Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Prezentace se nahrává, počkejte prosím

PRAKTICKÉ ASPEKTY ANALÝZY DAT V KLINICKÉM VÝZKUMU

Podobné prezentace


Prezentace na téma: "PRAKTICKÉ ASPEKTY ANALÝZY DAT V KLINICKÉM VÝZKUMU"— Transkript prezentace:

1 PRAKTICKÉ ASPEKTY ANALÝZY DAT V KLINICKÉM VÝZKUMU
Ladislav Pecen IMFORM GmbH International Clinical Research Praktické aspekty analýzy dat v klinickém výzkumu

2 SYLABUS Informační zdroje (literatura a internet)
Základní terminologie Úloha statistika v klinickém výzkumu Protokol klinické studie Design Optimalizace počtu SH Randomizace Monitoring průběhu klinické studie Data management Statistický monitoring Interim analýza Souhrnná zpráva o klinické studie Statistická analýza dat Interpretace a publikace výsledků Praktické aspekty analýzy dat v klinickém výzkumu

3 PRAKTICKÉ ASPEKTY ANALÝZY DAT V KLINICKÉM VÝZKUMU aneb JAK KOMUNIKOVAT SE STATISTIKEM
Informační zdroje Praktické aspekty analýzy dat v klinickém výzkumu

4 Informační zdroje: Literatura
Clinical Trials: A Methodologic Perspective. Piantadosi S. ISBN Clinical Trials: A Practical Approach. Pocock SJ. ISBN Clinical Trials: Design, Conduct, and Analysis. Meinert CL. ISBN Clinical Trials in Oncology. Green S, Benedetti J, Crowley J. ISBN Design and Analysis of clinical Trials: Concepts and Methodologies. Chow SCh, Liu J. ISBN X Guide to clinical Trials. Spilker B. ISBN Design klinické studie Analýza dat v klinické studii Analysing survival Data from Clinical Trials and Observational Studies. Marubini E, Valsecchi MG. ISBN Biostatistics in Clinical Trials. Redmond C, Colton T. ISBN Statistical Methods for Clinical Trials. Norleans MX. ISBN Optimalizace počtu subjektů Handbook of Sample Size Guidelines for Clinical Trials. Shuster JJ. ISBN How Many Subjects? Statistical Power Analysis in Research. Kraemer HCh, Thiemann S. ISBN Sample Size Tables for Clinical Studies. Machin D, Campbell M, Fayers P, Pinol A ISBN Data management Management of Data in Clinical Trials. McFadden E. ISBN X Praktické aspekty analýzy dat v klinickém výzkumu

5 Informační zdroje: Legislativa a doporučení
Z. č. 79/1997 Sb., o léčivech a o změnách některých souvisejících předpisů, ve znění zák.č. 149/2000 Sb., 153/2000 Sb. a 258/2000 Sb. Vyhláška č. 472/2000 Sb., Ministerstva zdravotnictví a ministerstva zemědělství (ČR), kterou se stanoví správná klinická praxe a bližší podmínky klinického hodnocení léčiv Pokyny Státního ústavu pro kontrolu léčiv (ČR) pro provádění klinického hodnocení léčiv: KLH-8 Protokol klinického hodnocení a dodatek(ky) k protokolu (1998) KLH-10 Vymezení základních pojmů a zásady správné klinické praxe (1998) KLH-19 Podklady potřebné pro povolení klinického hodnocení léčiva (1998) KLH-14 Klinické hodnocení IV.fáze - vymezení a podklady potřebné pro ohlášení (1998) KLH-15 Průběžná zpráva o klinickém hodnocení léčiva (1998) KLH-18 Souhrnná zpráva o klinickém hodnocení (2000)[KLH 4-18] Mezinárodní ICH guidelines: E3: Structure and Content of Clinical study Reports E6: Good Clinical Practice E8: General Considerations for Clinical Trials E9: Statistical Principles for Clinical Trials E10: Choice of Control Groups in clinical Trials Direktiva 20/2001 Praktické aspekty analýzy dat v klinickém výzkumu

6 Informační zdroje: Internet
Státní ústav pro kontrolu léčiv ICH guidelines EORTC EMEA FDA NIH Praktické aspekty analýzy dat v klinickém výzkumu

7 Základní terminologie
PRAKTICKÉ ASPEKTY ANALÝZY DAT V KLINICKÉM VÝZKUMU aneb JAK KOMUNIKOVAT SE STATISTIKEM Základní terminologie Praktické aspekty analýzy dat v klinickém výzkumu

8 Klinické hodnocení léčiv (KHL)
ZÁKLADNÍ TERMINOLOGIE 1a Klinické hodnocení léčiv (KHL) Zák.č. 79/1997 Sb. Praktické aspekty analýzy dat v klinickém výzkumu

9 Klinické hodnocení léčiv (KHL)
ZÁKLADNÍ TERMINOLOGIE 1b Klinické hodnocení léčiv (KHL) SÚKL: Žádost o povolení/Ohlášení KHL – KLH-7 „…..Žádost o povolení klinického hodnocení se podává na každé předregistrační klinické hodnocení léčiva a na každé poregistrační klinické hodnocení, ve kterém není léčivý přípravek použit v souladu s rozhodnutím o registraci (tj. klinická hodnocení fází I - III a studie bioekvivalence); v případě klinického hodnocení přípravků registrovaných v ČR, při kterém jsou tyto přípravky použity v souladu s rozhodnutím o registraci, tj. v souladu se schváleným souhrnem údajů o přípravku, se klinické hodnocení ohlašuje…..“ Praktické aspekty analýzy dat v klinickém výzkumu

10 ZÁKLADNÍ TERMINOLOGIE 2
Randomizace Metodika a proces náhodného (pseudonáhodného) rozdělování subjektů hodnocení do dvou nebo více léčebných skupin. Praktické aspekty analýzy dat v klinickém výzkumu

11 Kontrolovaná klinická studie (controlled clinical trial)
ZÁKLADNÍ TERMINOLOGIE 3 Kontrolovaná klinická studie (controlled clinical trial) Klinické hodnocení se dvěmi nebo více léčebnými skupinami, kdy účinnost a bezpečnost hodnoceného přípravku je srovnávána s kontrolní skupinou. Kontrolní skupinu mohou tvořit subjekty s placebem nebo nejlepší známou či standardní terapií. Primární a sekundární endpointy Primární endpoint (cíl) je ideálně jedna proměnná účinnosti nebo bezpečnosti hodnoceného přípravku, na jejím základě je výsledek klinické studie jednoznačně hodnocen jako pozitivní nebo negativní (primární hypotéza). Sekundární endpoint(y) (cíle) jsou hodnocené parametry přispívající k interpretaci výsledků klinické studie a jejich zobecnění pro klinickou praxi (sekundární hypotéza). Praktické aspekty analýzy dat v klinickém výzkumu

12 Interim analýza ZÁKLADNÍ TERMINOLOGIE 4
Interim analýza (IA) je jednorázové nebo opakované statistické testování primární hypotézy před protokolárně plánovaným ukončením klinické studie. Cílem IA je zvážit možnost ukončení klinické studie v případě že další pokračování již nepřinese novou informaci. O'Brien-Flemming interim monitoring boundaries for the primary endpoint are based on predetermined number of planned interim analysis with overall type error of a=0.05. Praktické aspekty analýzy dat v klinickém výzkumu

13 ITT a PP analýza klinické studie
ZÁKLADNÍ TERMINOLOGIE 5 ITT a PP analýza klinické studie Intention-to-treat (ITT) analytický přístup vychází z hodnocení dat všech SH randomizovaných do léčebných skupin bez ohledu na to zda - splnily vstupní kriteria klinické studie - užívaly přípravek přidělený randomizačním kódem - dodržely protokol klinické studie - předčasně ukončily účast v klinické studie Per-protocol (PP) analýza vychází pouze z dat SH u kterých byl v průběhu celé klinické studie dodržen protokol. Alternativy: TR – „treatment received“ přístup AO – „adherers only“ přístup Praktické aspekty analýzy dat v klinickém výzkumu

14 Meta-analýza klinické studie
ZÁKLADNÍ TERMINOLOGIE 6 Meta-analýza klinické studie Meta-analýza klinické studie je technologie zobecnění výsledků několika nezávisle provedených klinických studií. Tato technologie je založena na definování vstupních a vylučujících kriterií pro jednotlivé klinické studie a na aplikaci speciálních statistických technik. Základem meta-analýz je hodnocení heterogenity výsledků jednotlivých klinických studií. V případě průkazu výrazné heterogenity je tato interpretována, v případě průkazu homogenity jsou výsledky zobecňovány. Cílem meta-analýz je přinést ucelenou a klinicky relevantní informaci na základě výsledků jednotlivých klinických studií, která mohou mít nejednotné závěry. Vybrané problémy: - „publication bias“ („funnel shape“) - vícenásobné publikace výsledků z jedné populace SH - nejednotnost hodnocení léčebné odpovědi a AE Praktické aspekty analýzy dat v klinickém výzkumu

15 „Decision analysis“ v klinické studii
ZÁKLADNÍ TERMINOLOGIE 7 „Decision analysis“ v klinické studii Primárním cílem tohoto typu analýz je vytvořit algoritmus (rozhodovací strom) pro individuální optimalizaci léčby jednotlivých pacientů. Ekonomické analýzy v klinické studii Základní typy ekonomických analýz v klinické studii jsou: „Cost-minimization“ analýzy (CMA) „Cost-effectiveness“ analýzy (CEA) „Cost-utility“ analýzy (CUA) „Cost-benefit“ analýzy (CBA) Primárním cílem analýz je hodnocení a srovnávání efektivity jednotlivých terapeutických režimů jako poměru jejich nákladů a účinnosti (+bezpečnosti). Praktické aspekty analýzy dat v klinickém výzkumu

16 Úloha statistika(y) v klinickém výzkumu
PRAKTICKÉ ASPEKTY ANALÝZY DAT V KLINICKÉM VÝZKUMU aneb JAK KOMUNIKOVAT SE STATISTIKEM Úloha statistika(y) v klinickém výzkumu Praktické aspekty analýzy dat v klinickém výzkumu

17 Úloha statistika(y) v klinickém výzkumu 1
Interpretace publikovaných výsledků klinického výzkumu Design a optimalizace klinického výzkumu Vymezení experimentální hypotézy, definování cílů klinického výzkumu Výpočet minimálních rozsahů výběrů Průběžný statistický monitoring, interim analýzy, kontrola kvality dat Nastavení a/nebo zajištění managementu dat Souhrnná zpráva o klinickém výzkumu, interpretace závěrů Analýza možných vlivů zkreslení Praktické aspekty analýzy dat v klinickém výzkumu

18 Úloha statistiky je určována cílem (typem) klinické studie
Úloha statistika(y) v klinickém výzkumu 2 Úloha statistiky je určována cílem (typem) klinické studie A. Preklinické testování Animální studie Pilotní studie a experimenty (in vitro a in vivo) Epidemiologické a jiné komplexní analýzy B. Klinické hodnocení Fáze I-IV Klinické hodnocení zaměřené na: Léčbu Prevenci Screening a včasný záchyt Diagnostiku Genetiku Kvalitu života (QoL) Praktické aspekty analýzy dat v klinickém výzkumu

19 Statistické aspekty protokolu klinické studie
PRAKTICKÉ ASPEKTY ANALÝZY DAT V KLINICKÝCH STUDIÍCH aneb JAK KOMUNIKOVAT SE STATISTIKEM Statistické aspekty protokolu klinické studie Praktické aspekty analýzy dat v klinickém výzkumu

20 Cíle a význam klinické studie Design studie
Obsah protokolu klinického výzkumu Obsah protokolu klinické studie je dán Vyhláškou č. 472/2000 Sb. a Pokynem SÚKL KLH-8 Základní informace Cíle a význam klinické studie Design studie Výběr a vyřazování subjektů hodnocení Léčba subjektů hodnocení Hodnocení účinnosti Hodnocení bezpečnosti Statistika QC/QA Etické aspekty Data management Publikace výsledků Přílohy Praktické aspekty analýzy dat v klinickém výzkumu

21 Metoda randomizace a stratifikace SH Optimalizace počtu SH
Obsah protokolu klinického výzkumu – statistická část Metoda randomizace a stratifikace SH Optimalizace počtu SH Popis všech použitých statistických metod a jejich časový plán Hladina významnosti statistických testů Velikost klinicky signifikantního rozdílu Předpokládaná rychlost náběru SH Pravidla pro předčasné ukončení KH Primární endpoint KH Primární a sekundární hypotézy KH Plán statistických analýz Praktické aspekty analýzy dat v klinickém výzkumu

22 PRAKTICKÉ ASPEKTY ANALÝZY DAT V KHL aneb JAK KOMUNIKOVAT SE STATISTIKEM
Design KH Praktické aspekty analýzy dat v klinickém výzkumu

23 Úvod do designu klinického výzkumu
ZÁKLADNÍ PŘEDPOKLADY VHODNĚ ZVOLENÉHO DESIGNU KH: Jasná definice primárních cílů KH Odlišení primárních a sekundárních cílů Vhodně zvolené parametry účinnosti a bezpečnosti Typ dat předurčuje výběr statistických testů a ovlivňuje jejich sílu (průkaznost) Optimalizace počtu SH (rozsah KH) Vhodně zvolený kompromis mezi náklady, sílou statistických testů a externí validitou KH Reprezentativnost skupiny subjektů hodnocení Vhodná definice vstupních kriterií KH Efektivní randomizační procedura Zajištění srovnatelnosti ramen studie Splnění podmínek validní aplikace statistických testů Praktické aspekty analýzy dat v klinickém výzkumu

24 Klasifikace KH z hlediska farmaceutického vývoje léčivých přípravků
Základní klasifikace klinického výzkumu 1 Klasifikace KH z hlediska farmaceutického vývoje léčivých přípravků Studie “FÁZE I” (“dose finding” studie) Studie “FÁZE II” (“safety and efficacy” studie) Studie “FÁZE III” (“comparative treatment efficacy” studie) Studie “FÁZE IV” (“expanding safety” + marketing studie) Praktické aspekty analýzy dat v klinickém výzkumu

25 Klinické hodnocení „FÁZE 1“
Základní klasifikace klinického výzkumu 2 Klinické hodnocení „FÁZE 1“ Cíl Stanovení základních humánních farmakokinetických parametrů přípravku Stanovení maximální tolerovatelné dávky MTD (cytostatika apod.) Sledování NÚ (AEs) Dose finding study Subjekty hodnocení 12-20 Většinou zdraví dobrovolníci Nikdy ne vulnerabilní („zranitelné“) osoby Design Ideální uspořádání experimentu vede k odhadu základních parametrů křivky “dose – response” Z etických důvodů využívány adaptivní designy: následující dávka je stanovena na základě odpovědi subjektu hodnocení na dávku předchozí První dávka je stanovena na základě preklinického hodnocení přípravku (animální testy) Praktické aspekty analýzy dat v klinickém výzkumu

26 Klinické hodnocení „FÁZE 1“ – příklad uspořádání experimentu 1
Základní klasifikace klinického výzkumu 3 Klinické hodnocení „FÁZE 1“ – příklad uspořádání experimentu 1 3 SH, iniciální dávka nepozorovány Další 3 SH vyšší dávka ne ano Další 3 SH iniciální dávka Ukončení KH Další 3 SH vyšší dávka NÚ nanejvýš u 1 SH ne ano Praktické aspekty analýzy dat v klinickém výzkumu

27 Studie „ FÁZE 1“ - design experimentu 2
Základní klasifikace klinického výzkumu 4 Studie „ FÁZE 1“ - design experimentu 2 Klinické hodnocení „FÁZE 1“ – příklad uspořádání experimentu 2 1 SH, iniciální dávka nepozorovány Další SH, iniciální dávka Další SH, snížená dávka ano ne Ukončení KH Další SH, snížená dávka ano ne NÚ pozorovány u 2 SH Další SH, vyšší dávka ne ano NÚ nepozorovány u 2 SH Praktické aspekty analýzy dat v klinickém výzkumu

28 Studie „ FÁZE 1“ - design experimentu 3
Základní klasifikace klinického výzkumu 5 Studie „ FÁZE 1“ - design experimentu 3 Klinické hodnocení „FÁZE 1“ – příklad uspořádání experimentu 3 3 SH, iniciální dávka NÚ pozorovány u více než 1 SH Další 3 SH, nižší dávka NÚ pozorovány u 1 SH Opakování hodnocení pro všechny dávky ne ano Další 3 SH, vyšší dávka Další 3 SH stejná dávka ano ne Praktické aspekty analýzy dat v klinickém výzkumu

29 Klinické hodnocení „FÁZE 2“
Základní klasifikace klinického výzkumu 6 Studie „ FÁZE 2“ Klinické hodnocení „FÁZE 2“ Cíl: Ověření účinnosti testovaného přípravku Hodnocení tolerance nebo bezpečnosti Opodstatnění testování přípravku v rozsáhlejších KH Subjekty hodnocení: 20 – 2000 (vyšší počet např. u kombinací více účinných látek) počet hodnocených subjektů fixní nábor po skupinách sekvenční design (průběžné hodnocení odpovědi každého SH) Design: Obvykle randomizace (ne pokud je eticky nevhodná - např. onkologie) Dvou vs .jednoramenná KH (více dávek víceramenná) Účinek a toxicita srovnávány se standardně používanou terapií nebo placebem Praktické aspekty analýzy dat v klinickém výzkumu

30 Klinické hodnocení „FÁZE 3“
Základní klasifikace klinického výzkumu 7 Studie „ FÁZE 3“ Klinické hodnocení „FÁZE 3“ Cíl: Srovnání účinnosti a bezpečnosti testovaného přípravku se standardem (aktivní kontrolou) nebo placebem Vytvoření podkladů pro povolení k užívání “Cost – effectivness” analýzy Design: Paralelní „Cross – over“ Faktoriální Randomizace Terminologie: Faktor (nezávislá proměnná) - kontrolní parametr (přípravek, dávka,...) Terapeutický režim (rameno studie) – testovaný přípravek, placebo, aktivní kontrola, ... Úroveň faktoru kvalitativní (typ přípravku) kvantitativní (dávka přípravku) Praktické aspekty analýzy dat v klinickém výzkumu

31 Paralelní design Základní klasifikace klinického výzkumu 8
Vstup R A N D O M I Z C E Rameno 1 Rameno 2 Rameno n Tento typ uspořádání je charakteristický pro KH fáze III kde je srovnávána účinnost a bezpečnost dvou nebo více terapeutických postupů. Základním prvkem designu je randomizace SH do jednotlivých léčebných skupin, v průběhu celého KH je zachováno jedinečné přiřazení SH do léčebných skupin. Praktické aspekty analýzy dat v klinickém výzkumu

32 Cross-over design KH Základní klasifikace klinického výzkumu 9
Tento typ uspořádání je nejčastěji používaný v KH kde předpokládáme velkou interindividuální variabilitu v účinnosti a bezpečnosti hodnocených léčivých přípravků. Základem je časově oddělená aplikace všech srovnávaných přípravků všem SH. Vstup R A N D O M I Z C E Sekvence 1 Sekvence 2 W S H U T Lék Placebo Perioda 1 2 Praktické aspekty analýzy dat v klinickém výzkumu

33 Klinické hodnocení „FÁZE 3“ – Faktoriální paralelní design „3m“
Základní klasifikace klinického výzkumu 10 Klinické hodnocení „FÁZE 3“ – Faktoriální paralelní design „3m“ D1 D2 D3 B1 ? B2 B3 C2 C3 A1 C1 Příklad A,B,C,D.....chemoterapeutika 1,2, dávka chemoterapeutika Praktické aspekty analýzy dat v klinickém výzkumu

34 Klinické hodnocení „FÁZE 4“
Základní klasifikace klinického výzkumu 11 Studie „ FÁZE 4“ Klinické hodnocení „FÁZE 4“ Cíl: Potvrzení vlastností hodnoceného přípravku za „reálných“ podmínek Detailní analýza nežádoucích účinků Hodnocení kvality života Úpravy dávkovacího režimu přípravku „Cost-effectiveness“ studie Design (terminologie níže by správně měla být použita jen u studií bez intervence, tj. bez léčby, občas se používá i ve smyslu case = „nově léčený“): Deskriptivní studie (analýza běžných informačních databází o pacientech) „Cross - sectional“ studie (analýza voleného strukturovaného vzorku pacientů) „Case - control“ studie (retrospektivní studie založené na párové volbě kontrolní skupiny) Kohortní studie (retrospektivní nebo prospektivní srovnání kohorty s kontrolní skupinou) Praktické aspekty analýzy dat v klinickém výzkumu

35 Optimalizace velikosti vzorku v KH
PRAKTICKÉ ASPEKTY ANALÝZY DAT V KHL aneb JAK KOMUNIKOVAT SE STATISTIKEM Optimalizace velikosti vzorku v KH Praktické aspekty analýzy dat v klinickém výzkumu

36 Optimalizace velikosti vzorku v klinickém výzkumu 1
Proč je důležité optimalizovat prospektivně velikost vzorku? Etické aspekty Ekonomické aspekty Požadavek legislativních autorit (SÚKL, FDA) Riziko neplánovaného počtu subjektů hodnocení Malý vzorek – ztráta času, nemožnost prokázat rozdíl mezi srovnávanými rameny Velký vzorek – ztráta času a prostředků, průkaz klinicky nevýznamného rozdílu mezi srovnávanými rameny Praktické aspekty analýzy dat v klinickém výzkumu

37 Co ovlivňuje velikost vzorku v klinických studiích
Optimalizace velikosti vzorku v klinickém výzkumu 2 Co ovlivňuje velikost vzorku v klinických studiích Primární hypotéza (jednostranná, oboustranná, …) Typ dat (binární, kategoriální, spojitá, …) Statistický test pro primární hypotézu (parametrický, neparametrický,..) Podíl SH zařazených do konečného hodnocení Síla statistického testu (nastavení chyby II druhu) Hladina významnosti a (nastavení chyby I druhu) Velikost klinicky signifikantního rozdílu Poměr zastoupení SH v jednotlivých ramenech Ostatní specifické dle typu dat (např. medián přežití, rozptyl hodnot aj.) Praktické aspekty analýzy dat v klinickém výzkumu

38 Typy dat v klinickém hodnocení a základní typy statistických testů
Optimalizace velikosti vzorku v klinickém výzkumu 3 Typy dat v klinickém hodnocení a základní typy statistických testů Binární (ano/ne) Chi-square test, Fisher exact test Kategoriální (0-10/11-20/21-30) Contingency tables, rank tests Ordinální (stadium) Contingency tables Spojitá (hladina markeru, přežití) T-testy, neparametrické testy, log-rank test Praktické aspekty analýzy dat v klinickém výzkumu

39 Optimalizace velikosti vzorku v klinickém výzkumu 4
Formulace primární hypotézy – základ pro správnou optimalizaci velikosti vzorku Nulová hypotéza: Podíl SH s relapsem onemocnění do 12 měsíců je shodný v obou ramenech KH H0: p1 = p2, d = p1 - p2 = 0 Alternativní hypotéza: Podíl SH s relapsem onemocnění do 12 měsíců je různý v obou ramenech KH H0: p1 ≠ p2, , d = p1 - p2 > 0 Hodnota významnosti statistického testu „P“ říká, jaká je pravděpodobnost, že d=0 v celé populaci. Pokud je tato pravděpodobnost < 5%, zamítáme nulovou hypotézu a přijímáme hypotézu alternativní. Praktické aspekty analýzy dat v klinickém výzkumu

40 Optimalizace velikosti vzorku v klinickém výzkumu 5
Optimalizace hodnocení je závislá na sledovaných parametrech A. Parametry primární Prospektivně využité pro plánování KH Vlastnosti známy předem (pilotní studie) Relevantní k cílům KH Nejlépe pouze jeden Neměnné, ani po odslepení KH B. Parametry sekundární Podpůrný význam, relevantní k primárnímu cíli KH Jasně vymezená pozice a význam při interpretaci výsledků KH Není předmětem přesného plánování velikosti vzorku Praktické aspekty analýzy dat v klinickém výzkumu

41 Optimalizace velikosti vzorku v klinickém výzkumu 6
Optimalizace hodnocení je závislá na typu stanovených hypotéz Typy hypotéz Superiorita (experimentální větev je lepší než kontrolní - standardní) Inferiorita (experimentální větev není horší než kontrolní) Ekvivalence (experimentální větev je stejná jako kontrolní) Dose response Jednostranné hypotézy (X1 < X2) Oboustranné hypotézy (X1 = X2) Pracovní hypotézy (X1 = X2 + k) Praktické aspekty analýzy dat v klinickém výzkumu

42 Chyba I. druhu (a) – význam při optimalizaci velikosti vzorku
Optimalizace velikosti vzorku v klinickém výzkumu 7 Chyba I. druhu (a) – význam při optimalizaci velikosti vzorku Chyba I. druhu je interpretována jako pravděpodobnost zamítnutí nulové hypotézy v případě, že tato je pravdivá Chyba falešně-pozitivního výsledku Nejčastěji je a stanoveno na hodnotu 5% P < 0,05………zamítáme nulovou hypotézu studie P >= 0,05………potvrzujeme nulovou hypotézu Negativní výsledek studie (P>0,05) je třeba vždy interpretovat v kontextu nastavené síly statistického testu a klinicky signifikantního rozdílu Praktické aspekty analýzy dat v klinickém výzkumu

43 Optimalizace velikosti vzorku v klinickém výzkumu 8
Chyba II. druhu (b) – význam při optimalizaci velikosti vzorku Chyba II. druhu je pravděpodobnost nezamítnutí nulové hypotézy v případě, že tato není pravdivá Chyba falešně-negativního výsledku Nejčastěji je b stanoveno na hodnotu 10-20% Síla statistického testu: 1-b Síla statistického testu je pravděpodobnost průkazu rozdílu tam, kde ve skutečnosti existuje. Praktické aspekty analýzy dat v klinickém výzkumu

44 Rameno P (placebo): Pokles bolesti u 30% SH
Optimalizace velikosti vzorku v klinickém výzkumu 9 Příklad optimalizace velikosti vzorku: Chyba I. a II. druhu, klinicky signifikantní rozdíl Rameno P (placebo): Pokles bolesti u 30% SH Rameno E (akupunktura): Pokles bolesti u 40% SH Zvýšení podílu SH s poklesem symptomů o 10% je považováno za klinicky signifikantní = 0,05 = 0,20 …… síla testu (1-b) …… 0,80 p1 = 0,30 p2 = 0,40 N = 376 SH v jednom rameni KH Praktické aspekty analýzy dat v klinickém výzkumu

45 {z1-a/2√[(1+φ)л(1- л)] + z1-b δ √[φ л1(1- л1)+л2(1- л2)]}2
Optimalizace velikosti vzorku v klinickém výzkumu 10 Odhad velikosti vzorku pro dvě nezávislé skupiny SH: binární data Analýza prostřednictvím chi-square testu nebo Fisherova exaktního testu Л…… (л1+ φл2)/(1+ φ) m = {z1-a/2√[(1+φ)л(1- л)] + z1-b δ √[φ л1(1- л1)+л2(1- л2)]}2 φδ2 φ……. allocation ratio δ ……. Л2-л1 m ……. Počet SH potřebných do jednoho ramene KH Praktické aspekty analýzy dat v klinickém výzkumu

46 {z1-a/2√[л1(1- л1)] + z1-b √[л2(1- л2)]}2
Optimalizace velikosti vzorku v klinickém výzkumu 11 Odhad velikosti vzorku pro srovnání očekávaného podílu s „historickou“ kontrolou Analýza prostřednictvím chi-square testu N = {z1-a/2√[л1(1- л1)] + z1-b √[л2(1- л2)]}2 δ2 δ ……. Л2-л1 Vztah je využíván při optimalizaci velikosti vzorku pro one-sample binomický test Praktické aspekty analýzy dat v klinickém výzkumu

47 m ……. Počet SH potřebných do jednoho ramene KH
Optimalizace velikosti vzorku v klinickém výzkumu 12 Odhad velikosti vzorku pro dvě nezávislé skupiny SH: spojitá data Analýza prostřednictvím nepárového t-testu nebo Mann-Whitney U testu m = 2(z1-a/2 + z1-b)2 Δ2 Δ…… (m2- m1)/σ z21-a/2 4 + m ……. Počet SH potřebných do jednoho ramene KH Praktické aspekty analýzy dat v klinickém výzkumu

48 N ……. Počet SH potřebných do KH
Optimalizace velikosti vzorku v klinickém výzkumu 13 Odhad velikosti vzorku pro srovnání průměru s očekávaným průměrem Analýza prostřednictvím one-sample t-testu Vzorec možno použít i k výpočtu velikosti vzorku pro párový t-test N = (z1-a/2 + z1-b)2 Δ2 Δ…… (m2- m1)/σ z21-a/2 2 + N ……. Počet SH potřebných do KH Praktické aspekty analýzy dat v klinickém výzkumu

49 Nabídka software pro odhad velikosti vzorku pro KH:
Optimalizace velikosti vzorku v klinickém výzkumu 14 Nabídka software pro odhad velikosti vzorku pro KH: Standardní statistické SW: SAS (Statistical Analysis Software, from 1960) Statistica Speciální SW (freeware): Optimal Design PS: Power and Sample Size Java applets for power and sample size Praktické aspekty analýzy dat v klinickém výzkumu

50 PRAKTICKÉ ASPEKTY ANALÝZY DAT V KHL aneb JAK KOMUNIKOVAT SE STATISTIKEM
Randomizace v KH Praktické aspekty analýzy dat v klinickém výzkumu

51 Cíle a smysl randomizační procedury
Randomizace v klinickém výzkumu 1 Cíle a smysl randomizační procedury Zamezit subjektivnímu a selektivnímu rozdělování SH do léčebných skupin Zamezit „bias“ (systematická chyba) Splnit základní předpoklad validního použití statistických testů (náhodný výběr z populace) Zabezpečit požadovaný poměr počtu SH v léčebných skupinách Možnost kontroly rovnoměrné distribuce prognostických faktorů v léčebných skupinách Praktické aspekty analýzy dat v klinickém výzkumu

52 Limitace randomizačních procedur
Randomizace v klinickém výzkumu 2 Limitace randomizačních procedur Randomizace nezaručuje externí validitu KH danou především vstupními kriterii Randomizace nezaručuje rovnoměrnou distribuci všech prognostických faktorů v léčebných skupinách Randomizace je pouze jedna z řady metod využívaných k minimalizaci rizika dezinterpretace výsledků KH Výběr vhodné randomizační procedury je limitován a předurčen designem KH Praktické aspekty analýzy dat v klinickém výzkumu

53 Základní klasifikace randomizačních technik
Randomizace v klinickém výzkumu 3 Základní klasifikace randomizačních technik Nepřípustné: Randomizace SH na základě: Pořadového čísla vstupu do KH Iniciál SH Data narození Data vstupu do KH Méně vhodné: Kompletní randomizace Doporučené: Permutační bloková randomizace Stratifikovaná permutační bloková randomizace Adaptivní randomizace Minimalizace Metoda “Play the winner” Metoda “falešné mince” nebo “osudí” Praktické aspekty analýzy dat v klinickém výzkumu

54 Kompletní randomizace 1 (Blackwell and Hoges 1967, Lachin 1988)
Randomizace v klinickém výzkumu 4 Kompletní randomizace 1 (Blackwell and Hoges 1967, Lachin 1988) Výhody Jednoduchá a dostupná metoda Nevýhody Možnost nevyváženého počtu SH v léčebných skupinách po ukončení náběru do KH nebo při interim analýze Negativní vliv na sílu statistických testů Absence kontroly distribuce prognostických faktorů v léčebných skupinách Využitelná jen v případě jednoduše designovaných KH Předpoklady Nezávislost randomizace každého SH na ostatních a na dosavadním průběhu KH Pravděpodobnost randomizace SH do léčebných skupin je stejná Praktické aspekty analýzy dat v klinickém výzkumu

55 Kompletní randomizace 2 (Blackwell and Hoges 1967, Lachin 1988)
Randomizace v klinickém výzkumu 5 Kompletní randomizace 2 (Blackwell and Hoges 1967, Lachin 1988) Princip: Př.: KH se dvěmi rameny: A,B; N = 100 SH: SH R A N D O M I Z C E P = 0,5 Rameno A Rameno B Praktické aspekty analýzy dat v klinickém výzkumu

56 Randomizace v klinickém výzkumu 6
Kompletní randomizace 3a – riziko nevyváženého počtu SH v léčebných skupinách N = 100 SH P(A)= 0,5 ... pravděpodobnost randomizace SH do ramene A P(B) = 0,5 .. pravděpodobnost randomizace SH do ramene B P(r) pravděpodobnost ekvivalentního počtu SH v obou ramenech studie Závěr: Při použití kompletní randomizace je pravděpodobnost shodného počtu SH ve dvou léčebných skupinách se 100 SH celkem pouze 8%. Praktické aspekty analýzy dat v klinickém výzkumu

57 Randomizace v klinickém výzkumu 7
Kompletní randomizace 3b – riziko nevyváženého počtu SH v léčebných skupinách Aplikace binomického rozložení umožňuje odhad intervalu spolehlivosti pro očekávaný podíl SH v ramenech studie. N = 100 SH E(NA) ... očekávaný počet SH v rameni A E(NB) ... očekávaný počet SH v rameni B E(NA) = E(NB) = N(p) = 50 Závěr: V KH se 100 SH je při použití kompletní randomizace 5% šance, že v jednom rameni bude více než 60 SH. Praktické aspekty analýzy dat v klinickém výzkumu

58 Randomizace v klinickém výzkumu 8
Kompletní randomizace 3c – riziko nevyváženého počtu SH v léčebných skupinách Příklad nevyváženého počtu SH v multicentrickém KH (Chaow and Liu 1998) Př.: Multicentrické KH, 4 centra (1-4), 3 ramena (A,B,C), N = 96 SH Randomizace provedená separátně pro každé centrum generátorem náhodných čísel Závěr: V multicentrických KH s limitovaným počtem SH roste riziko nerovnoměrné distribuce počtu SH v léčebných skupinách v rámci jednotlivých center. Praktické aspekty analýzy dat v klinickém výzkumu

59 Permutační bloková randomizace 1 (Matts and Lachin 1988)
Randomizace v klinickém výzkumu 9 Permutační bloková randomizace 1 (Matts and Lachin 1988) Výhody: Zajištění ekvivalentního počtu SH v léčebných skupinách v průběhu KH i po jeho ukončení Možnost zpracování interim analýz Nevýhody: Realizace podmíněna softwarovou podporou Nemožnost kontroly distribuce prognostických faktorů v léčebných skupinách Prospektivní randomizační plán umožňuje odkrytí mechanismu zkoušejícími lékaři Praktické aspekty analýzy dat v klinickém výzkumu

60 Permutační bloková randomizace 2 (Matts and Lachin 1988)
Randomizace v klinickém výzkumu 10 Permutační bloková randomizace 2 (Matts and Lachin 1988) Princip metody: Př.: KH se dvěmi rameny: A,B N = 80 SH 1) Volba velikosti bloku: B = 4 2) Permutace: Celkem 6 možností bloku: 3) Sestavení randomizačního plánu jako sekvence 20 náhodně po sobě jdoucích bloků Praktické aspekty analýzy dat v klinickém výzkumu

61 Permutační bloková randomizace 3 (Matts and Lachin 1988)
Randomizace v klinickém výzkumu 11 Permutační bloková randomizace 3 (Matts and Lachin 1988) Velikost bloku: Bloky o stejné velikosti (při malé velikosti bloku zvýšené riziko odhalení mechanismu randomizace zkoušejícími lékaři) Bloky různé velikosti (B = 4, B = 6, B = 20, ...) Minimální velikost bloku: t ... počet ramen KH ri ... Poměrový kód počtů SH v rameni i B ... velikost bloku S rostoucí velikostí bloku roste riziko nastání neekvivalentního počtu SH v ramenech klinického hodnocení Praktické aspekty analýzy dat v klinickém výzkumu

62 Permutační bloková randomizace 4 (Matts and Lachin 1988)
Randomizace v klinickém výzkumu 12 Permutační bloková randomizace 4 (Matts and Lachin 1988) Příklad výpočtu minimální velikosti bloku: Př.: KH se třemi rameny (A,B,C), Požadovaný poměr počtu SH: Minimální velikost bloku: B = = 5 Praktické aspekty analýzy dat v klinickém výzkumu

63 Stratifikovaná permutační bloková randomizace 1 (Palta 1985)
Randomizace v klinickém výzkumu 13 Stratifikovaná permutační bloková randomizace 1 (Palta 1985) Výhody: Všechny výhody klasické blokové permutační randomizace Zajištění rovnoměrné distribuce vybraných prognostických faktorů v léčebných skupinách Pozitivní vliv na sílu statistických testů Nevýhody: Realizace podmíněna softwarovou podporou Prospektivní randomizační plán Limitovaný počet stratifikačních kriterií (prognostických faktorů) Praktické aspekty analýzy dat v klinickém výzkumu

64 Stratifikovaná permutační bloková randomizace 2 (Palta 1985)
Randomizace v klinickém výzkumu 14 Stratifikovaná permutační bloková randomizace 2 (Palta 1985) Princip: Př.: KH: N = 80 SH, 2 ramena (A,B), blok o velikosti B = 4 1) Volba stratifikačních kriterií: pohlaví: muž x žena věk: ≤50 x >50 2) Vytvoření čtyř podskupin SH na základě všech možných kombinací prognostických faktorů 3) Bloková randomizace v rámci podskupin: Praktické aspekty analýzy dat v klinickém výzkumu

65 Stratifikovaná permutační bloková randomizace 3 (Palta 1985)
Randomizace v klinickém výzkumu 15 Stratifikovaná permutační bloková randomizace 3 (Palta 1985) Volba stratifikačních parametrů: Stratifikační faktor musí být parametr zjistitelný před randomizací SH Maximální efektivity randomizace je dosaženo při volbě 2-3 stratifikačních parametrů (dle rozsahu studie), je možná definice prognostického indexu Stratifikační parametry musejí být nestochastické proměnné Stratifikací nelze kontrolovat všechny prognostické faktory, tento problém je předmětem post-randomizačních vícerozměrných statistických analýz Efektivita metody je snížena pokud neexistuje přímý vztah mezi hodnotou stratifikačního kriteria a účinností nebo bezpečností léčby Při multicentrických studiích je “centrum” vhodným stratifikačním kriteriem Praktické aspekty analýzy dat v klinickém výzkumu

66 Adaptivní randomizační techniky
Randomizace v klinickém výzkumu 16 Adaptivní randomizační techniky Výhody Zajištění rovnoměrné distribuce vybraných prognostických faktorů v léčebných skupinách Zamezení odkrytí randomizačního schématu zkoušejícími lékaři Etické aspekty Možnost regulace počtu SH v léčebných skupinách v průběhu KH Nevýhody Průběžná účast randomizačního centra ve studii Realizace vyžaduje softwarovou podporu Základní typy Minimalizace Metoda “play the winner” Metoda “osudí” Praktické aspekty analýzy dat v klinickém výzkumu

67 Randomizace v klinickém výzkumu 17
Adaptivní randomizace: Minimalizace (Polock and Simon 1975; Begg and Iglewicz 1980) Princip: Každý SH je randomizován do léčebné skupiny na základě rozložení prognostických faktorů z dosavadního průběhu KH Př.: KH se sledovanými třemi prognostickými faktory. Dosavadní průběh KH: Další SH: Věk = 68 let; Klinický parametr 1 = 7,4; Stadium = 3 Počet SH se stejnou kombinací prognostických faktorů: Placebo rameno: = 123 Lék: = 125 SH bude s pravděpodobností P > 0,5 (3/4 nebo 2/3) randomizován do ramene s placebem. Praktické aspekty analýzy dat v klinickém výzkumu

68 Randomizace v klinickém výzkumu 18
Adaptivní randomizace: Metoda “play the winner” (Zelen 1969; Wei and Durbon 1978) Princip: Každý další SH nebo je randomizován s pravděpodobností P > 0,5 do ramene se zaznamenanou příznivější léčebnou odpovědí podle dosavadního průběhu KH Př.: KH se dvěma rameny (A,B), SH jsou přiřazeny do skupin na základě losování balónků z osudí ) Začátek studie: V osudí 2 balónky: A,B První SH randomizován do skupiny s P = 0, ) Zhodnocení léčebné odpovědi prvního SH ) Při dosažení léčebné odpovědi přidán do osudí balónek s označením dané skupiny ) Při nedosažení léčebné odpovědi přidán do osudí balónek druhé skupiny ) Randomizace druhého SH: V osudí tři balónky: A,A,B Subjekt randomizován s P = 2/3 do skupiny A. Praktické aspekty analýzy dat v klinickém výzkumu

69 Randomizace v klinickém výzkumu 19
Adaptivní randomizace: Metoda “falešné mince” nebo “osudí” (Wei and Lachin 1988) Princip: Subjekty jsou randomizovány s P > 0,5 do skupiny, kde je jich po dosavadním průběhu KH méně Př: KH se 2 rameny: A,B, pacienti jsou randomizováni do skupin na základě losování balónků A a B z osudí ) Začátek KH: Počet balónků v osudí: 2: 1xA + 1xB První subjekt je randomizován s P = 0, ) Průběh KH: Je-li SH randomizován do jedné skupiny, je do osudí vrácen losovaný balónek a přidán balónek skupiny druhé V průběhu KH se mění pravděpodobnost přiřazení pacienta do dané skupiny: nB.....počet balónků B v osudí nA.....počet balónků A v osudí Pr(B).....pravděpodobnost přiřazení pacienta do skupiny B Užití KH s malým počtem SH s předpokladem možného nevyváženého počtu subjektů při užití kompletní randomizace. Praktické aspekty analýzy dat v klinickém výzkumu

70 Technická realizace randomizace
Randomizace v klinickém výzkumu 20 Technická realizace randomizace Tabulky náhodných čísel (Pocock 1983) PC generátory pseudonáhodných čísel Statistický software SAS® (SAS od 1995) – funkce “ranbin” Běžné SW produkty (MS Excell) – funkce “náhčíslo” Speciální SW produkty – randomization plan (http:\\www.tufts.edu) Praktické aspekty analýzy dat v klinickém výzkumu

71 Implementace randomizace v procesu klinického hodnocení
Randomizace v klinickém výzkumu 21 Implementace randomizace v procesu klinického hodnocení Žádost o randomizační kód od zkoušejícího lékaře Ověření vstupních kriterií statistikem studie Žádost o nápravu Revize žádosti Generace randomizačního kódu Evidence randomizačního kódu Zaslání randomizačního kódu zkoušejícímu lékaři nebo do přípravny léků Zaslání léků na místo klinického hodnocení ne ano Praktické aspekty analýzy dat v klinickém výzkumu


Stáhnout ppt "PRAKTICKÉ ASPEKTY ANALÝZY DAT V KLINICKÉM VÝZKUMU"

Podobné prezentace


Reklamy Google