velikost vzorku?  Riziko neplánovaného počtu subjektů hodnocení Optimalizace velikosti vzorku v klinickém výzkumu 1  Etické aspekty  Ekonomické aspekty  Požadavek legislativních autorit (SÚKL, FDA)  Malý vzorek – ztráta času, nemožnost prokázat rozdíl mezi srovnávanými rameny  Velký vzorek – ztráta času a prostředků, průkaz klinicky nevýznamného rozdílu mezi srovnávanými rameny

37 Praktické aspekty analýzy dat v klinickém výzkumu37 Co ovlivňuje velikost vzorku v klinických studiích  Primární hypotéza (jednostranná, oboustranná, …)  Typ dat (binární, kategoriální, spojitá, …)  Statistický test pro primární hypotézu (parametrický, neparametrický,..)  Podíl SH zařazených do konečného hodnocení  Síla statistického testu (nastavení chyby II druhu)  Hladina významnosti  (nastavení chyby I druhu)  Velikost klinicky signifikantního rozdílu  Poměr zastoupení SH v jednotlivých ramenech  Ostatní specifické dle typu dat (např. medián přežití, rozptyl hodnot aj.) Optimalizace velikosti vzorku v klinickém výzkumu 2

38 Praktické aspekty analýzy dat v klinickém výzkumu38  Binární (ano/ne) Chi-square test, Fisher exact test  Kategoriální(0-10/11-20/21-30) Contingency tables, rank tests  Ordinální(stadium) Contingency tables  Spojitá(hladina markeru, přežití) T-testy, neparametrické testy, log-rank test Typy dat v klinickém hodnocení a základní typy statistických testů Optimalizace velikosti vzorku v klinickém výzkumu 3

39 Praktické aspekty analýzy dat v klinickém výzkumu39 Nulová hypotéza: Podíl SH s relapsem onemocnění do 12 měsíců je shodný v obou ramenech KH H 0 : p 1 = p 2, d = p 1 - p 2 = 0 Alternativní hypotéza: Podíl SH s relapsem onemocnění do 12 měsíců je různý v obou ramenech KH H 0 : p 1 ≠ p 2,, d = p 1 - p 2 > 0 Formulace primární hypotézy – základ pro správnou optimalizaci velikosti vzorku Optimalizace velikosti vzorku v klinickém výzkumu 4 Hodnota významnosti statistického testu „P“ říká, jaká je pravděpodobnost, že d=0 v celé populaci. Pokud je tato pravděpodobnost < 5%, zamítáme nulovou hypotézu a přijímáme hypotézu alternativní.

40 Praktické aspekty analýzy dat v klinickém výzkumu40 A. Parametry primární • Prospektivně využité pro plánování KH • Vlastnosti známy předem (pilotní studie) • Relevantní k cílům KH • Nejlépe pouze jeden • Neměnné, ani po odslepení KH B. Parametry sekundární • Podpůrný význam, relevantní k primárnímu cíli KH • Jasně vymezená pozice a význam při interpretaci výsledků KH • Není předmětem přesného plánování velikosti vzorku Optimalizace hodnocení je závislá na sledovaných parametrech Optimalizace velikosti vzorku v klinickém výzkumu 5

41 Praktické aspekty analýzy dat v klinickém výzkumu41 Typy hypotéz • Superiorita (experimentální větev je lepší než kontrolní - standardní) • Inferiorita (experimentální větev není horší než kontrolní) • Ekvivalence (experimentální větev je stejná jako kontrolní) • Dose response • Jednostranné hypotézy (X 1 < X 2 ) • Oboustranné hypotézy (X 1 = X 2 ) • Pracovní hypotézy (X 1 = X 2 + k) Optimalizace hodnocení je závislá na typu stanovených hypotéz Optimalizace velikosti vzorku v klinickém výzkumu 6

42 Praktické aspekty analýzy dat v klinickém výzkumu42  Chyba I. druhu je interpretována jako pravděpodobnost zamítnutí nulové hypotézy v případě, že tato je pravdivá  Chyba falešně-pozitivního výsledku  Nejčastěji je  stanoveno na hodnotu 5%  P < 0,05………zamítáme nulovou hypotézu studie  P >= 0,05………potvrzujeme nulovou hypotézu Chyba I. druhu (  ) – význam při optimalizaci velikosti vzorku Optimalizace velikosti vzorku v klinickém výzkumu 7 Negativní výsledek studie (P>0,05) je třeba vždy interpretovat v kontextu nastavené síly statistického testu a klinicky signifikantního rozdílu

43 Praktické aspekty analýzy dat v klinickém výzkumu43  Chyba II. druhu je pravděpodobnost nezamítnutí nulové hypotézy v případě, že tato není pravdivá  Chyba falešně-negativního výsledku  Nejčastěji je  stanoveno na hodnotu 10-20%  Síla statistického testu: 1-  Chyba II. druhu (  ) – význam při optimalizaci velikosti vzorku Optimalizace velikosti vzorku v klinickém výzkumu 8 Síla statistického testu je pravděpodobnost průkazu rozdílu tam, kde ve skutečnosti existuje.

44 Praktické aspekty analýzy dat v klinickém výzkumu44 Rameno P (placebo): Pokles bolesti u 30% SH Rameno E (akupunktura): Pokles bolesti u 40% SH  = 0,05  = 0,20 …… síla testu (1-  ) …… 0,80 p 1 = 0,30 p 2 = 0,40 N = 376 SH v jednom rameni KH Příklad optimalizace velikosti vzorku: Chyba I. a II. druhu, klinicky signifikantní rozdíl Optimalizace velikosti vzorku v klinickém výzkumu 9 Zvýšení podílu SH s poklesem symptomů o 10% je považováno za klinicky signifikantní

45 Praktické aspekty analýzy dat v klinickém výzkumu45  Analýza prostřednictvím chi-square testu nebo Fisherova exaktního testu Л…… (л 1 + φл 2 )/(1+ φ) m = {z 1-  √ [(1+φ)л(1- л)] + z 1-  δ √ [φ л 1 (1- л 1 )+л 2 (1- л 2 )]} 2 φδ 2 φ……. allocation ratio δ ……. Л 2 -л 1 m ……. Počet SH potřebných do jednoho ramene KH Odhad velikosti vzorku pro dvě nezávislé skupiny SH: binární data Optimalizace velikosti vzorku v klinickém výzkumu 10

46 Praktické aspekty analýzy dat v klinickém výzkumu46  Analýza prostřednictvím chi-square testu N = {z 1-  /2 √[л 1 (1- л 1 )] + z 1-  √[л 2 (1- л 2 )]} 2 δ2δ2 δ ……. Л 2 -л 1 Vztah je využíván při optimalizaci velikosti vzorku pro one-sample binomický test Odhad velikosti vzorku pro srovnání očekávaného podílu s „historickou“ kontrolou Optimalizace velikosti vzorku v klinickém výzkumu 11

47 Praktické aspekty analýzy dat v klinickém výzkumu47  Analýza prostřednictvím nepárového t-testu nebo Mann-Whitney U testu m = 2(z 1-   z 1-    Δ2Δ2 Δ…… (  2 -  1 )/σ z 2 1-  4 + m ……. Počet SH potřebných do jednoho ramene KH Odhad velikosti vzorku pro dvě nezávislé skupiny SH: spojitá data Optimalizace velikosti vzorku v klinickém výzkumu 12

48 Praktické aspekty analýzy dat v klinickém výzkumu48  Analýza prostřednictvím one-sample t-testu  Vzorec možno použít i k výpočtu velikosti vzorku pro párový t-test N = (z 1-  /2 + z 1-  ) 2 Δ2Δ2 Δ…… (m 2 - m 1 )/σ z 2 1-  /2 2 + N ……. Počet SH potřebných do KH Odhad velikosti vzorku pro srovnání průměru s očekávaným průměrem Optimalizace velikosti vzorku v klinickém výzkumu 13

49 Praktické aspekty analýzy dat v klinickém výzkumu49 Nabídka software pro odhad velikosti vzorku pro KH: Optimalizace velikosti vzorku v klinickém výzkumu 14 Standardní statistické SW: SAS (Statistical Analysis Software, from 1960) Statistica Speciální SW (freeware): Optimal Design PS: Power and Sample Size Java applets for power and sample size

50 Praktické aspekty analýzy dat v klinickém výzkumu50 Randomizace v KH PRAKTICKÉ ASPEKTY ANALÝZY DAT V KHL aneb JAK KOMUNIKOVAT SE STATISTIKEM

51 Praktické aspekty analýzy dat v klinickém výzkumu51 • Zamezit subjektivnímu a selektivnímu rozdělování SH do léčebných skupin • Zamezit „bias“ (systematická chyba) • Splnit základní předpoklad validního použití statistických testů (náhodný výběr z populace) • Zabezpečit požadovaný poměr počtu SH v léčebných skupinách • Možnost kontroly rovnoměrné distribuce prognostických faktorů v léčebných skupinách Cíle a smysl randomizační procedury Randomizace v klinickém výzkumu 1

52 Praktické aspekty analýzy dat v klinickém výzkumu52  Randomizace nezaručuje externí validitu KH danou především vstupními kriterii  Randomizace nezaručuje rovnoměrnou distribuci všech prognostických faktorů v léčebných skupinách  Randomizace je pouze jedna z řady metod využívaných k minimalizaci rizika dezinterpretace výsledků KH  Výběr vhodné randomizační procedury je limitován a předurčen designem KH Limitace randomizačních procedur Randomizace v klinickém výzkumu 2

53 Praktické aspekty analýzy dat v klinickém výzkumu53  Méně vhodné :  Kompletní randomizace Základní klasifikace randomizačních technik Randomizace v klinickém výzkumu 3  Nepřípustné: Randomizace SH na základě:  Pořadového čísla vstupu do KH  Iniciál SH  Data narození  Data vstupu do KH  Doporučené:  Permutační bloková randomizace  Stratifikovaná permutační bloková randomizace  Adaptivní randomizace  Minimalizace  Metoda “Play the winner”  Metoda “falešné mince” nebo “osudí”

54 Praktické aspekty analýzy dat v klinickém výzkumu54  Výhody  Jednoduchá a dostupná metoda Kompletní randomizace 1 (Blackwell and Hoges 1967, Lachin 1988) Randomizace v klinickém výzkumu 4  Předpoklady  Nezávislost randomizace každého SH na ostatních a na dosavadním průběhu KH  Pravděpodobnost randomizace SH do léčebných skupin je stejná  Nevýhody  Možnost nevyváženého počtu SH v léčebných skupinách po ukončení náběru do KH nebo při interim analýze  Negativní vliv na sílu statistických testů  Absence kontroly distribuce prognostických faktorů v léčebných skupinách  Využitelná jen v případě jednoduše designovaných KH

55 Praktické aspekty analýzy dat v klinickém výzkumu55 Princip: Př.: KH se dvěmi rameny: A,B; N = 100 SH: SH RANDOMIZACERANDOMIZACE P = 0,5 Rameno A Rameno B Kompletní randomizace 2 (Blackwell and Hoges 1967, Lachin 1988) Randomizace v klinickém výzkumu 5

56 Praktické aspekty analýzy dat v klinickém výzkumu56 N = 100 SH P (A) = 0,5... pravděpodobnost randomizace SH do ramene A P (B) = 0,5.. pravděpodobnost randomizace SH do ramene B P (r) pravděpodobnost ekvivalentního počtu SH v obou ramenech studie Závěr: Při použití kompletní randomizace je pravděpodobnost shodného počtu SH ve dvou léčebných skupinách se 100 SH celkem pouze 8%. Kompletní randomizace 3a – riziko nevyváženého počtu SH v léčebných skupinách Randomizace v klinickém výzkumu 6

57 Praktické aspekty analýzy dat v klinickém výzkumu57 Aplikace binomického rozložení umožňuje odhad intervalu spolehlivosti pro očekávaný podíl SH v ramenech studie. N = 100 SH E (NA)... očekávaný počet SH v rameni A E (NB)... očekávaný počet SH v rameni B E (NA) = E (NB) = N (p) = 50 Závěr: V KH se 100 SH je při použití kompletní randomizace 5% šance, že v jednom rameni bude více než 60 SH. Kompletní randomizace 3b – riziko nevyváženého počtu SH v léčebných skupinách Randomizace v klinickém výzkumu 7

58 Praktické aspekty analýzy dat v klinickém výzkumu58 Příklad nevyváženého počtu SH v multicentrickém KH (Chaow and Liu 1998) Př.: Multicentrické KH, 4 centra (1-4), 3 ramena (A,B,C), N = 96 SH Randomizace provedená separátně pro každé centrum generátorem náhodných čísel Závěr: V multicentrických KH s limitovaným počtem SH roste riziko nerovnoměrné distribuce počtu SH v léčebných skupinách v rámci jednotlivých center. Kompletní randomizace 3c – riziko nevyváženého počtu SH v léčebných skupinách Randomizace v klinickém výzkumu 8

59 Praktické aspekty analýzy dat v klinickém výzkumu59  Výhody:  Zajištění ekvivalentního počtu SH v léčebných skupinách v průběhu KH i po jeho ukončení  Možnost zpracování interim analýz Permutační bloková randomizace 1 (Matts and Lachin 1988) Randomizace v klinickém výzkumu 9  Nevýhody:  Realizace podmíněna softwarovou podporou  Nemožnost kontroly distribuce prognostických faktorů v léčebných skupinách  Prospektivní randomizační plán umožňuje odkrytí mechanismu zkoušejícími lékaři

60 Praktické aspekty analýzy dat v klinickém výzkumu60 Princip metody: Př.: KH se dvěmi rameny: A,B N = 80 SH 1) Volba velikosti bloku: B = 4 2) Permutace: Celkem 6 možností bloku: 3) Sestavení randomizačního plánu jako sekvence 20 náhodně po sobě jdoucích bloků Permutační bloková randomizace 2 (Matts and Lachin 1988) Randomizace v klinickém výzkumu 10

61 Praktické aspekty analýzy dat v klinickém výzkumu61  Velikost bloku:  Bloky o stejné velikosti (při malé velikosti bloku zvýšené riziko odhalení mechanismu randomizace zkoušejícími lékaři)  Bloky různé velikosti (B = 4, B = 6, B = 20,...)  Minimální velikost bloku: t... počet ramen KH r i... Poměrový kód počtů SH v rameni i B... velikost bloku S rostoucí velikostí bloku roste riziko nastání neekvivalentního počtu SH v ramenech klinického hodnocení Permutační bloková randomizace 3 (Matts and Lachin 1988) Randomizace v klinickém výzkumu 11

62 Praktické aspekty analýzy dat v klinickém výzkumu62  Příklad výpočtu minimální velikosti bloku:  Př.: KH se třemi rameny (A,B,C), Požadovaný poměr počtu SH: Minimální velikost bloku: B = = 5 Permutační bloková randomizace 4 (Matts and Lachin 1988) Randomizace v klinickém výzkumu 12

63 Praktické aspekty analýzy dat v klinickém výzkumu63  Výhody:  Všechny výhody klasické blokové permutační randomizace  Zajištění rovnoměrné distribuce vybraných prognostických faktorů v léčebných skupinách  Pozitivní vliv na sílu statistických testů Stratifikovaná permutační bloková randomizace 1 (Palta 1985) Randomizace v klinickém výzkumu 13  Nevýhody:  Realizace podmíněna softwarovou podporou  Prospektivní randomizační plán  Limitovaný počet stratifikačních kriterií (prognostických faktorů)

64 Praktické aspekty analýzy dat v klinickém výzkumu64  Princip: Př.: KH: N = 80 SH, 2 ramena (A,B), blok o velikosti B = 4 1) Volba stratifikačních kriterií: • pohlaví:muž x žena • věk:≤50 x >50 2) Vytvoření čtyř podskupin SH na základě všech možných kombinací prognostických faktorů 3) Bloková randomizace v rámci podskupin: Stratifikovaná permutační bloková randomizace 2 (Palta 1985) Randomizace v klinickém výzkumu 14

65 Praktické aspekty analýzy dat v klinickém výzkumu65  Volba stratifikačních parametrů:  Stratifikační faktor musí být parametr zjistitelný před randomizací SH  Maximální efektivity randomizace je dosaženo při volbě 2-3 stratifikačních parametrů (dle rozsahu studie), je možná definice prognostického indexu  Stratifikační parametry musejí být nestochastické proměnné  Stratifikací nelze kontrolovat všechny prognostické faktory, tento problém je předmětem post-randomizačních vícerozměrných statistických analýz  Efektivita metody je snížena pokud neexistuje přímý vztah mezi hodnotou stratifikačního kriteria a účinností nebo bezpečností léčby  Při multicentrických studiích je “centrum” vhodným stratifikačním kriteriem Stratifikovaná permutační bloková randomizace 3 (Palta 1985) Randomizace v klinickém výzkumu 15

66 Praktické aspekty analýzy dat v klinickém výzkumu66  Výhody  Zajištění rovnoměrné distribuce vybraných prognostických faktorů v léčebných skupinách  Zamezení odkrytí randomizačního schématu zkoušejícími lékaři  Etické aspekty  Možnost regulace počtu SH v léčebných skupinách v průběhu KH Adaptivní randomizační techniky Randomizace v klinickém výzkumu 16  Základní typy  Minimalizace  Metoda “play the winner”  Metoda “osudí”  Nevýhody  Průběžná účast randomizačního centra ve studii  Realizace vyžaduje softwarovou podporu

67 Praktické aspekty analýzy dat v klinickém výzkumu67  Princip: Každý SH je randomizován do léčebné skupiny na základě rozložení prognostických faktorů z dosavadního průběhu KH  Př.: KH se sledovanými třemi prognostickými faktory. Dosavadní průběh KH: Další SH: Věk = 68 let; Klinický parametr 1 = 7,4; Stadium = 3 Počet SH se stejnou kombinací prognostických faktorů: Placebo rameno: = 123 Lék: = 125 SH bude s pravděpodobností P > 0,5 (3/4 nebo 2/3) randomizován do ramene s placebem. Adaptivní randomizace: Minimalizace (Polock and Simon 1975; Begg and Iglewicz 1980) Randomizace v klinickém výzkumu 17

68 Praktické aspekty analýzy dat v klinickém výzkumu68  Princip: Každý další SH nebo je randomizován s pravděpodobností P > 0,5 do ramene se zaznamenanou příznivější léčebnou odpovědí podle dosavadního průběhu KH Adaptivní randomizace: Metoda “play the winner” (Zelen 1969; Wei and Durbon 1978) Randomizace v klinickém výzkumu 18  Př.: KH se dvěma rameny (A,B), SH jsou přiřazeny do skupin na základě losování balónků z osudí 1) Začátek studie: V osudí 2 balónky: A,B. První SH randomizován do skupiny s P = 0,5 2) Zhodnocení léčebné odpovědi prvního SH 3) Při dosažení léčebné odpovědi přidán do osudí balónek s označením dané skupiny 4) Při nedosažení léčebné odpovědi přidán do osudí balónek druhé skupiny 5) Randomizace druhého SH: V osudí tři balónky: A,A,B. Subjekt randomizován s P = 2/3 do skupiny A.

69 Praktické aspekty analýzy dat v klinickém výzkumu69  Princip: Subjekty jsou randomizovány s P > 0,5 do skupiny, kde je jich po dosavadním průběhu KH méně Adaptivní randomizace: Metoda “falešné mince” nebo “osudí” (Wei and Lachin 1988) Randomizace v klinickém výzkumu 19 • Př: KH se 2 rameny: A,B, pacienti jsou randomizováni do skupin na základě losování balónků A a B z osudí 1) Začátek KH: Počet balónků v osudí: 2: 1xA + 1xB. První subjekt je randomizován s P = 0,5 2) Průběh KH: Je-li SH randomizován do jedné skupiny, je do osudí vrácen losovaný balónek a přidán balónek skupiny druhé V průběhu KH se mění pravděpodobnost přiřazení pacienta do dané skupiny:  n B.....počet balónků B v osudí  n A.....počet balónků A v osudí  P r(B).....pravděpodobnost přiřazení pacienta do skupiny B  Užití KH s malým počtem SH s předpokladem možného nevyváženého počtu subjektů při užití kompletní randomizace.

70 Praktické aspekty analýzy dat v klinickém výzkumu70  Tabulky náhodných čísel (Pocock 1983)  PC generátory pseudonáhodných čísel  Statistický software SAS ® (SAS od 1995) – funkce “ranbin”  Běžné SW produkty (MS Excell) – funkce “náhčíslo”  Speciální SW produkty – randomization plan (http:\\www.tufts.edu) Technická realizace randomizace Randomizace v klinickém výzkumu 20

71 Praktické aspekty analýzy dat v klinickém výzkumu71 Žádost o randomizační kód od zkoušejícího lékaře Ověření vstupních kriterií statistikem studie Žádost o nápravu Revize žádosti Generace randomizačního kódu Evidence randomizačního kódu Zaslání randomizačního kódu zkoušejícímu lékaři nebo do přípravny léků Zaslání léků na místo klinického hodnocení ne ano Implementace randomizace v procesu klinického hodnocení Randomizace v klinickém výzkumu 21


Stáhnout ppt "Praktické aspekty analýzy dat v klinickém výzkumu1 PRAKTICKÉ ASPEKTY ANALÝZY DAT V KLINICKÉM VÝZKUMU Ladislav Pecen IMFORM GmbH International Clinical."

Podobné prezentace


Reklamy Google