Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Rezidua léčiv v životním prostředí. •stárnutí populace •zvýšený počet cílových receptorů •individualizovaná terapie •nutraceutika •kosmetika •citlivější.

Podobné prezentace


Prezentace na téma: "Rezidua léčiv v životním prostředí. •stárnutí populace •zvýšený počet cílových receptorů •individualizovaná terapie •nutraceutika •kosmetika •citlivější."— Transkript prezentace:

1 Rezidua léčiv v životním prostředí

2 •stárnutí populace •zvýšený počet cílových receptorů •individualizovaná terapie •nutraceutika •kosmetika •citlivější analytické techniky •vývoj v oblasti toxikologie a ekotoxikologie Příčiny kontaminace ŽP léčivy „Ty červené jsou na nemoc, ty modré potlačují vedlejší účinky těch červených a ty zelené potlačují vedlejší účinky těch modrých“

3

4 Charakteristika léčiv •v ČR ve 2. čtvrtletí 2007 registrováno variant léků a léčebných přípravků (asi 1200 aktivních látek) •v UK v roce 2000 registrováno více než aktivních látek •kromě aktivních látek léky obsahují i pomocné látky, plniva, pigmenty, vosky, tmelící látky, •kromě léčiv se ve zdravotnictví používají např. i diagnostické látky, dezinfekce,..... •biodegradabilita (fotodegradabilita, oxidace vzdušným O 2,......) silně závisí na typu látky •interakce látek v toxických koktejlech – 1. velká neznámá •dlouhodobé toxické účinky nízkých koncentrací – 2. velká neznámá •pomocí analytických technik umíme spolehlivě detekovat a kvantifikovat okolo 100 látek !!!

5 Farmaka pro humánní medicínu Farmaka pro veterinární medicínu Exkrece (odpadní vody z nemocnic) Exkrece (odpadní vody z domácností) Komunální odpad (nevyužité léky) Exkrece Čistírna odpadních vod PopelniceHnůj, kompost Zpracování kalů Povrchová voda Skládka Upravený kal Půda Podzemní voda Pitná voda Výroba farmak Vodní mikroflóra Upraveno podle: T.Heberer, Toxicology Letters 131, 5 – 17 (2002)

6 •komunální ČOV mají velmi nízkou účinnost při odstraňování některých léčivých látek a jejich metabolitů (nízké koncentrace) Procesy •Fotodegradace - hlavní mechanismus degradace léčiv ve vodním tělese –přímá fotolýza - absorpční spektrum molekuly, intenzita záření, zákal –radikálový rozpad - vliv hydroxylového (·OH), alkylperoxidového ·RO 2 radikálu a atomárního kyslíku ČOV a povrchové vody •Sorpce –absorpce dovnitř aktivovaného kalu - interakce hydrofobních skupin (alifatických a aromatických) s biomembránou buněk –adsorpce na povrch aktivovaného kalu - pozitivně nabitá centra xenobiotik se záporně nabitým povrchem biomasy •Biodegradace –metabolická přeměna léčiv mikroorganismy v aktivovaném kalu

7 Kotyza J., Soudek P., Kafka Z., Vaněk T., Chemické Listy 103, (2009)

8 •Chemická oxidace –vznik ·OH radikálu z H 2 O 2 vlivem UV záření –ozonizace vody ČOV - moderní procesy •Membránové procesy –nanofiltrace a reverzní osmóza - xenoestrogeny –separace léčiv z moči pacientů •Aktivní uhlí –adsorpce a spálení - karbamazepin •Fytoremediace –kořenové čistírny odpadních vod

9 •aktivní substance (léky/metabolity) nalezeny ve všech složkách prostředí na všech místech planety (1ng/kg - 1mg/kg) •výskyt v daném místě přímo úměrný spotřebě Povrchové vody •nejvíce kontaminovaná složka ŽP •dolní toky a delty - velké aglomerace, velké množství ČOV, velký průtok vody Podzemní vody •původ nalezených látek - lokální zdroje znečištění (skládky, ČOV, kanalizace apod.) Pitné vody •před 15 lety v Německu - kyselina klofibrová (fibráty - kontrola lipoproteinů v krvi, prevence kardiovaskulárních onemocnění) •v Želivce v roce syntetické estrogeny 2 ng/L Rozšíření v ŽP

10 Půdy a sedimenty •aplikace stabilizovaných čistírenských kalů •sorpce na částice půdy - degradace •průsaky do spodních vod •Braunsweig (Dolní Sasko) - 45 let zavlažování znečištěnou vodou (1  g/L léčiv) a hnojení čistírenským kalem - z 52 sledovaných látek nalezeny 4 (karbamazepin, sulfametoxazol a dvě kontrastní látky pro RTG vyšetření), u těchto látek zjištěna více než 80% degradace a sorpce na částicích půdy, žádné informace o metabolitech Situace v ČR •minimum informací •horní toky řek •nejvyšší naměřená koncentrace estrogenů (2006) - ČOV Uhříněves ng/L Rozšíření v ŽP

11 Kotyza J., Soudek P., Kafka Z., Vaněk T., Chemické Listy 103, (2009)

12 Santos L.H.M.L.M et al., Journal of Hazardous Materials 175, (2010) Zastoupení lékových skupin v ekotoxikologických studiích (183 článků z let )

13 Santos L.H.M.L.M et al., Journal of Hazardous Materials 175, (2010) Relativní zastoupení látek detegovaných v ŽP (183 článků z let )

14 Toxikologie •Účinek toxické látka na člověka (lidskou populaci) •Toxikokinetika (ADME) •Toxikodynamika •Akutní účinky •Chronické účinky •Výsledky z eperimentů na biologických modelech se extrapolují na člověka Studium léčiv v ŽP Ekotoxikologie •Účinek toxické látky na flóru, faunu a mikroorganismy •Vstup do ŽP •Osud (Fate) v ŽP •Toxikokinetika (ADME) •Toxikodynamika •Bioakumulace •Skupinový efekt •Pohyb mezi jednotlivými složkami prostředí

15 •vstup látky do dané složky prostředí během produkce a spotřeby •kumulace látky v dané složce prostředí nebo transport •přechod do jiné složky prostředí přes mezifázové rozhraní •transport novou složkou a další přechody – koloběh látky •chemické, biochemické, fotochemické a termické reakce látky – vznik meziproduktů a metabolitů vedoucích k sekundárnímu znečištění Osud (fate) látky v ŽP

16 Osud (fate) chemické látky v ŽP

17 PBTs •P (Persistentní) –látky dlouhodobě setrvávající v životním prostředí –dlouhý poločas života látky t 1/2 – doba za kterou klesne koncentrace látky v dané složce prostředí na ½ –odolnost vůči rozkladu (chemickému, fotochemickému, biologickému, termickému) –závisí na vlastnostech látky (chemická stabilita, reaktivita) i vlastnostech prostředí (intenzita slunečního světla, pH, Eh, teplota, bakterie, PBTs •B (Bioakumulativní) –tendence ke kumulaci látky ve tkáních organismů –biokoncentrace, bioobohacování, bioakumulace •T (Toxické) –potencionálně škodlivé účinky na organismy již v nízkých koncentracích

18 Bioakumulace PCB

19 Biologická dostupnost •schopnost látky přestupovat z prostředí do organismu •biologická dostupnost závisí na –vlastnostech látky – rozpustnost ve vodě a v tucích, polarita,.... –vlastnostech prostředí – sorpční kapacita, koncentrace ligandů,.... –vlastnostech organismu – tloušťka buněčné membrány, konc. receptorů,....

20 (Eko) toxikologie komplexních směsí opakovaná expozice stopovým množstvím látek pod prahem účinku •potenciál aditivního účinku u látek se stejným mechanismem účinku •potenciál synergického účinku •hormeze – protektivní účinek podprahových koncentrací způsobený aktivací obranných mechanismů •toxickou látkou indukovaná ztráta tolerance •znalostní vakuum o toxických účincích ultra-stopových koncentrací – vliv detekčního limitu analytických metod •znalostní vakuum o účincích léků na necílové receptory (organismy) – biochemické mechanismy studovány zejména pro terapeutický účinek •rozdílná citlivost organismů •pseudo-perzistence léčiv –kontinuální tok léčiv a jejich metabolitů do ŽP způsobuje jejich přetrvávání v ŽP i v případě že mají krátký poločas degradace

21 směrnice EPMA (European Medicines Agency) z roku 2006 •fáze I - odhad PEC (predicted environmental concentration) v povrchové vodě –údaje o zastoupení látky na trhu, maximální terapeutická dávka na osobu, množství odpadní vody na osobu, ředící faktor apod. –pokud PEC < 10 ng.L -1 látka považována za málo rizikovou –pokud K 0W (rozdělovací koeficient oktanol - voda) > 4,5 - screening na PBTs –hranice 10 ng.L -1 neplatí pro vysoce specifické a vysoce účinné látky !!!!!! Hodnocení nebezpečnosti •fáze II - pokud PEC > 10 ng.L -1 –test biodegradability - sorpce na aktivovaném kalu, určení K 0W, transformační test v systému voda - sediment –ovlivnění aktivovaného kalu - inhibiční respirační test –test na Daphnia magma a řasový test - určení PNEC (predicted no-effect concentration) – pokud PEC/PNEC 1 - látka považována za rizikovou

22 Látky s prokázaným toxickým účinkem v koncentracích pod 10 ng.L -1 Hodnocení nebezpečnosti Chrysten V. et al., Aquatic Toxicology 96, (2010)

23 Látky s prokázaným toxickým účinkem v koncentracích ng.L -1 Hodnocení nebezpečnosti Chrysten V. et al., Aquatic Toxicology 96, (2010)

24 Látky s prokázaným toxickým účinkem v koncentracích ng.L -1 Hodnocení nebezpečnosti Chrysten V. et al., Aquatic Toxicology 96, (2010)

25 Odhad vysoce rizikových látek (účinnost pod 10 ng.L -1 ) na základě MOA (mode of action) konceptu •krok I - určení mechanismu účinku –z dokumentace o registraci léčiva - povinné toxikologické testy –látky s málo specifickým mechanismem obvykle málo nebezpečné –nutná znalost konkrétního receptoru Hodnocení nebezpečnosti •krok II - určení stupně podobnosti mezi lidským receptorem a příslušným receptorem v cílovém organismu –látky s vysokým stupněm homologie´(> 50 %) a vysokou účinností nebezpečné –důležitá je zejména homologie vazebného místa Chrysten V. et al., Aquatic Toxicology 96, (2010) •krok III - určení významu receptorem regulovaného biochemického procesu –dělení a proliferace buňky –řízení vývoje organismu, hormonální činnosti, rozmnožování,ovlivnění imunity a nervové činnosti –u rostlin vliv na fotosyntézu

26 Chrysten V. et al., Aquatic Toxicology 96, (2010)

27 Látky s vysokým rizikem působit v koncentracích pod 10 ng.L -1

28 Chrysten V. et al., Aquatic Toxicology 96, (2010) Látky s nízkým rizikem působit v koncentracích pod 10 ng.L -1

29 Antibiotika •v EU spotřeba okolo t ročně (FEDESA, 1997) –5 000 t veterinární medicína (3 500 t profylaxe a terapie, podpora růstu) –5 000 t humánní medicína •nebezpečí vývoje rezistentních kmenů v biologických filmech (odpadní roury, aktivovaný kal v ČOV) •nízká biodegradabilita některých AB (chinolony, nitroimidazoly, sulfonamidy) –v ČOV upřednostněna absorpce na částicích aktivovaného kalu před biodegradací (Ciprofloxacin) –fotolýza jako hlavní způsob degradace (Fluorchinolony) •dlouhé biologické poločasy ve vodním prostředí –  - laktámy 200 dní –tetracykliny 300 – 500 dní

30 Antibiotika •hnojení kalem z ČOV s obsahem antibiotik –negativní vliv na nitrifikační bakterie –snížení produkce plodin, bioakumulace v plodinách •inhibice růstu fotosyntetizujících organismů ve vodách –inhibice růstu zelených řas Selenastrum capricornutum - EC 50 (erithromycin) = 37  g.L -1, EC 50 (dihydrostreptomycin) = 110  g.L -1, EC 50 (oxytetracycline) = 340  g.L -1, EC 50 (tylosin) = 410  g.L -1 –EC 50 (sulfonamidy) = 1,5 - 2,3 mg.L -1, EC 50 (ampicillin) > mg.L -1 –sinice Synechocystis a okřehek inhibice růstu erythromycinem  g.L-1) –synergické efekty - sulfamethoxazol a trimethoprim •další účinky na vodní organismy –Neomycin - vliv na reprodukci a přežití Dafnia magma EC 50 = 0,09 - 0,74  g.L -1

31 Látky snižující obsah krevních tuků •snížení koncentrace cholesterolu a triglyceridů v krvi Statiny •inhibice enzymu HMG-CoA - zpětnovazebná kontrola syntézy cholesterolu •absolutní nedostatek informací o ekotoxicitě limitovaný na aktivní látky simvastatin a atorvastatin •96 test na krevetě (Palaemonetes pugio) - simvastatin - LC 50 (larva) = 1,18 mg.L -1 a LC 50 (dospělá kreveta) > 10 mg.L -1 •test na buchance (Nitocra spinipes) - 96-h LC50 = 0.81 mgL -1 •koncentrace statinů v neupraveném čistírenském kalu 4-117ng.L -1, v povrchové vodě 1 ng. L -1

32 Látky snižující obsah krevních tuků Fibráty •aktivace specifického transkripčního faktoru patřícího do skupiny nukleárních hormonálních receptorů - PPARs (peroxisome proliferatoractivated receptors) •fibráty způsobují proliferaci peroxisomů v játrech myší •zastavení emryonálního vývoje necílových organismů zastavením dělení buněk (v mikromolárních koncentracích pozorováno u ryb (Danio rerio) a obojživelníků) •Danio rerio - expozice klofibrátu 0,5 - 1 mg.L -1 v larválním stadiu - změny morfologických charakteristik, letargie •karas zlatý (Carasius auratus) - 14 denní expozice gemfibrizilu 1,5  g. L -1 - více než 50% pokles hladiny testosteronu •vysoká perzistence metabolitů (kyselina klofibrová) v ŽP - tato látka detekována i v pitných vodách a v Severním ledovém oceánu

33 Nesteroidní protizánětlivé léky •slabé kyseliny reversibilně či ireversibilně inhibující cyklooxygenázy COX-1 a COX-2 - vliv na syntézu prostaglandinů (zánětlivé procesy) •u ptáků mají prostaglandiny vliv na tvorbu vaječné skořápky •u ryb enzym podobný lidskému COX-2 Diclofenac •akutní toxicita pro vodní organismy při 100  g.L -1 •chronická toxicita - pstruh duhový (Oncorhynchus mykiss), 28 dní, 1  g.L -1 - cytologické změny na játrech, ledvinách a žábrách, při 5  g.L -1 - léze na ledvinách a skřelích, vysoká bioakumulace v játrech •25  g.L -1 - znatelná redukce růstu fytoplanktonu Ibuprofen •vitelogeneze, zvětšená játra a zvýšená produkce vajíček u ryb (Medaka japonská - Oryzias latipes) •test na Daphnia magma - redukce populací v rozmezí koncentrací 0-80  g.L -1 •okřehek (Lemna minor) - 7 dní,  g.L -1, inhybice růstu

34 Pokles populace supů v Indii a Pákistánu  na počátku 90-tých let 20. st. – dramatický pokles (95%) populace bělohlavých supů (Gyps bengalensis) v jižní Asii  mnoho hypotéz o příčině – např. patogenní organismy, pesticidy  akutní selhání ledvin v důsledku akumulace kyseliny močové  Prof. J. Lindsay Oaks (Washington State University) – příčinou diclofenak (Nature,2004).  V Asii využíván ve veterinární medicíně  diclofenak selektivně toxický pro supy  nárůst případů vztekliny  Indie - regulace používání diclofenaku ve veterinární medicíně

35 Léčiva jako biocidy LéčivoMedicínské využitíBiocid 4-aminopyridinroztroušená sklerózaavicid (ptáci) Warfarinantikoagulantrodenticit (hlodavci) Triclosansoučást zubních pastbiocid (všechno) Acetaminofenanalgetikumhadi (Indonézie) Kofeinstimulantžáby (Hawai) Diclofenacanalgetikum, antipyretikum supi (Indie, Pákistán)

36 Regulace žab pomocí kofeinu •U.S. EPA poskytla (27 Sept 2001) speciální výjimku povolující FIFRA použití kofeinu k hubení žab coqui (Eleutherodactylus coqui – free toe) na Havaji •povolena je aplikace liber (1 lb = kg) na akr (1akr = ha), celkem maximálně liber/rok •v důsledku neexistence přirozeného nepřítele může populace coqui frog dosáhnout hustoty 10,000 jedinců na akr •kompetice o hmyz se zpěvným ptactvem •hluk - až 100 db

37 Acetaminofen – hubení hadů  Acetaminofen – Paracetamol  Brown Tree snake (Boiga irregularis ), původem z východní Indonésie, invazivní druh na Guamu 1940 – 1950)  bez přirozených nepřátel – odhad hustoty populace jedinců na čtvereční míli  decimuje populace ptáků, netopýrů a plazů  velké ekonomické ztráty – uštknutí lidí, likvidace domácích zvířat, poškození elektrického vedení  80 mg v potravě (mrtvé myši) zabije hada do tří dnů.  dosud nepopsány otravy jiných živočichů J. J. Johnston et al. "Risk Assessment of an Acetaminophen Baiting Program for Chemical Control of Brown Tree Snakes on Guam: Evaluation of Baits, Snake Residues, and Potential Primary and Secondary Hazards," Environ. Sci. Technol. 2002, 36(17):

38 Syntetické estrogeny •Ethinylestradiol (EE2) a 17  – estradiol (E2) –ve vodě i 5 ng/L – potenciální nebezpečí pro vodní živočichy –Danio rerio – EE2 – 56 % pokles plodnosti –pstruh duhový – 0,1 ng/L – vitelogeneze u samečků –Orizias latipes – 0,03 mg/l - intersexualita

39 Cytostatika •karcinogeny, mutageny a teratogeny •nízká spotřeba (Německo 200 – 400 kg/ rok) vs. vysoké zdravotní riziko •nízká biodegradabilita, vysoké bilogické poločasy –(ifosfamid, voda, methanogenní podmínky – 120 dní) •baktericidní účinky (synergismus s antibiotiky) –vliv na samočistící schopnost vodních toků –snížení účinnosti ČOV •vysoké koncentrace v moči pacientů

40 Antiepileptika •karbamazepin –karcinogen pro myši, u savců neprokázána mutagenní aktivita –LC 50 (Danio rerio) = 43  g.L -1, EC 50 (Daphnia magma) = 92  g.L -1 –snížená aktivita blešivce potočního (Gammarus pulex) při ng.L -1 –závažné poškození jater, ledvin a žáber u kapra - 20  g.L -1 –vysoké koncentrace v sedimentech •látky ovlivňující CNS - snížení neuronální aktivity –blokáda napěťově řízených iontových kanálů pro Na - karbamazepin –zvýšení inhibičního účinku GABA - benzodiazepiny

41 Anestetika •organické fluoro(chloro)vodíky – ozónová vrstva •alkylfenoly (propofol) –podezření na genotoxické účinky –exkrece – více než 90 % nemetabolizován –předpoklad rychlé biodegradace profonolu i jeho metabolitů

42 Antidepresiva •inhibice zpětného vychytávání serotoninu ze synaptické štěrbiny •antidepresivum Fluoxetin –velmi toxický pro fytoplankton (LC 50 = 2 mg/L) –nalezen v tělech ryb v Texasu (0,1 mg/kg) –v koncentracích 5  g.L -1 během 4 týdnů ovlivnil hladinu estradiolu a způsobil vývojové abnormality u Medaky Japonské •antidepresivum Fluovoxamin –v koncentraci 0,32  g.L -1 vyvolává tření a předčasné dozrávání oocytů u škeble Dreissena polymorpha

43 Těžké kovy •koncentrace Pt, Hg a Gd v odpadních vodách z nemocnic mohou být vyšší než v komunálních odpadních vodách •Platina –cis – platina a karboplatina (cytostatika) –zubní laboratoře – efektivní sběr odpadů •Rtuť –diagnostické látky (Thiomersal) –desinfekce (Merbromin, Nitromersol) –diuretika (mercorophylin) –teploměry - pokles •Kovy vzácných zemin (gadolinium, indium, osmium) –organokovové Gd – magnetická rezonance (MRI) –v nemocničních odp. vodách 1 – 100 ug/l (přirozené pozadí – 0,001 ug/l) –kontrastní media s Gd – nebiodegradabilní –Gd 3+ - apoptóza makrofágů, poškození hepatocytů

44 Dezinfekční prostředky •kvartérní amonné soli – kationaktivní baktericidy –spotřeba 777 t Belgie, t Francie, t UK (1997) –úroveň v nemocničních odpadních vodách - jednotky mg/l –úroveň na výtoku z komunálních ČOV – setiny až desetiny mg/l –poškození vodních mikroorganismů v nízkých koncentracích –benzalkonium chlorid IC 50 (aktivovaný kal) = 10 mg/l –inhibiční efekt na denitrifikační bakterie už při 1 – 2 mg/l –vznik rezistentních kmenů


Stáhnout ppt "Rezidua léčiv v životním prostředí. •stárnutí populace •zvýšený počet cílových receptorů •individualizovaná terapie •nutraceutika •kosmetika •citlivější."

Podobné prezentace


Reklamy Google